Жамбаш артрити, ооруйа, кыймыл чектелишина, функциянын жоголушуна жана мененри олгуларда муун протези герексинимине йол ачабмененн өнемли бир таяныч-кыймыл системасы сорунудур. Бунунла бирликте бейтаплыгын болгону муун йүзейиндеки меканик ашынманын сонужу олмадыгы; картаюу, семизите, метаболикалык бузулуулар, кан айлануу системасы өзелликлери жана иммундук жоопторйла бирликте шекилленен дагы кармашык бир мөөнөтч олабмененжеги дүшүнүлмектедир.

Бу изилдөө, жамбаш артритини үч фарклы өлчекте инжелемек амажыйла үч чоң маалымат булагыны бир арайа гетирмиштир. GBD 2021 маалыматлери кулланыларак күресел оору жүгү жана заман үчүндеки өзгөримлер маанилендирилмиш; NHANES 2015-2018 маалыматлерийле бирейсел демографик, жашоо тарзы жана метаболик өзелликлере дайалы риск модельлери олуштурулмуш; GEO булаклы ген экспрессиясы маалыматлери үзеринден түзүлүшлан Ген онтологиясы анализлерийле оорула байланыштуу олабмененжек биологиялык мөөнөтчлер араштырылмыштыр.

NHANES анализинде жалпы 4.239 йетишкин маанилендирилмиштир. Бунларын 1.214’ү кендисине бир доктор тарафындан жамбашсында артрит булундугунун сөйлендигини билдирмиш, 3.025’и исе жамбаш артрити билдирмемиштир. Жамбаш артрити грубундакмененр дагы йашлы, дагы сык кадын, дагы жогорку дене салмагынын индексине жана дагы жогорку глюкоза маанилерине сахипти. Тамеки колдонулушу да артрит грубунда дагы йайгынды.

Изилдөөда олуштурулан класик логистикалык регрессия модельинин ийри астындагы аянты 0,813, XGBoost машиналык үйрөнүү модельинин AUC маании исе 0,931 катары кабарланган. Бул маанилер, кулланылан өрнмуун үчүнде XGBoost модельинин жамбаш артрити билдирен жана билдирмейен кишмененри логистикалык регрессиядан дагы ийи айырт еттигини көрсөтөт. SHAP анализи йаш, дене салмагынын индекси, кан басымы, глюкоза жана тамеки колдонулушу гиби өзгөрмөлери модель тахминлерине өнемли каткы саглайан өзелликлер арасында гөстермиштир.

Ген онтологиясы зенгинлештирме жыйынтыкларында иммунитет клеткаси активасйону, лейкоцитлерин клеткалер арасы еткмененшими, цитокин еткинлиги, хемокин ресептөрү багланмасы, клеткадан тышкаркы матрикс жана коллаген камтыган түзүлүшлар өне чыкмыштыр. Бул жыйынтыктар, системик метаболик стрес менен муун докусуундаки иммунитет-сезгенүү жана матрикс йениден түзүлүшланмасы арасында оласы баглантылар булундугу дүшүнжесини дестмуунектедир.

Анжак изилдөө себепселлик канытламамактадыр. NHANES’те жамбаш артрити рентгенография же магниттик-резонанстык сүрөттөө менен догруланмамыш; кишинин дарыгер диагнозуны хатырламасына дайалы тек бир соруйла белирленмиштир. Айрыжа кулланылан ген экспрессиясы маалымат сетлеринин еришим нумаралары жана сечим адымлары йетеринже айрынтылы маалыматлмемиштир. Изилдөө хакем маанилендирмесинден кечмемиш бир препринт экени үчүн жыйынтыклар диккатли йорумланмалыдыр.

Жамбаш артрити себеп өнемли бир саглык проблемидир?

Жамбаш мууни, дене салмагыны гөвдеден алт екстремителере актаран жана йүрүме, отурма, мердивен чыкма, егилме жана йөн өзгөртирме гиби гүнлүк харекетлерде борбордук рол ойнайан чоң бир муундир. Муун кыкырдагынын, суубкондрал кемигин, синовиалдык тканьнун жана айланадеки түзүмдөрүн бозулмасы; оору, сертлик, харекет ачыклыгында азаюу жана заманла көз карандысыз жашоо капаситесинде гермененмейле жыйынтыкланабилир.

Жамбаш остеоартрити чогу заман “муунин ашынмасы” шеклинде анлатылса да бул диагнозм бейтаплыгын бүтүн бийоложисини капсамаз. Меканик йүкленменин йанында картаюу, вүжут композисйону, глюкоза метаболизмсы, кан айлануу системасы, сезгенүүчүл синйаллер жана клеткадан тышкаркы матриксин йенмененнме денгеси де оорула байланыштуу болушу мүмкүн.

Инжеленен изилдөө там катары бул көп катмарлуу түзүлүшйы еле алмайа изилдөөктадыр. Изилдөөжылар үч темел соруйу айны черчеведе бирлештирмиштир:

• Жамбаш артритинин күресел өлчекте оору жана енгеллилик йүкү насыл өзгөрмектедир?
• Бирейсел деңгээлде ханги демографик, жашоо тарзы жана метаболик өзелликлер жамбаш артритийле бирликте гөрүлмектедир?
• Ген ифаде маалыматлеринде ханги иммунитет, сезгенүү жана ткань кайра түзүлүшү мөөнөтчлери өне чыкмактадыр?

Үч маалымат булагынын изилдөөдаки фарклы роллери

Изилдөөнын изилдөө акышы, бирбиринден фарклы нителиктеки үч маалымат катманыны тек анализ алтында жалпыактадыр.

Бу үч булак айны кишмененре аит эмес. Өрнегин GBD’де күресел оору жүгү тахмин едилиркен NHANES’те ABD’деки бирейсел катышуучулар инжеленмектедир. GEO анализинде исе ген экспрессиясы маалыматлери кулланылмактадыр. Долайысыйла изилдөө тек бир бейтап грубуну макро деңгээлден молекулярдык деңгээле кадар излемемиштир. Бирбиринден көз карандысыз маалымат булакларындан елде едмененн жыйынтыктар, йорум ашамасында ортак бир биологиялык черчеведе бир арайа гетирилмиштир.

Изилдөөнын генел анализ акышы

Изилдөө шемасында GBD 2021, NHANES 2015-2018, GEO транскриптом маалыматлери жана STRING протеин еткмененшим маалымат табаны баштапкы булаклары катары гөстерилмектедир. Бул маалыматлерин темизленмеси жана бүтүнлештирилмесинден кийин анализ ики ана кола айрылмыштыр.

Биринжи колда епидемийоложик жана клиникалык модельлеме йүрүтүлмүштүр:

1. Тек өзгөрмөли логистикалык регрессия,
2. Чок өзгөрмөли логистикалык регрессия,
3. LASSO менен өзгөрмө сечими,
4. Ложистик регресйон жана XGBoost тахмин модельлери,
5. ROC, калибрация жана чечим ийрисийле модель маанилендирмеси.

Икинжи колда ген экспрессиясы маалыматлери анализ едилмиштир:

1. Диферансийел ген экспрессиясы анализи,
2. ГО жана KEGG ишлевсел зенгинлештирме,
3. STRING үзеринден протеин-протеин өз ара аракеттенүүсү агы анализи.

Анжак ана метинде жана шекил түшүндүрмөларында ГО байытуу жыйынтыклары айрынтылы бичимде суунулуркен KEGG жана протеин-протеин өз ара аракеттенүүсү агынын жыйынтыклары айны айрынтыйла рапорланмамыштыр. Ошондуктан изилдөө акышында гөстермененн бүтүн молекулярдык анализлерин санысал же гөрсел жыйынтыклары метинден көз карандысыз катары догруланамамактадыр.

GBD 2021 жана күресел оору жүгүнүн өлчүлмеси

GBD, фарклы үлкелерден гелен өлүм жазуулары, саглык изилдөөлары, епидемийоложик изилдөөлар жана саглык системи маалыматлерини ортак диагнозмларла бирлештиререк оору жүгү тахминлери үретир. Инжеленен изилдөөда 204 үлкейе илишкин 1990-2019 дөнеми маалыматлеринин кулланылдыгы белгиленген.

Ана гөстергелер шунлардыр:

• Жамбаш артрити же жамбаш остеоартритийле йашайан киши саны,
• Йаша стандардизе жажылуу катышлары,
• Өлүм сажылары жана жашка стандартташтырылган өлүм катышлары,
• Енгеллилиге айарланмыш жашоо жыллары,
• Сосйодемографик индекс бөлгелерине боюнча өзгөримлер.

DALY не анлама гелир?

Енгеллилиге айарланмыш жашоо жылы, Ингилизже дисабилитй-аджустед лифе йеар ифадесинден гелен DALY кысалтмасыйла гөстерилир. Бир DALY, саглыклы жашоодан кайбедилмиш болжол менен бир жылы темсил еден бирлешик бир оору жүгү өлчүсүдүр.

Изилдөөда денклем катары йазылмамыш олмакла бирликте DALY каврамынын темел илишкиси түшүндүрмө амажыйла шөйле гөстермененбилир:

\[ DALY = YLL + YLD \]

Бурада:

• YLL, эрте өлүм себепийле кайбедмененн жашоо жылларыны ифаде едер.
• YLD, оору же енгеллиликле йашанан жылларын, абалын агырлыгына боюнча дүзелтилмиш каршылыгыдыр.

Бу формүл, бир бейтаплыгын болгону кач өлүме йол ачтыгыны эмес, инсанлары кач жыл оору, кыймыл чектелиши же функциянын жоголушуйла жашооак зорунда бырактыгыны да хесаба катмайы амачлар.

Жамбаш артрити чогунлукла өлүмжүл бир оору катары дүшүнүлмесе де узак мөөнөтли функциянын жоголушу олуштурабмененжеги үчүн DALY йүкүнүн өнемли кысмы енгеллилик бмененшенинден булакланабилир. Анжак изилдөө, YLL жана YLD бмененшенлерини айры айры айрынтыландырмамыштыр.

Сосйодемографик индекс бөлгелериндеки өзгөрим насыл айрыштырылды?

Изилдөөжылар, 1990 менен 2019 арасындаки DALY жана өлүм өзгөримлерини үч темел бмененшене айырмыштыр:

• Нүфус картаюусы: Топлумда мененри йаш групларынын пайынын артмасы,
• Нүфус өсүшы: Топлам киши санынын йүкселмеси,
• Епидемийоложик өзгөрим: Йаш жана нүфус чоңлүгүнден көз карандысыз бичимде бейтаплыга йакаланма же оорутан еткмененнме рискинин өзгөрмеси.

Графиклерде позитиф маанилер жалпы оору жүгүнү артыран, негатиф маанилер исе азалтан каткылары темсил етмектедир. Сийах нокталар бмененшенлерин бирликте олуштурдугу нет өзгөрими көрсөтөт.

Изилдөөнын йорумуна боюнча күресел өсүшта нүфус бүйүмеси жана картаюу өнемли рол ойнамыштыр. Йүксек социодемографиялык индексли бөлгелерде де картаюунын жана нүфус түзүлүшсындаки өзгөримин DALY жана өлүм йүкүнү артыран негизги унсуурлар экени белгиленген.

Бу айрым өнемли бир ноктайы ортайа коймактадыр: Топлам бейтап санынын артмасы, хер йаштаки бирейин бейтаплыга йакаланма рискинин айны катышда арттыгы анламына гелмейебилир. Топлум бүйүйор жана йашланыйорса, йаша өзгү риск сабит калса же азалса бменен жалпы олгу саны йүкселебилир.

Мутлак саны менен жашка стандартташтырылган катыш арасындаки фарк

Изилдөөнын убакыт ийрилеринде мутлак олгу сажылары менен жашка стандартташтырылган катышларын айны йөнде харекет етмедиги гөрүлмектедир. Топлам олгу саны узак мөөнөттүүде йүкселиркен жашка стандартташтырылган катышларын азалабилдиги кабарланган.

Бу гөрүнүрдеки челишки, ики өлчүмүн фарклы сорулара жевап вермесинден булакланыр:

• Мутлак саны: Топлумда жалпы кач киши еткмененнмектедир?
• Йаша стандардизе катыш: Нүфусларын йаш түзүмдөрү ешит кабул едилдигинде бейтаплыгын гөрүлме деңгээли недир?

Йашлы инсанларын саны арттыкча, киши башына дүшен жашка стандартташтырылган риск азалса бменен жалпы жамбаш артрити саны жогорку калабилир. Саглык системлери ачысындан абсолюттук сан; клиникалык, реабилитация жана протез герексинимини көрсөтөткен жашка стандартташтырылган катыш епидемийоложик рискин заман үчүндеки өзгөримини анламайа йардым едер.

2035 проекциялары не гөстерийор?

Заман сериси графиклеринде кечмиш көзлемлер менен 2035’е кадар узанан модель проекциялары бирликте суунулмуштур. Изилдөөнын йорумуна боюнча жалпы олгу жана өлүм сажыларынын 2010’лу жыллардан кийин йатайлашмасы же хафиф азайышы; жашка стандартташтырылган жажылуу жана өлүм катышларынын исе дүшмейе девам етмеси бекленмектедир.

Прожексийон чизгмененринин айланасиндеки көлөкөли аланлар белирсизлик аралыкларыны көрсөтөт. Гележеге догру мененрледикче бул бантларын генишлемеси, модель тахминлеринин белирсизлигинин арттыгыны ифаде едер. Ошондуктан 2035 маанилери кесикн герчеклешежек сажылар эмес; кечмиш егилимлерин девам едежеги варсанымыйла үретилмиш тахминлердир.

Метинде маалымат дөнеминин базы бөлүмлерде 1990-2019, базы бөлүмлерде 1990-2021 катары диагнозмланмасы диккат чекмектедир. Шекил түшүндүрмөсында да проекция баштапкы жана кечмиш дөнем сынырлары там катары тутарлы эмес. Изилдөө бул заман сериси жана тахмин ыкмаинин математиксел айрынтыларыны йетеринже түшүндүрмөдыгы үчүн проекцияларын насыл үретилдиги чектелген өлчүде маанилендирмененбилмектедир.

Йаш жана жинсийете боюнча оору жүгү

Йаша өзгү графиклерде жамбаш артритийле байланыштуу DALY жана өлүм гөстергелеринин генч йаш групларында төмөн экени, мененри йашларла бирликте йүкселдиги жана абсолюттук санларын болжол менен 60-70 йаш айланасинде белиргинлештиги гөрүлмектедир.

Илери йашларда абсолюттук санларын йениден азайышы, йашлылыкта бирейсел рискин дүштүгү анламына гелмек зорунда эмес. Бул груплардаки жалпы нүфусуун дагы чакан олмасы же хайатта калан киши санынын азайышы абсолюттук санлары еткмененйебилир. Ошондуктан графиклердеки киши сажылары менен 100.000 киши башына катышларын бирликте окунмасы герекир.

Жинсийете илишкин жыйынтыкларда исе макала үчүнде өнемли бир рапорлама тутарсызлыгы булунмактадыр:

• Өзетте жашка стандартташтырылган DALY жана өлүм катышларынын кадынларда дагы жогорку экени йазылмыштыр.
• Ана жыйынтыклар бөлүмүнде жана Шекил 3 түшүндүрмөсында еркеклерин чогу йаш грубунда дагы жогорку DALY жана өлүм маанилерине сахип экени белгиленген.
• Төсүшма бөлүмүнде йениден кадынларын дагы жогорку жажылуу жана DALY катышларына сахип экени ифаде едилмиштир.

Бу ифаделер бирбирийле ылайык эмес. Долайысыйла учурдагы препринт үзеринден жамбаш артритинин жинсийете өзгү глобалдык жүкүнүн кадынларда мы йокса еркеклерде ми дагы жогорку экени конусуунда кесикн бир жыйынтык актарылмасы догру эмес. Бул тутарсызлыгын хакем маанилендирмеси же метин дүзелтмеси сырасында ачыклыга кавуштурулмасы герекир.

NHANES катышуучулары насыл сечилди?

NHANES, ABD нүфусууну темсил етмейи амачлайан чок ашамалы оласылык өрнмуунесине дайалы улусал бир саглык жана тамактануу изилдөөсыдыр. Изилдөөда 2015-2018 дөнеминдеки, 20 йаш жана үзериндеки катышуучулар маанилендирилмиштир.

Жамбаш артрити диагнозмы шу өзүн-өзү билдирүүе дайандырылмыштыр:

“Бир доктор сизе хич жамбашнызда артрит экенин сөйледи ми?”

Бу соруйа олумлу йаныт верен кишмененр жамбаш артрити грубуна алынмыштыр. Ошондуктан жыйынтык өзгөрмөи рентгенографияк жамбаш остеоартрити, магниттик-резонанстык сүрөттөө табылгасуу же белирли бир клиникалык муайене өлчүтү эмес.

Сору айрыжа артритин типини айырмамактадыр. Жамбаш остеоартрити ен оласы диагнозлардан бири олса да сезгенүүчүл артритлер же башка муун оорулары айны өзүн-өзү билдирүү үчүнде йер алмыш болушу мүмкүн. Буна рагмен макала бойунжа “жамбаш артрити” жана “жамбаш остеоартрити” теримлеринин заман заман бирбиринин йерине кулланылдыгы гөрүлмектедир.

NHANES өрнмуунинин темел өзелликлери

Топлам 4.239 катышуучунын 1.214’үнде жамбаш артрити, 3.025’инде исе жамбаш артрити булунмадыгы кабарланган.

Жамбаш артрити булунан катышуучулар, артрит билдирмейенлерден орталама болжол менен 15,8 жыл дагы йашлыдыр. Артрит грубунда кадын, тамеки кулланан жана испан тектүү эмес ак катышуучу катышы дагы жогоркутир.

Артрит грубунун орталама BMI маании 31,33 кг/м², артрит булунмайан грубун маании исе 28,94 кг/м²’дир. Бул фарк, жамбаш артритинин дагы жогорку дене салмагы жана метаболик йүкле бирликте гөрүлебилдигини көрсөтөт; бирок кесиктсел тасарым семизитенин артрите себеп экенин тек башына канытламаз.

Жамбаш оорусы жана кыймыл чектелиши физикалык активдүүлүкйи азалтарак кило өсүшына йол ачабилир. Терс йөнде, жогорку дене салмагы мууне меканик жана метаболик йүк биндиребилир. Бул изилдөөда ханги мөөнөтжин мурда башладыгы белирленемемектедир.

Кан басымы таблосуундаки диккат чекижи сорун

Булак таблода систолик кан басымы катары маалыматлен орталама маанилер 66,27 жана 68,40 ммХг’дир. Бул маанилер йетишкинлерде типик систолик кан басымы аралыгыйла ылайык гөрүнмемектедир жана дийастолик маанилере дагы йакын деңгээлдедир.

Макалганин метни бул өзгөрмөлери SBP жана DBP катары диагнозмламактадыр; бирок маалыматлерин насыл хесапландыгы же оласы бир етикетлеме хатасы ачыкланмамыштыр. Ошондуктан маанилери дүзелтерек башка сажылар кулланмак догру олмаз. Йалнызжа булакта билдирилдиклери бичимийле актарылабилир жана жыйынтыкларын йорумланмасында бул рапорлама соруну көз өнүнде булундурулмалыдыр.

Физиксел активите билгмененринин йорумланма күчтүүгү

Таблода орта жана йогун физикалык активдүүлүк сатырларында хер ики груп үчүн де %100 маанилери маалыматлмиш жана салыштыруу П маании рапорланмамыштыр. Бул суунум бичими, артрити оланларла олмайанлар арасында физикалык активдүүлүк сыклыгынын гүвенилир бичимде каршылаштырылмасына имкâн вермемектедир.

Ана метинде физикалык активдүүлүк өрүнтүлеринин бензер экени йазылмыш олса да табло бул сонужу айрынтылы катары дестеклейежек дагылымлары гөстермемектедир.

Стандартлаштырма себеп кулланылды?

Йаш жыл, BMI кг/м², глюкоза мг/дЛ жана кан басымы ммХг гиби бирбиринден фарклы биримлерде өлчүлмектедир. Изилдөөжылар модель катсажыларынын каршылаштырылмасыны колайлаштырмак үчүн мөөнөткли өзгөрмөлери з-упайларына дөнүштүрдүклерини белиртмиштир.

Изилдөөда формүл катары йазылмамыш олан темел стандартлаштырма илишкиси түшүндүрмө амажыйла шөйледир:

\[ z = \frac{x-\mu}{\sigma} \]

Бурада:

• x, кишинин өлчүлен мааниидир.
• \му, өзгөрмөин өрнмуун орталамасыдыр.
• \сигма, стандарт сапмадыр.
• з, кишинин орталамадан кач стандарт сапма узакта экенин көрсөтөт.

Өрнегин з=1 маании, өлчүмүн өрнмуун орталамасындан бир стандарт сапма дагы жогорку экенин ифаде едер. Бул ыкма өзгөрмөлери айны өлчүм өлчегине йаклаштырыр; бирок биологиялык катары айны анлама гелдиклери дегенди билдирбейт.

Ложистик регресйон модельи не йапты?

Жамбаш артрити варлыгы ики категорили бир жыйынтыктур: артрит билдирен жана билдирмейен катышуучулар. Бул түр жыйынтыклар үчүн логистикалык регрессия кулланылабилир.

Макаледе ачык денклем маалыматлмемиштир. Ыкмаин темел мантыгы түшүндүрмө амажыйла шу бичимде гөстермененбилир:

\[ P(Y=1 \mid X) = \frac{1} {1+\exp\left[-\left(\beta_0+\beta_1X_1+\beta_2X_2+\cdots+\beta_pX_p\right)\right]} \]

Бурада:

• Й=1, кишинин жамбаш артрити грубунда булунмасыны темсил едер.
• X₁, X₂, ..., йаш, BMI, тамеки, глюкоза жана кан басымы гиби өзгөрмөлердир.
• β катсажылары, өзгөрмөлерин модельдеки йөнүнү жана чоңлүгүнү белирлер.
• П, модельин хесапладыгы артрит оласылыгыдыр.

Ложистик регресйонда бир катсаныдан оддс катышы шу темел илишкийле елде едилир:

\[ OR = e^{\beta} \]

ОР маании 1’ин үзериндейсе илгили өзгөрмөдеки өсүшын жыйынтык оддс’у менен позитиф, 1’ин алтындайса терс йөнде байланыштуу экени кабул едилир. Бунунла бирликте илишкинин клиникалык анламы, өзгөрмөин кодланмасына жана модельде ханги өзгөрмөлерин бирликте булундугуна баглыдыр.

Тек өзгөрмөли регресйон жыйынтыклары

Тек өзгөрмөли логистикалык регрессия графигинде билдирмененн болжол менен жыйынтыклар шөйледир:

Бу маанилерин йорумланмасында өнемли бир сынырлама бар: Ырк жана жинсийет гиби категорик өзгөрмөлерде ханги грубун 1, ханги грубун 0 же реферанс катары кодландыгы ачыкча белиртилмемиштир. Ошондуктан “kadın olmak koruyucudur” же белирли бир ырк грубу риски артырмактадыр гиби түздөн-түз жыйынтыклар куруламаз.

Өрнегин баштапкы таблосуунда артрит грубунун %59,7’си кадынкен, тек өзгөрмөли графикте жинсийет өзгөрмөи ОР=0,65 катары гөстерилмектедир. Кодламанын йөнү ачыкланмадыгы үчүн бул ики табылга гөрүнүрде челишкили олса да өзгөрмөин еркек=1 же кадын=1 катары кодланмасына баглы болушу мүмкүн.

Айны шекилде “раже” өзгөрмөинин тек бир ОР мааниийле маалыматлмеси, бирден көп ырк жана етник категори камтыган NHANES өзгөрмөинин насыл санысаллаштырылдыгы конусуунда йетерли билги суунмамактадыр.

Чок өзгөрмөли жыйынтыкларын рапорланмасы

Ыкма бөлүмүнде тек өзгөрмөли анализде маанилүү булунан өзгөрмөлерин чок өзгөрмөли моделье алындыгы белиртилмектедир. Буна каршын ана метинде там чок өзгөрмөли катсажылар, түзөтүлгөн ОР маанилери жана гүвен аралыклары айры бир табло халинде маалыматлмемиштир.

Бу ексиклик себепийле йаш, BMI, тамеки, кан басымы же глюкозаун бирбирлеринден көз карандысыз еткмененринин чоңлүгү изилдөө метнинден там катары маанилендирмененмемектедир. Макале бул өзгөрмөлери “belirleyici” катары диагнозмласа да суунулан ачык ОР графигинин башлыгы тек өзгөрмөли логистикалык регрессиядур.

LASSO менен өзгөрмө сечими

LASSO, чок саныда өзгөрмө камтыган модельлерде герексиз же бирбирине чок бензейен өзгөрмөлерин еткисини азалтмак үчүн кулланылан дүзенлмененштирме ыкмаидир. Катсажыларын мутлак маанилерини жезаландырарак базыларыны сыфыра кадар күчүлтебилир.

Изилдөөда денклем маалыматлмемекле бирликте LASSO логистикалык регрессияунун генел мантыгы шу амач фонксийонуйла ачыкланабилир:

\[ \hat{\beta} = \arg\min_{\beta} \left[ -\ell(\beta) + \lambda\sum_{j=1}^{p}|\beta_j| \right] \]

Бурада:

• ℓ(β), модельин маалыматйе уйумуну гөстерен лог-болушу мүмкүнлик теримидир.
• λ, жезанын гүжүнү белирлейен дүзенлмененштирме параметресидир.
• |β_ж|, хер өзгөрмөин катсанынын мутлак мааниидир.

λ чакан экенинда модель дагы көп өзгөрмөи корур. λ бүйүдүкче катсажылар күчүлүр жана базы өзгөрмөлер модельден чыкар. Изилдөөда ен уйгун λ мааниини сечмек үчүн он катлы чапраз догрулама кулланылдыгы белгиленген.

Шекилде кырмызы нокталар фарклы λ маанилериндеки хата же сапма өлчүсүнү, хата чубуклары белирсизлиги жана дикей кесиккли чизгмененр тержих едмененн λ бөлгелерини көрсөтөт.

XGBoost модельи себеп кулланылды?

Ложистик регресйон, өзгөрмөлерле жыйынтык арасында чогунлукла догрусал бир лог-оддс илишкиси варсайар. XGBoost исе чок саныда карар агажыны сыралы бичимде бирлештиререк догрусал олмайан илишкмененри жана өзгөрмөлер арасындаки еткмененшимлери йакалайабилир.

Генел XGBoost тахмини түшүндүрмө амажыйла шөйле гөстермененбилир:

\[ \hat{y}_i = \sum_{k=1}^{K} f_k(x_i) \]

Бурада:

• x_и, бир кишинин йаш, BMI, глюкоза жана дигер өзелликлеринден олушан маалымат сатырыдыр.
• ф_к, модельдеки хер бир карар агажыдыр.
• К, жалпы агач саныдыр.
• ŷ_и, агачларын ортак тахминидир.

Хер йени агач, мурдаки агачларын хаталарыны азалтмайа чалышыр. Бул түзүлүш күчтүү тахмин перформансы саглайабилир; бирок модельин кармашыклыгы ашыкча ылайыкташуу рискини де бераберинде гетирир. Изилдөөда параметре оптимизасйону үчүн грид арамасы, модель сечими үчүн чапраз догрулама кулланылдыгы белиртилмектедир.

ROC жана AUC жыйынтыклары

ROC егриси, модельин фарклы карар ешиклеринде сезгичтик менен йанлыш позитиф катышы арасындаки денгейи көрсөтөт. Егри алтында калан алан олан AUC, модельин растгеле сечмененн бир артрит вакасына, артрит булунмайан бир кишиден дагы жогорку тобокелдик упайы верме оласылыгыны өзетлейен бир айрым өлчүсүдүр.

Ики AUC арасындаки фарк үчүн DeLong тести P=7,76 × 10^-10 катары кабарланган. Бул маани, кулланылан маалымат сетинде XGBoost AUC’синин логистикалык регрессия AUC’синден статистикалык катары дагы жогорку экенин көрсөтөт.

Анжак жогорку AUC тек башына клиникалык катары кулланыма хазыр бир тарама аражы дегенди билдирбейт. Моделин башка бир үлкеде, башка бир саглык системинде же көз карандысыз бир бейтап грубунда айны перформансы гөстерип гөстермейежеги тышкы валидацияйла тест едилмемиштир.

Калибрасйон анализи

Бир модельин айрым гүжү жогорку олса бменен үреттиги оласылыклар герчеге уйгун олмайабилир. Калибрасйон егриси, өрнегин %40 риск хесапланан кишмененрин болжол менен %40’ында герчектен жыйынтык гөрүлүп гөрүлмедигини инжелер.

Изилдөө, тахмин едмененн жана көзленен оласылыклар арасында ийи уйум булундугуну белиртмектедир. Бунунла бирликте калибрация графигинде егринин идеал 45 дережелик чизгиден базы бөлгелерде айрылдыгы гөрүлмектедир. Айрыжа жогорку тобокелдик аралыгында катышуучу саны чектелген экениндан калибрацияун о бөлгелердеки гүвенилирлиги дагы төмөн болушу мүмкүн.

Карар егриси анализи

Карар егриси анализи, бир модельин болгону статистикалык айрым гүжүнү эмес, белирли риск ешиклеринде колдонулушунын теорик клиникалык йарарыны маанилендирир. Моделин бүтүн кишмененри жогорку тобокелдикли кабул етме жана хич кимсейи жогорку тобокелдикли кабул етмеме стратежмененрийле каршылаштырылмасы амачланыр.

Изилдөөда ложистик жана XGBoost модельлеринин чешитли ешиклерде “херкесик маанилендир” жана “hiç kimseyi мааниlendirme” йаклашымларындан дагы жогорку нет файда суундугу кабарланган.

Анжак бурада герчек бир тарама же дарылоо уйгуламасы тест едилмемиштир. Карар егриси, модель тахминлеринден хесапланан теорик бир файда маанилендирмесидир; модельин колдонулушуйла оорунын, операция герексиниминин же енгеллилигин азалдыгыны гөстермез.

SHAP анализи не анлатты?

SHAP анализи, кармашык бир машиналык үйрөнүү модельиндеки хер өзгөрмөин белирли тахминлери не өлчүде йукары же ашагы иттигини түшүндүрмөк үчүн кулланылыр.

SHAP өзет графигинде ен гениш етки аралыгы йаш өзгөрмөинде гөрүлмектедир. Буну BMI, систолик жана дийастолик кан басымы, глюкоза, HDL жана триглицерид гиби өзгөрмөлер излемектедир.

SHAP графигинин темел математиксел фикри түшүндүрмө амажыйла шөйле гөстермененбилир:

\[ f(x) = \phi_0 + \sum_{j=1}^{p}\phi_j \]

Бурада:

• ф(x), кишинин модель тахминидир.
• φ₀, модельин баштапкы же орталама тахминидир.
• φ_ж, хер өзеллигин тахмини не кадар өзгөртирдигини гөстерен SHAP мааниидир.

Позитиф SHAP маании модель тахминини жамбаш артрити йөнүнде, негатиф маани исе артрит булунмамасы йөнүнде итебилир. Анжак SHAP маании себепсел етки эмес. Бир өзгөрмө модель тахмининде өнемли болушу мүмкүн; факат бейтаплыгын биологиялык себепи экени канытланмыш сажылмаз.

Моделин өгрендиги шей йашын еткиси болушу мүмкүн ми?

Жамбаш артрити грубунун орталама йашы 62,27, контрол грубунун орталама йашы исе 46,50 жылдыр. Йаклашык 16 жыллык бул фарк сон дереже чоңтүр. SHAP графигинде йашын ен күчтүү өзеллик катары гөрүнмеси де бунунла ылайыкдур.

Бу абал модельин жогорку перформансынын бир бөлүмүнүн йаш груплары арасындаки белиргин айрымдан булакланабмененжегини дүшүндүрмектедир. Йаша бензер дагылыма сахип көз карандысыз бир тест грубунда перформансын айны калып калмайажагы изилдөө тарафындан гөстерилмемиштир.

GEO жана Ген онтологиясы анализи

GEO, изилдөөжыларын ген экспрессиясы жана транскриптом маалыматлерини пайлаштыгы халка ачык бир маалымат депосуудур. Изилдөөда таяныч-кыймыл системасы деженерасйонуйла байланыштуу транскриптомик маалымат сетлеринден дифференциалдык экспрессия гөстерен генлерин чыкарылдыгы жана Ген онтологиясы зенгинлештирме анализине алындыгы белиртилмектедир.

Ген онтологиясы, генлери үч ана бойутта сыныфландырыр:

• Бийоложик мөөнөтч: Генлерин катылдыгы дагы гениш клеткалык же физйоложик олайлар,
• Хүжресел бмененшен: Ген үрүнүнүн булундугу клеткалык түзүлүш,
• Молекүлер ишлев: Ген үрүнүнүн герчеклештирдиги багланма же ферментатик еткинлик.

Зенгинлештирме анализи, сечмененн ген листесинде белирли ишлевлерин растлантыйла беклененден дагы сык булунуп булунмадыгыны тест едер. Бир йолун зенгинлешмиш олмасы о йолун бейтаплыга кесикн катары себеп экенин канытламаз; болгону анализ едмененн ген күмесинде о ишлевле байланыштуу генлерин көп темсил едилдигини көрсөтөт.

Бийоложик мөөнөтчлерде өне чыкан баш кийимлар

Бийоложик мөөнөтч графигинде шу ишлев груплары өне чыкмактадыр:

• Иммунитет йанытыны еткинлештирен синйал йоллары,
• Хүжре адезйонунун позитиф дүзенленмеси,
• Лөкоситлерин клетка-клетка адгезиясы,
• Хүжре активасйонунун позитиф дүзенленмеси,
• Лөкосит активасйонунун дүзенленмеси,
• Ленфосит жана Т клеткасы активасйону,
• Иммунитет клеткаси йүзей ресептөрү синйаллемеси.

Бу өрүнтү, жамбаш артритийле илишкмененндирмененн генлерин болгону кемирчек түзүлүшсына эмес, иммунитет клеткаларынин менентишимине жана активасйонуна да баглы экенин дүшүндүрмектедир.

Хүжресел бмененшенлерде өне чыкан түзүлүшлар

Хүжресел бмененшен анализинде шу түзүлүшлар өне чыкмыштыр:

• Плазма зарынын дыш йүзейи,
• Коллажен камтыган клеткадан тышкаркы матрикс,
• Ендоситик везикүллер,
• Мембран рафтлары жана микроаланлары,
• Ендоплазмик ретикулум лүмени,
• Клатрин каплы везикүл жана мембран түзүмдөрү,
• MHC ЫЫ классы протеин комплекслери.

Хүжре дышы матрикс; кемирчек клеткаларыни айланалейен коллаген, протеогликан жана дигер түзүлүшсал молекүллерин олуштурдугу дестек агыдыр. Бул агын үретими жана йыкымы арасындаки денгенин бозулмасы, муун кыкырдагынын меканик өзелликлерини кайбетмесине каткыда булунабилир.

Мембран микроаланлары жана ендоситик везикүллер исе клеткаларын дыш синйаллери алгыламасы, ресептөрлери ташымасы жана клетка ичи менентишими дүзенлемесийле байланыштуудир. MHC ЫЫ классы комплекслеринин зенгинлешмеси иммунитет суунуму жана адаптиф иммунитет еткинлигийле баглантылы бир өрүнтүйе ишарет етмектедир.

Молекүлер ишлевлерде өне чыкан баш кийимлар

Молекүлер ишлев анализинде шу ишлевлерин зенгинлештиги кабарланган:

• Ситокин еткинлиги,
• Ситокин ресептөрү багланмасы,
• Кемокин ресептөрү багланмасы,
• Иммунитет ресептөрү еткинлиги,
• MHC протеин комплекси багланмасы,
• Хүжре дышы матриксин түзүлүшсал бмененшенлери,
• Фибронектин багланмасы,
• Пептит жана амид багланмасы.

Ситокинлер, клеткаларын бирбирине иммунитет жана сезгенүү синйаллери менентмесини саглайан протеинлердир. Кемокинлер өзелликле иммунитет клеткаларынин белирли докулара харекетини йөнлендиребилир. Бул ишлевлерин зенгинлешмеси, муун деженерасйонунун пасиф бир ашынмадан дагы көпсыны ичеребмененжеги дүшүнжесийле ылайыкдур.

Метаболик стрес менен муун докусуу арасында курулан багланты

Изилдөөнын темел биологиялык йоруму, семизите, жогорку глюкоза жана кан басымы гиби системик метаболик өзелликлерин сезгенүү жана клеткадан тышкаркы матрикс йениден түзүлүшланмасыйла баглантылы олабмененжегидир.

Бу оласы багланты шу каврамсал зинжир үзеринден ачыкланмактадыр:

1. Семизите жана метаболикалык бузулуу системик сезгенүүчүл синйаллери артырабилир.
2. Ситокин жана хемокин синйаллери иммунитет клеткаларынин муун докусуундаки давранышыны өзгөртиребилир.
3. Кондро­ситлер, синовйал клеткалер жана иммунитет клеткалары арасындаки менентишим бозулабилир.
4. Хүжре дышы матриксин түзүлүшмы жана йыкымы арасындаки денге йыкым йөнүне кайабилир.
5. Кыкырдак бүтүнлүгү, муун ишлеви жана оору мөөнөтчлери еткмененнебилир.

Анжак бул зинжирин тамамы айны бирейлер үзеринде түздөн-түз тест едилмемиштир. NHANES’те метаболик өлчүмлер, башка GEO өрнеклеринде исе ген экспрессиясы өрүнтүлери анализ едилмиштир. Ошондуктан метаболик өзеллигин белирли кишиде белирли молекулярдык йолу еткинлештирдиги гөстерилмемиштир.

GEO анализиндеки рапорлама чектелгенлыклары

Ыкма бөлүмүнде “GSE serмененri gibi” кас-искелет деженерасйонуйла байланыштуу транскриптом маалымат сетлеринден сөз едилмекте, бирок кулланылан кесикн GEO еришим нумаралары ачыкча листеленмемектедир.

Ашагыдаки билгмененр де айрынтылы маалыматлмемиштир:

• Кач GEO маалымат топтому кулланылдыгы,
• Өрнеклерин жамбаш, диз, кемирчек, синовйум же башка бир докудан гелип гелмедиги,
• Бейтап жана контрол сажылары,
• Диферансийел ифаде ешиклери,
• Вери сетлери арасында парти еткисинин насыл дүзелтилдиги,
• Ген листесинин ханги салыштыруудан үретилдиги,
• STRING протеин еткмененшим агындан ханги дүгүмлерин сечилдиги.

Йазарлар чектелгенлыклар бөлүмүнде ишлевсел зенгинлештирменин мууне өзгү транскриптом маалыматлеринден эмес, халка ачык ген күмелеринден йарарландыгыны да белиртмектедир. Бул абал, молекулярдык жыйынтыктарын өзелликле жамбаш муунине өзгүллүгүнү сынырлар.

Изилдөөнын гүнлүк жашооа илишкин анламы

Жыйынтыктар, жамбаш артрити рискинин болгону муунин не кадар кулланылдыгыйла ачыкланамайабмененжегини дүшүндүрмектедир. Дене салмагы, глюкоза контролү, тамеки жана генел метаболик саглык муун йүкүйле бирликте маанилендирилмеси герекен гөстергелер болушу мүмкүн.

Йүксек BMI жамбашйа бинен меканик йүкү артырабилир. Бунун йанында йаг докусуунун үреттиги синйал молекүллери жана метаболик сезгенүү да муун айланасиндеки биологиялык ортамы еткмененйебилир. Буна каршын изилдөө, кило верменин жамбаш артритини кесикн катары өнледигини же белирли бир дийетин бейтаплыгы дарылоо еттигини тест етмемиштир.

Саглык системи ачысындан йашланан нүфус, жашка стандартташтырылган риск дүшсе бменен жалпы бейтап жана реабилитация герексиниминин жогорку калмасына йол ачабилир. Бул абал физик дарылоо, оору йөнетими, харекет дестеклери, иш гүжү кайбы жана артропласти хизметлеринин планланмасыны еткмененйебилир.

Изилдөөнын күчтүү йөнлери

• Күресел оору жүгү, бирейсел епидемийоложи жана молекулярдык ишлевлер айны аналитик черчеведе еле алынмыштыр.
• GBD маалыматлери гениш жографи капсам жана узак мөөнөттүүли егилим маанилендирмеси суунмактадыр.
• NHANES, ABD нүфусууну темсил етмейи амачлайан капсамлы бир саглык изилдөөсыдыр.
• Класик логистикалык регрессия менен догрусал олмайан илишкмененри йакалайабмененн XGBoost каршылаштырылмыштыр.
• LASSO менен өзгөрмө сечими жана дүзенлмененштирме колдонулган.
• Модел перформансы болгону AUC менен эмес, калибрация жана чечим ийрисийле де маанилендирилмиштир.
• SHAP анализи машиналык үйрөнүү модельинин өзгөрмө деңгэколундаки давранышыны түшүндүрмөйа чалышмыштыр.
• Ген онтологиясы анализи епидемийоложик жыйынтыктара оласы биологиялык баглам сагламыштыр.
• Кулланылан ана маалымат булаклары халка ачыктыр.

Изилдөөнын чектелгенлыклары

• Хакемлик ексиклиги: Изилдөө азырынча көз карандысыз хакем маанилендирмесинден кечмемиштир.
• Кеситсел NHANES тасарымы: Риск фактөрү менен артрит арасындаки заман сырасы жана себепселлик белирленемез.
• Өз билдириме дайалы диагноз: Жамбаш артрити гөрүнтүлеме же стандарт клиникалык өлчүтлерле догруланмамыштыр.
• Оору түрү белирсизлиги: NHANES сорусуу жамбаш остеоартрити менен дигер артрит түрлерини ачыкча айырмаз.
• Терим тутарсызлыгы: Метинде жамбаш артрити жана жамбаш остеоартрити каврамлары заман заман бирбиринин йерине кулланылмактадыр.
• Жинсийет жыйынтыкларындаки челишки: Өзет, жыйынтыклар жана төсүшмада жинсийете өзгү йүкүн йөнү фарклы кабарланган.
• Кан басымы маанилери: SBP катары билдирмененн орталамалар олаган систолик маанилерле ылайык гөрүнмемектедир.
• Чок өзгөрмөли катсажыларын ексиклиги: Там түзөтүлгөн ОР жыйынтыклары айрынтылы табло халинде суунулмамыштыр.
• Категорик кодламалар: Жинсийет жана ырк өзгөрмөлеринин реферанс жана кодлама йөнлери ачыкланмамыштыр.
• Физиксел активите рапорламасы: Таблодаки %100 маанилери груплар арасы салыштырууйы мүмкүн кылмамактадыр.
• Дыш догрулама ексиклиги: XGBoost модельи көз карандысыз бир когортата тест едилмемиштир.
• Йаш дагылымы еткиси: Артрит жана контрол груплары арасындаки чоң йаш фаркы модель перформансына өнемли каткы сагламыш болушу мүмкүн.
• GEO айрынтыларынын ексиклиги: Кулланылан маалымат сетлеринин еришим нумаралары, өрнек сажылары жана доку булаклары ачыкча маалыматлмемиштир.
• Муун өзгүллүгү: Молекүлер зенгинлештирме жыйынтыклары жамбаш докусууна өзгү олмайабилир.
• Прожексийон ыкмаи: 2035 тахминлеринин текник модельи йетеринже айрынтылы ачыкланмамыштыр.
• Вери дөнеми тутарсызлыгы: Метнин фарклы бөлүмлеринде 1990-2019, 1990-2021 жана 2020 кийинсы проекция ифаделери бирликте кулланылмактадыр.

Изилдөө не сөйлүйор?

• Күресел жамбаш артрити йүкүнүн мутлак чоңлүгү картаюу жана калктын өсүшүйла жогорку калмактадыр.
• Йаша стандардизе базы катышлар азалыркен жалпы олгу саны жогорку калабилир.
• NHANES өрнмуунинде жамбаш артрити билдирен кишмененр дагы йашлы, дагы жогорку BMI жана глюкоза маанилерине сахип жана дагы сык тамеки кулланмактадыр.
• Кулланылан маалымат сетинде XGBoost модельи логистикалык регрессиядан дагы жогорку AUC елде етмиштир.
• Йаш, BMI, кан басымы жана глюкоза модель тахминлерине өнемли каткы саглайан өзелликлер арасындадыр.
• Ген зенгинлештирме анализинде иммундук активдешүү, цитокин синйаллери жана клеткадан тышкаркы матрикс мөөнөтчлери өне чыкмыштыр.
• Жамбаш артрити меканик, метаболик жана сезгенүүчүл унсуурларын бирликте маанилендирилмесини геректирен кармашык бир оору болушу мүмкүн.

Изилдөө не сөйлемийор?

• Семизитенин, жогорку глюкозаун же тамекинын жамбаш артритине түздөн-түз себеп экенин канытламамактадыр.
• Белирли бир кишинин мененриде жамбаш артрити гелиштирип гелиштирмейежегини клиникалык прежисионле тахмин етмемектедир.
• XGBoost модельинин көз карандысыз топлумларда айны перформансы гөстережегини канытламамактадыр.
• Моделин герчек клиникалык колдонууынын оору, операция же енгеллилик катышларыны азалттыгыны гөстермемектедир.
• ГО зенгинлешмесинде гөрүлен йолларын жамбаш артритинин кесикн молекулярдык себеплери экенин канытламамактадыр.
• Белирли бир цитокини же гени догруланмыш дарылоо максати катары гөстермемектедир.
• Кило верме, глюкоза контролү же тамекийы быракма мүдагылелеринин бул изилдөөда артрит жыйынтыкларыны иймененштирдигини тест етмемектедир.
• Кадын же еркек жинсийетин дагы жогорку глобалдык жүк ташыдыгы конусуунда кенди үчүнде тутарлы бир жыйынтык суунмамактадыр.
• Жамбаш остеоартритийле дигер жамбаш артрити түрлерини кесикн катары айырмамактадыр.

Изилдөөнын Ыкмаи жана Жыйынтыктары

Изилдөө тасарымынын текник өзети

Башлыжа санысал жыйынтыктар

Ишлевсел зенгинлештирме жыйынтыкларынын өзети

Текник маанилендирме

Изилдөөнын XGBoost сонужу, машиналык үйрөнүүнин кармашык жана догрусал олмайан өзгөрмө илишкмененрини йакалама потансийелини көрсөтөт. Бунунла бирликте бир болжолдоо моделинин клиникалык маании шу ашамалардан кечмеден кесикнлешмез:

1. Ексиксиз жана шеффаф модель гелиштирме рапору,
2. Багымсыз бир тышкы маалымат топтомунде догрулама,
3. Фарклы йаш, жинсийет жана етник групларда перформанс анализи,
4. Клиник ешиклерин мурдаден белирленмеси,
5. Моделин карарлары жана бейтап жыйынтыкларыны иймененштирип иймененштирмедигини тест еден проспективдүү изилдөө.

Бу изилдөө илк ашамалардаки епидемийоложик жана эсептөө канытлары суунмактадыр; кулланыма хазыр клиникалык диагноз аражы гелиштирдигини канытламамактадыр.

Булак жана Ыкма Ноту

Бу ичерик, Генг Пенг, Нан Лаи, Жан Лиу, Канг Qин, Йужхенг Сонг, Йижун Wанг жана Лианг Зхао тарафындан хазырланан “Epidemiological and Metabolic Determinants of Hip Arthritis: A Multi-Database Analysis Integrating GBD, NHANES, and GEO Data” баш кийимлы изилдөөйа дайанмактадыр.

Изилдөө SSRN үзеринде йайымланмыш бир препринттир. Өзгүн метинде ачыкча “This preprint research paper has not been peer reviewed” ифадеси камтылган. Долайысыйла жыйынтыклар көз карандысыз билимсел хакем маанилендирмесинден кечмемиштир жана кийинки сүрүмлерде ыкма, маалымат суунуму же йорумлар өзгөребилир.

Изилдөө йени бир клиникалык деней, бейтап излем изилдөөсы, лаборатувар денейи же дарылоо салыштыруусы эмес. GBD 2021, NHANES 2015-2018 жана GEO гиби халка ачык икинжил маалымат булакларынын анализидир. NHANES бөлүмү кесиктселдир жана жамбаш артрити кишинин кендисине доктор тарафындан диагноз конулдугуну билдирмесине дайанмактадыр.

GBD жана NHANES маалыматлери кимликтен арындырылмыш жана халка ачык экениндан изилдөөжылар айры етик курул онайы жана йени катышуучу онамы герекмедигини билдирмиштир. Изилдөөнын белирли бир каму, тижари же кâр амажы гүтмейен финансман курулушундан дестек алмадыгы ачыкланмыштыр. Йазарлар чыкар чатышмасы билдирмемиштир.

Макаледеки жинсийет жыйынтыклары, GBD заман аралыгы, систолик кан басымы маанилери, категорик өзгөрмөлерин кодланмасы жана GEO маалымат сетлеринин диагнозмланмасы конусуунда рапорлама белирсизликлери булунмактадыр. Бунлар дүзелтилмеден же дыш булакларла өзгөртирилмеден, изилдөөда маалыматлдиги бичимийле жана чектелгенлыклары белиртмененрек актарылмыштыр.

Бу ичерик болгону йүкленен PDF’деки ыкмалер, графиклер, таблолар, санысал жыйынтыктар, йорумлар жана чектелгенлыклар темел алынарак хазырланмыштыр. Изилдөөда булунмайан дарылоо башарысы, клиникалык колдонуу гарантиси, себепселлик, кесикн молекулярдык меканизма же бейтаплыгы өнлеме гарантиси иддиалары екленмемиштир.