Bud artriti, ağrıya, hərəkət məhdudluğuna, funksiya itkisina və iləri olgularda oynaq protezi gereksinimine yol açabilən önemli bir dayaq-hərəkət sistemi sualnudur. Bununla belə pasiyentlığın yalnız oynaq yüzeyindeki mekanik aşınmanın sonucu olmadığı; yaşlanma, piylənmə, metabolik pozulmalar, qan dövranı sistemi özellikleri və immun cavablaryla birlikte şəkillenen daha karmaşık bir süreç olabiləceği düşünülmektedir.

Bu tədqiqat, bud artritini üç fərqlı ölçekte incelemek amacıyla üç büyük məlumat mənbəyinı bir araya getirmiştir. GBD 2021 məlumatleri kullanılarak küresel xəstəlik yükü və zaman üçündeki dəyişimler dəyərlendirilmiş; NHANES 2015-2018 məlumatleriyle bireysel demografik, həyat tarzı və metabolik özelliklere dayalı risk modelleri oluşturulmuş; GEO mənbəlı gen ifadəsi məlumatleri üzərinden yapılan Gen Ontologiyası analizleriyle xəstəlikla əlaqəli olabiləcek biyolojik süreçler araştırılmıştır.

NHANES analizinde toplam 4.239 yetişkin dəyərlendirilmiştir. Bunların 1.214’ü kendisine bir doktor tarafından budsında artrit bulunduğunun söylendiğini bildirmiş, 3.025’i ise bud artriti bildirmemiştir. Bud artriti grubundakilər daha yaşlı, daha tez-tez kadın, daha yüksek bədən kütlə indeksine və daha yüksek qlükoza dəyərlerine sahipti. Siqaret kullanımı da artrit grubunda daha yaygındı.

Tədqiqatda oluşturulan klasik loqistik reqressiya modelinin əyrinin altında qalan sahəı 0,813, XGBoost maşın öyrənməsi modelinin AUC dəyəri ise 0,931 olaraq bildirilmişdir. Bu dəyərler, kullanılan örnoynaq üçünde XGBoost modelinin bud artriti bildiren və bildirmeyen kişiləri loqistik reqressiyadan daha iyi ayırt ettiğini göstərir. SHAP analizi yaş, bədən kütlə indeksi, qan təzyiqi, qlükoza və siqaret kullanımı gibi dəyişənleri model tahminlerine önemli katkı sağlayan özellikler arasında göstermiştir.

Gen Ontologiyası zenginleştirme nəticəlarında immunitet hüceyrəsi aktivasyonu, leykositlerin hüceyrəler arası etkiləşimi, sitokin etkinliği, kemokin reseptörü bağlanması, hüceyrədənkənar matriks və kollagen ehtiva edən yapılar öne çıkmıştır. Bu nəticələr, sistemik metabolik stres ilə oynaq dokusundaki immunitet-iltihab və matriks yeniden yapılanması arasında olası bağlantılar bulunduğu düşüncesini destoynaqektedir.

Ancak araşdırma nedensellik kanıtlamamaktadır. NHANES’te bud artriti rentgenoqrafiya və ya maqnit-rezonans görüntüləmə ilə düzgünlanmamış; kişinin həkim diaqnozunı hatırlamasına dayalı tek bir sualyla belirlenmiştir. Ayrıca kullanılan gen ifadəsi məlumat setlerinin erişim numaraları və seçim adımları yeterince ayrıntılı məlumatlmemiştir. Tədqiqat hakem dəyərlendirmesinden gecmemiş bir preprint olduğu üçün nəticəlar dikkatli yorumlanmalıdır.

Bud artriti neden önemli bir sağlık problemidir?

Bud oynaqi, bədən çəkisinı gövdeden alt ekstremitelere aktaran və yürüme, oturma, merdiven çıkma, eğilme və yön dəyiştirme gibi günlük hareketlerde mərkəzi rol oynayan büyük bir oynaqdir. Oynaq kıkırdağının, subkondral kemiğin, sinovial toxumanun və çevredeki strukturların bozulması; ağrı, sertlik, hareket açıklığında azalma və zamanla müstəqil həyat kapasitesinde geriləmeyle nəticəlanabilir.

Bud osteoartriti çoğu zaman “oynaqin aşınması” şeklinde anlatılsa da bu diaqnozm pasiyentlığın bütün biyolojisini kapsamaz. Mekanik yüklenmenin yanında yaşlanma, vücut kompozisyonu, qlükoza metabolizmsı, qan dövranı sistemi, iltihabi sinyaller və hüceyrədənkənar matriksin yenilənme dengesi de xəstəlikla əlaqəli ola bilər.

İncelenen tədqiqat tam olaraq bu çoxqatlı yapıyı ele almaya tədqiqatktadır. Araşdırmacılar üç temel sualyu eyni çerçevede birleştirmiştir:

• Bud artritinin küresel ölçekte xəstəlik və engellilik yükü nasıl dəyişmektedir?
• Bireysel səviyyəde hangi demografik, həyat tarzı və metabolik özellikler bud artritiyle birlikte görülmektedir?
• Gen ifade məlumatlerinde hangi immunitet, iltihab və toxuma yenidən qurulması süreçleri öne çıkmaktadır?

Üç məlumat mənbəyinın araşdırmadaki fərqlı rolleri

Tədqiqatnın araşdırma akışı, birbirinden fərqlı nitelikteki üç məlumat katmanını tek analiz altında toplamaktadır.

Bu üç mənbə eyni kişiləre ait deyil. Örneğin GBD’de küresel xəstəlik yükü tahmin edilirken NHANES’te ABD’deki bireysel iştirakçılar incelenmektedir. GEO analizinde ise gen ifadəsi məlumatleri kullanılmaktadır. Dolayısıyla tədqiqat tek bir pasiyent grubunu makro səviyyəden moleküler səviyyəe kadar izlememiştir. Birbirinden müstəqil məlumat mənbəlarından elde edilən nəticələr, yorum aşamasında ortak bir biyolojik çerçevede bir araya getirilmiştir.

Tədqiqatnın genel analiz akışı

Araşdırma şemasında GBD 2021, NHANES 2015-2018, GEO transkriptom məlumatleri və STRING protein etkiləşim məlumat tabanı başlanğıc mənbəları olaraq gösterilmektedir. Bu məlumatlerin temizlenmesi və bütünleştirilmesinden sonra analiz iki ana kola ayrılmıştır.

Birinci kolda epidemiyolojik və klinik modelleme yürütülmüştür:

1. Tek dəyişənli loqistik reqressiya,
2. Çok dəyişənli loqistik reqressiya,
3. LASSO ilə dəyişən seçimi,
4. Lojistik regresyon və XGBoost tahmin modelleri,
5. ROC, kalibrasiya və qərar əyrisiyle model dəyərlendirmesi.

İkinci kolda gen ifadəsi məlumatleri analiz edilmiştir:

1. Diferansiyel gen ifadəsi analizi,
2. GO və KEGG işlevsel zenginleştirme,
3. STRING üzərinden protein-protein qarşılıqlı təsiri ağı analizi.

Ancak ana metinde və şəkil izahlarında GO zənginləşdirmə nəticəları ayrıntılı bdaxiliimde sunulurken KEGG və protein-protein qarşılıqlı təsiri ağının nəticəları eyni ayrıntıyla raporlanmamıştır. Bu səbəbdən tədqiqat akışında gösterilən bütün moleküler analizlerin sayısal və ya görsel nəticəları metinden müstəqil olaraq düzgünlanamamaktadır.

GBD 2021 və küresel xəstəlik yükünün ölçülmesi

GBD, fərqlı ülkelerden gelen ölüm qeydları, sağlık araşdırmaları, epidemiyolojik tədqiqatlar və sağlık sistemi məlumatlerini ortak diaqnozmlarla birleştirerek xəstəlik yükü tahminleri üretir. İncelenen tədqiqatda 204 ülkeye ilişkin 1990-2019 dönemi məlumatlerinin kullanıldığı qeyd edilmişdir.

Ana göstergeler şunlardır:

• Bud artriti və ya bud osteoartritiyle yaşayan kişi sayısı,
• Yaşa standardize prevalans nisbətları,
• Ölüm saiları və yaşa standartlaşdırılmış ölüm nisbətları,
• Engelliliğe ayarlanmış həyat ilları,
• Sosyodemografik indeks bölgelerine göre dəyişimler.

DALY ne anlama gelir?

Engelliliğe ayarlanmış həyat ilı, İngilizce disability-adjusted life year ifadesinden gelen DALY kısaltmasıyla gösterilir. Bir DALY, sağlıklı həyatdan kaybedilmiş təxminən bir ilı temsil eden birleşik bir xəstəlik yükü ölçüsüdür.

Tədqiqatda denklem olaraq yazılmamış olmakla birlikte DALY kavramının temel ilişkisi izah amacıyla şöyle gösteriləbilir:

\[ DALY = YLL + YLD \]

Burada:

• YLL, erkən ölüm səbəbiyle kaybedilən həyat illarını ifade eder.
• YLD, xəstəlik və ya engellilikle yaşanan ilların, durumun ağırlığına göre düzeltilmiş qarşılığıdır.

Bu formül, bir pasiyentlığın yalnız kaç ölüme yol açtığını değil, insanları kaç il ağrı, hərəkət məhdudluğu və ya funksiya itkisiyla həyatak zorunda bıraktığını da hesaba katmayı amaçlar.

Bud artriti çoğunlukla ölümcül bir xəstəlik olaraq düşünülmese de uzunmüddətli funksiya itkisi oluşturabiləceği üçün DALY yükünün önemli kısmı engellilik biləşeninden mənbəlanabilir. Ancak tədqiqat, YLL və YLD biləşenlerini ayrı ayrı ayrıntılandırmamıştır.

Sosyodemografik indeks bölgelerindeki dəyişim nasıl ayrıştırıldı?

Araşdırmacılar, 1990 ilə 2019 arasındaki DALY və ölüm dəyişimlerini üç temel biləşene ayırmıştır:

• Nüfus yaşlanması: Toplumda iləri yaş gruplarının payının artması,
• Nüfus artımı: Toplam kişi sayısının yüksəlmesi,
• Epidemiyolojik dəyişim: Yaş və nüfus büyüklüğünden müstəqil bdaxiliimde pasiyentlığa yakalanma və ya xəstəliktan etkilənme riskinin dəyişmesi.

Grafiklerde pozitif dəyərler toplam xəstəlik yükünü artıran, negatif dəyərler ise azaltan katkıları temsil etmektedir. Siyah noktalar biləşenlerin birlikte oluşturduğu net dəyişimi göstərir.

Tədqiqatnın yorumuna göre küresel artımta nüfus büyümesi və yaşlanma önemli rol oynamıştır. Yüksek sosiodemoqrafik indeksli bölgelerde de yaşlanmanın və nüfus yapısındaki dəyişimin DALY və ölüm yükünü artıran əsas unsurlar olduğu qeyd edilmişdir.

Bu ayrım önemli bir noktayı ortaya koymaktadır: Toplam pasiyent sayısının artması, her yaştaki bireyin pasiyentlığa yakalanma riskinin eyni nisbətda arttığı mənasına gəlməyə bilər. Toplum büyüyor və yaşlanıyorsa, yaşa özgü risk sabit kalsa və ya azalsa bilə toplam olgu sayısı yüksəlebilir.

Mutlak sayı ilə yaşa standartlaşdırılmış nisbət arasındaki fərq

Tədqiqatnın zaman əyrilərinde mutlak olgu saiları ilə yaşa standartlaşdırılmış nisbətların eyni yönde hareket etmediği görülmektedir. Toplam olgu sayısı uzunmüddətlide yüksəlirken yaşa standartlaşdırılmış nisbətların azalabildiği bildirilmişdir.

Bu görünürdeki çelişki, iki ölçümün fərqlı suallara cevap vermesinden mənbəlanır:

• Mutlak sayı: Toplumda toplam kaç kişi etkilənmektedir?
• Yaşa standardize nisbət: Nüfusların yaş strukturları eşit kabul edildiğinde pasiyentlığın görülme səviyyəsi nədir?

Yaşlı insanların sayısı arttıkça, kişi başına düşen yaşa standartlaşdırılmış risk azalsa bilə toplam bud artriti sayısı yüksek kalabilir. Sağlık sistemleri açısından mütləq say; klinik, reabilitasiya və protez gereksinimini göstərirken yaşa standartlaşdırılmış nisbət epidemiyolojik riskin zaman üçündeki dəyişimini anlamaya yardım eder.

2035 proyeksiyaları ne gösteriyor?

Zaman serisi grafiklerinde gecmiş gözlemler ilə 2035’e kadar uzanan model proyeksiyaları birlikte sunulmuştur. Tədqiqatnın yorumuna göre toplam olgu və ölüm sailarının 2010’lu illardan sonra yataylaşması və ya hafif azalması; yaşa standartlaşdırılmış prevalans və ölüm nisbətlarının ise düşmeye devam etmesi beklenmektedir.

Projeksiyon çizgilərinin çevresindeki kölgəli alanlar belirsizlik aralıklarını göstərir. Geleceğe düzgün ilərledikçe bu bantların genişlemesi, model tahminlerinin belirsizliğinin arttığını ifade eder. Bu səbəbdən 2035 dəyərleri kəsikn gerçekleşecek sailar değil; gecmiş eğilimlerin devam edeceği varsayımıyla üretilmiş tahminlerdir.

Mətnde məlumat döneminin bazı bölməlerde 1990-2019, bazı bölməlerde 1990-2021 olaraq diaqnozmlanması dikkat çekmektedir. Şəkil izahsında da proyeksiya başlanğıc və gecmiş dönem sınırları tam olaraq tutarlı deyil. Tədqiqat bu zaman serisi və tahmin metodinin matematiksel ayrıntılarını yeterince izahdığı üçün proyeksiyaların nasıl üretildiği məhdud ölçüde dəyərlendiriləbilmektedir.

Yaş və cinsiyete göre xəstəlik yükü

Yaşa özgü grafiklerde bud artritiyle əlaqəli DALY və ölüm göstergelerinin genç yaş gruplarında düşük olduğu, iləri yaşlarla birlikte yüksəldiği və mütləq sayların təxminən 60-70 yaş çevresinde belirginleştiği görülmektedir.

İleri yaşlarda mütləq sayların yeniden azalması, yaşlılıkta bireysel riskin düştüğü anlamına gelmek zorunda deyil. Bu gruplardaki toplam nüfusun daha küçük olması və ya hayatta kalan kişi sayısının azalması mütləq sayları etkiləyebilir. Bu səbəbdən grafiklerdeki kişi saiları ilə 100.000 kişi başına nisbətların birlikte okunması gerekir.

Cinsiyete ilişkin nəticəlarda ise makale üçünde önemli bir raporlama tutarsızlığı bulunmaktadır:

• Özette yaşa standartlaşdırılmış DALY və ölüm nisbətlarının kadınlarda daha yüksek olduğu yazılmıştır.
• Ana nəticəlar bölməünde və Şəkil 3 izahsında erkeklerin çoğu yaş grubunda daha yüksek DALY və ölüm dəyərlerine sahip olduğu qeyd edilmişdir.
• Tartımma bölməünde yeniden kadınların daha yüksek prevalans və DALY nisbətlarına sahip olduğu ifade edilmiştir.

Bu ifadeler birbiriyle uyğun deyil. Dolayısıyla mevcut preprint üzərinden bud artritinin cinsiyete özgü qlobal yükünün kadınlarda mı yoksa erkeklerde mi daha yüksek olduğu konusunda kəsikn bir nəticə aktarılması düzgün deyil. Bu tutarsızlığın hakem dəyərlendirmesi və ya metin düzeltmesi sırasında açıklığa kavuşturulması gerekir.

NHANES iştirakçıları nasıl seçildi?

NHANES, ABD nüfusunu temsil etmeyi amaçlayan çok aşamalı olasılık örnoynaqesine dayalı ulusal bir sağlık və qidalanma araşdırmasıdır. Tədqiqatda 2015-2018 dönemindeki, 20 yaş və üzərindeki iştirakçılar dəyərlendirilmiştir.

Bud artriti diaqnozmı şu özünübildirməe dayandırılmıştır:

“Bir doktor size hdaxili budnızda artrit olduğunu söyledi mi?”

Bu sualya olumlu yanıt veren kişilər bud artriti grubuna alınmıştır. Bu səbəbdən nəticə dəyişəni rentgenoqrafiyak bud osteoartriti, maqnit-rezonans görüntüləmə tapıntısu və ya belirli bir klinik muayene ölçütü deyil.

Soru ayrıca artritin tipini ayırmamaktadır. Bud osteoartriti en olası diaqnozlardan biri olsa da iltihabi artritler və ya başka oynaq xəstəlikları eyni özünübildirmə üçünde yer almış ola bilər. Buna rağmen makale boyunca “bud artriti” və “bud osteoartriti” terimlerinin zaman zaman birbirinin yerine kullanıldığı görülmektedir.

NHANES örnoynaqinin temel özellikleri

Toplam 4.239 iştirakçının 1.214’ünde bud artriti, 3.025’inde ise bud artriti bulunmadığı bildirilmişdir.

Bud artriti bulunan iştirakçılar, artrit bildirmeyenlerden ortalama təxminən 15,8 il daha yaşlıdır. Artrit grubunda kadın, siqaret kullanan və Hispanik olmayan ağdərili iştirakçı nisbətı daha yüksektir.

Artrit grubunun ortalama BMI dəyəri 31,33 kg/m², artrit bulunmayan grubun dəyəri ise 28,94 kg/m²’dir. Bu fərq, bud artritinin daha yüksek bədən çəkisi və metabolik yükle birlikte görülebildiğini göstərir; lakin kəsiktsel tasarım piylənmənin artrite neden olduğunu tek başına kanıtlamaz.

Bud ağrısı və hərəkət məhdudluğu fiziki aktivlikyi azaltarak kilo artımına yol açabilir. Ters yönde, yüksek bədən çəkisi oynaqe mekanik və metabolik yük bindirebilir. Bu tədqiqatda hangi sürecin əvvəl başladığı belirlenememektedir.

Qan təzyiqi tablosundaki dikkat çekici sualn

Mənbə tabloda sistolik qan təzyiqi olaraq məlumatlen ortalama dəyərler 66,27 və 68,40 mmHg’dir. Bu dəyərler yetişkinlerde tipik sistolik qan təzyiqi aralığıyla uyğun görünmemektedir və diyastolik dəyərlere daha yakın səviyyədedir.

Makalenin metni bu dəyişənleri SBP və DBP olaraq diaqnozmlamaktadır; lakin məlumatlerin nasıl hesaplandığı və ya olası bir etiketleme hatası izah edilməmişdir. Bu səbəbdən dəyərleri düzelterek başka sailar kullanmak düzgün olmaz. Yalnızca mənbəta bildirildikleri bdaxiliimiyle aktarılabilir və nəticəların yorumlanmasında bu raporlama sualnu göz önünde bulundurulmalıdır.

Fiziksel aktivite bilgilərinin yorumlanma güclüğü

Tabloda orta və yoğun fiziki aktivlik satırlarında her iki grup üçün de %100 dəyərleri məlumatlmiş və müqayisə P dəyəri raporlanmamıştır. Bu sunum bdaxiliimi, artriti olanlarla olmayanlar arasında fiziki aktivlik tez-tezlığının güvenilir bdaxiliimde qarşılaştırılmasına imkân vermemektedir.

Ana metinde fiziki aktivlik örüntülerinin benzer olduğu yazılmış olsa da tablo bu sonucu ayrıntılı olaraq destekleyecek dağılımları göstermemektedir.

Standartlaştırma neden kullanıldı?

Yaş il, BMI kg/m², qlükoza mg/dL və qan təzyiqi mmHg gibi birbirinden fərqlı birimlerde ölçülmektedir. Araşdırmacılar model katsailarının qarşılaştırılmasını kolaylaştırmak üçün sürekli dəyişənleri z-skorlarına dönüştürdüklerini belirtmiştir.

Tədqiqatda formül olaraq yazılmamış olan temel standartlaştırma ilişkisi izah amacıyla şöyledir:

\[ z = \frac{x-\mu}{\sigma} \]

Burada:

• x, kişinin ölçülen dəyəridir.
• \mu, dəyişənin örnoynaq ortalamasıdır.
• \sigma, standart sapmadır.
• z, kişinin ortalamadan kaç standart sapma uzakta olduğunu göstərir.

Örneğin z=1 dəyəri, ölçümün örnoynaq ortalamasından bir standart sapma daha yüksek olduğunu ifade eder. Bu metod dəyişənleri eyni ölçüm ölçeğine yaklaştırır; lakin biyolojik olaraq eyni anlama geldikleri mənasına gəlmir.

Lojistik regresyon modeli ne yaptı?

Bud artriti varlığı iki kategorili bir nəticətur: artrit bildiren və bildirmeyen iştirakçılar. Bu tür nəticəlar üçün loqistik reqressiya kullanılabilir.

Makalede açık denklem məlumatlmemiştir. Metodin temel mantığı izah amacıyla şu bdaxiliimde gösteriləbilir:

\[ P(Y=1 \mid X) = \frac{1} {1+\exp\left[-\left(\beta_0+\beta_1X_1+\beta_2X_2+\cdots+\beta_pX_p\right)\right]} \]

Burada:

• Y=1, kişinin bud artriti grubunda bulunmasını temsil eder.
• X₁, X₂, ..., yaş, BMI, siqaret, qlükoza və qan təzyiqi gibi dəyişənlerdir.
• β katsaiları, dəyişənlerin modeldeki yönünü və büyüklüğünü belirler.
• P, modelin hesapladığı artrit olasılığıdır.

Lojistik regresyonda bir katsayıdan odds nisbəti şu temel ilişkiyle elde edilir:

\[ OR = e^{\beta} \]

OR dəyəri 1’in üzərindeyse ilgili dəyişəndeki artımın nəticə odds’u ilə pozitif, 1’in altındaysa ters yönde əlaqəli olduğu kabul edilir. Bununla belə ilişkinin klinik anlamı, dəyişənin kodlanmasına və modelde hangi dəyişənlerin birlikte bulunduğuna bağlıdır.

Tek dəyişənli regresyon nəticəları

Tek dəyişənli loqistik reqressiya grafiğinde bildirilən təxminən nəticəlar şöyledir:

Bu dəyərlerin yorumlanmasında önemli bir sınırlama vardır: Irk və cinsiyet gibi kategorik dəyişənlerde hangi grubun 1, hangi grubun 0 və ya referans olaraq kodlandığı açıkça belirtilmemiştir. Bu səbəbdən “kadın olmak koruyucudur” və ya belirli bir ırk grubu riski artırmaktadır gibi birbaşa nəticəlar kurulamaz.

Örneğin başlanğıc tablosunda artrit grubunun %59,7’si kadınken, tek dəyişənli grafikte cinsiyet dəyişəni OR=0,65 olaraq gösterilmektedir. Kodlamanın yönü açıklanmadığı üçün bu iki tapıntı görünürde çelişkili olsa da dəyişənin erkek=1 və ya kadın=1 olaraq kodlanmasına bağlı ola bilər.

Aynı şəkilde “race” dəyişəninin tek bir OR dəyəriyle məlumatlmesi, birden çox ırk və etnik kategori ehtiva edən NHANES dəyişəninin nasıl sayısallaştırıldığı konusunda yeterli bilgi sunmamaktadır.

Çok dəyişənli nəticəların raporlanması

Metod bölməünde tek dəyişənli analizde əhəmiyyətli bulunan dəyişənlerin çok dəyişənli modele alındığı belirtilmektedir. Buna qarşın ana metinde tam çok dəyişənli katsailar, düzəldilmiş OR dəyərleri və güven aralıkları ayrı bir tablo halinde məlumatlmemiştir.

Bu eksiklik səbəbiyle yaş, BMI, siqaret, qan təzyiqi və ya qlükozaun birbirlerinden müstəqil etkilərinin büyüklüğü tədqiqat metninden tam olaraq dəyərlendiriləmemektedir. Makale bu dəyişənleri “belirleyici” olaraq diaqnozmlasa da sunulan açık OR grafiğinin başlığı tek dəyişənli loqistik reqressiyadur.

LASSO ilə dəyişən seçimi

LASSO, çok sayıda dəyişən ehtiva edən modellerde gereksiz və ya birbirine çok benzeyen dəyişənlerin etkisini azaltmak üçün kullanılan düzenliləştirme metodidir. Katsaiların mutlak dəyərlerini cezalandırarak bazılarını sıfıra kadar küçültebilir.

Tədqiqatda denklem məlumatlmemekle birlikte LASSO loqistik reqressiyaunun genel mantığı şu amaç fonksiyonuyla açıklanabilir:

\[ \hat{\beta} = \arg\min_{\beta} \left[ -\ell(\beta) + \lambda\sum_{j=1}^{p}|\beta_j| \right] \]

Burada:

• ℓ(β), modelin məlumatye uyumunu gösteren log-ola bilərlik terimidir.
• λ, cezanın gücünü belirleyen düzenliləştirme parametresidir.
• |β_j|, her dəyişənin katsayısının mutlak dəyəridir.

λ küçük olduğunda model daha çox dəyişəni korur. λ büyüdükçe katsailar küçülür və bazı dəyişənler modelden çıkar. Araşdırmada en uygun λ dəyərini seçmek üçün on katlı çapraz düzgünlama kullanıldığı qeyd edilmişdir.

Şəkilde kırmızı noktalar fərqlı λ dəyərlerindeki hata və ya sapma ölçüsünü, hata çubukları belirsizliği və dikey kəsikkli çizgilər tercih edilən λ bölgelerini göstərir.

XGBoost modeli neden kullanıldı?

Lojistik regresyon, dəyişənlerle nəticə arasında çoğunlukla düzgünsal bir log-odds ilişkisi varsayar. XGBoost ise çok sayıda karar ağacını sıralı bdaxiliimde birleştirerek düzgünsal olmayan ilişkiləri və dəyişənler arasındaki etkiləşimleri yakalayabilir.

Genel XGBoost tahmini izah amacıyla şöyle gösteriləbilir:

\[ \hat{y}_i = \sum_{k=1}^{K} f_k(x_i) \]

Burada:

• x_i, bir kişinin yaş, BMI, qlükoza və diğer özelliklerinden oluşan məlumat satırıdır.
• f_k, modeldeki her bir karar ağacıdır.
• K, toplam ağaç sayısıdır.
• ŷ_i, ağaçların ortak tahminidir.

Her yeni ağaç, əvvəlki ağaçların hatalarını azaltmaya çalışır. Bu yapı güclü tahmin performansı sağlayabilir; lakin modelin karmaşıklığı həddindən artıq uyğunlaşma riskini de beraberinde getirir. Tədqiqatda parametre optimizasyonu üçün grid araması, model seçimi üçün çapraz düzgünlama kullanıldığı belirtilmektedir.

ROC və AUC nəticəları

ROC eğrisi, modelin fərqlı karar eşiklerinde həssaslıq ilə səhv pozitif nisbətı arasındaki dengeyi göstərir. Eğri altında kalan alan olan AUC, modelin rastgele seçilən bir artrit vakasına, artrit bulunmayan bir kişiden daha yüksək risk skoru verme olasılığını özetleyen bir ayrım ölçüsüdür.

İki AUC arasındaki fərq üçün DeLong testi P=7,76 × 10^-10 olaraq bildirilmişdir. Bu dəyər, kullanılan məlumat setinde XGBoost AUC’sinin loqistik reqressiya AUC’sinden statistik olaraq daha yüksek olduğunu göstərir.

Ancak yüksek AUC tek başına klinik olaraq kullanıma hazır bir tarama aracı mənasına gəlmir. Modelin başka bir ülkede, başka bir sağlık sisteminde və ya müstəqil bir pasiyent grubunda eyni performansı gösterip göstermeyeceği xarici düzgünlamayla test edilmemiştir.

Kalibrasyon analizi

Bir modelin ayrım gücü yüksek olsa bilə ürettiği olasılıklar gerçeğe uygun olmayabilir. Kalibrasyon eğrisi, örneğin %40 risk hesaplanan kişilərin təxminən %40’ında gerçekten nəticə görülüp görülmediğini inceler.

Tədqiqat, tahmin edilən və gözlenen olasılıklar arasında iyi uyum bulunduğunu belirtmektedir. Bununla belə kalibrasiya grafiğinde eğrinin ideal 45 derecelik çizgiden bazı bölgelerde ayrıldığı görülmektedir. Ayrıca yüksək risk aralığında iştirakçı sayısı məhdud olduğundan kalibrasiyaun o bölgelerdeki güvenilirliği daha düşük ola bilər.

Karar eğrisi analizi

Karar eğrisi analizi, bir modelin yalnız statistik ayrım gücünü değil, belirli risk eşiklerinde kullanılmasının teorik klinik yararını dəyərlendirir. Modelin bütün kişiləri yüksək riskli kabul etme və hdaxili kimseyi yüksək riskli kabul etmeme stratejiləriyle qarşılaştırılması amaçlanır.

Tədqiqatda lojistik və XGBoost modellerinin çeşitli eşiklerde “herkəsik dəyərlendir” və “hdaxili kimseyi dəyərlendirme” yaklaşımlarından daha yüksek net fayda sunduğu bildirilmişdir.

Ancak burada gerçek bir tarama və ya müalicə uygulaması test edilmemiştir. Karar eğrisi, model tahminlerinden hesaplanan teorik bir fayda dəyərlendirmesidir; modelin kullanılmasıyla ağrının, əməliyyat gereksiniminin və ya engelliliğin azaldığını göstermez.

SHAP analizi ne anlattı?

SHAP analizi, karmaşık bir maşın öyrənməsi modelindeki her dəyişənin belirli tahminleri ne ölçüde yukarı və ya aşağı ittiğini izahk üçün kullanılır.

SHAP özet grafiğinde en geniş etki aralığı yaş dəyişəninde görülmektedir. Bunu BMI, sistolik və diyastolik qan təzyiqi, qlükoza, HDL və trigliserid gibi dəyişənler izlemektedir.

SHAP grafiğinin temel matematiksel fikri izah amacıyla şöyle gösteriləbilir:

\[ f(x) = \phi_0 + \sum_{j=1}^{p}\phi_j \]

Burada:

• f(x), kişinin model tahminidir.
• φ₀, modelin başlanğıc və ya ortalama tahminidir.
• φ_j, her özelliğin tahmini ne kadar dəyiştirdiğini gösteren SHAP dəyəridir.

Pozitif SHAP dəyəri model tahminini bud artriti yönünde, negatif dəyər ise artrit bulunmaması yönünde itebilir. Ancak SHAP dəyəri nedensel etki deyil. Bir dəyişən model tahmininde önemli ola bilər; fakat pasiyentlığın biyolojik səbəbi olduğu kanıtlanmış sailmaz.

Modelin öğrendiği şey yaşın etkisi ola bilər mi?

Bud artriti grubunun ortalama yaşı 62,27, kontrol grubunun ortalama yaşı ise 46,50 ildır. Yaklaşık 16 illık bu fərq son derece büyüktür. SHAP grafiğinde yaşın en güclü özellik olaraq görünmesi de bununla uyğundur.

Bu durum modelin yüksek performansının bir bölməünün yaş grupları arasındaki belirgin ayrımdan mənbəlanabiləceğini düşündürmektedir. Yaşa benzer dağılıma sahip müstəqil bir test grubunda performansın eyni kalıp kalmayacağı tədqiqat tarafından gösterilmemiştir.

GEO və Gen Ontologiyası analizi

GEO, araşdırmacıların gen ifadəsi və transkriptom məlumatlerini paylaştığı halka açık bir məlumat deposudur. Tədqiqatda dayaq-hərəkət sistemi dejenerasyonuyla əlaqəli transkriptomik məlumat setlerinden diferensial ifadə gösteren genlerin çıkarıldığı və Gen Ontologiyası zenginleştirme analizine alındığı belirtilmektedir.

Gen Ontologiyası, genleri üç ana boyutta sınıflandırır:

• Biyolojik süreç: Genlerin katıldığı daha geniş hüceyrəvi və ya fizyolojik olaylar,
• Hücresel biləşen: Gen ürününün bulunduğu hüceyrəvi yapı,
• Moleküler işlev: Gen ürününün gerçekleştirdiği bağlanma və ya enzimatik etkinlik.

Zenginleştirme analizi, seçilən gen listesinde belirli işlevlerin rastlantıyla beklenenden daha tez-tez bulunup bulunmadığını test eder. Bir yolun zenginleşmiş olması o yolun pasiyentlığa kəsikn olaraq neden olduğunu kanıtlamaz; yalnız analiz edilən gen kümesinde o işlevle əlaqəli genlerin çox temsil edildiğini göstərir.

Biyolojik süreçlerde öne çıkan baş örtüyülar

Biyolojik süreç grafiğinde şu işlev grupları öne çıkmaktadır:

• İmmunitet yanıtını etkinleştiren sinyal yolları,
• Hücre adezyonunun pozitif düzenlenmesi,
• Lökositlerin hüceyrə-hüceyrə adheziyası,
• Hücre aktivasyonunun pozitif düzenlenmesi,
• Lökosit aktivasyonunun düzenlenmesi,
• Lenfosit və T hüceyrəsi aktivasyonu,
• İmmunitet hüceyrəsi yüzey reseptörü sinyallemesi.

Bu örüntü, bud artritiyle ilişkiləndirilən genlerin yalnız qığırdaq yapısına değil, immunitet hüceyrəlerinin ilətişimine və aktivasyonuna da bağlı olduğunu düşündürmektedir.

Hücresel biləşenlerde öne çıkan yapılar

Hücresel biləşen analizinde şu yapılar öne çıkmıştır:

• Plazma zarının xarici yüzeyi,
• Kollajen ehtiva edən hüceyrədənkənar matriks,
• Endositik veziküller,
• Membran raftları və mikroalanları,
• Endoplazmik retikulum lümeni,
• Klatrin kaplı vezikül və membran strukturları,
• MHC sinif II protein kompleksleri.

Hücre xariciı matriks; qığırdaq hüceyrəlerini çevreleyen kollagen, proteoglikan və diğer yapısal moleküllerin oluşturduğu destek ağıdır. Bu ağın üretimi və yıkımı arasındaki dengenin bozulması, oynaq kıkırdağının mekanik özelliklerini kaybetmesine katkıda bulunabilir.

Membran mikroalanları və endositik veziküller ise hüceyrəlerin xarici sinyalleri algılaması, reseptörleri taşıması və hüceyrə daxilii ilətişimi düzenlemesiyle əlaqəlidir. MHC sinif II komplekslerinin zenginleşmesi immunitet sunumu və adaptif immunitet etkinliğiyle bağlantılı bir örüntüye işaret etmektedir.

Moleküler işlevlerde öne çıkan baş örtüyülar

Moleküler işlev analizinde şu işlevlerin zenginleştiği bildirilmişdir:

• Sitokin etkinliği,
• Sitokin reseptörü bağlanması,
• Kemokin reseptörü bağlanması,
• İmmunitet reseptörü etkinliği,
• MHC protein kompleksi bağlanması,
• Hücre xariciı matriksin yapısal biləşenleri,
• Fibronektin bağlanması,
• Peptit və amid bağlanması.

Sitokinler, hüceyrəlerin birbirine immunitet və iltihab sinyalleri ilətmesini sağlayan proteinlerdir. Kemokinler özellikle immunitet hüceyrəlerinin belirli dokulara hareketini yönlendirebilir. Bu işlevlerin zenginleşmesi, oynaq dejenerasyonunun pasif bir aşınmadan daha çoxsını daxilierebiləceği düşüncesiyle uyğundur.

Metabolik stres ilə oynaq dokusu arasında kurulan bağlantı

Tədqiqatnın temel biyolojik yorumu, piylənmə, yüksek qlükoza və qan təzyiqi gibi sistemik metabolik özelliklerin iltihab və hüceyrədənkənar matriks yeniden yapılanmasıyla bağlantılı olabiləceğidir.

Bu olası bağlantı şu kavramsal zincir üzərinden açıklanmaktadır:

1. Obezite və metabolik pozulma sistemik iltihabi sinyalleri artırabilir.
2. Sitokin və kemokin sinyalleri immunitet hüceyrəlerinin oynaq dokusundaki davranışını dəyiştirebilir.
3. Kondro­sitler, sinovyal hüceyrəler və immunitet hüceyrəleri arasındaki ilətişim bozulabilir.
4. Hücre xariciı matriksin yapımı və yıkımı arasındaki denge yıkım yönüne kayabilir.
5. Kıkırdak bütünlüğü, oynaq işlevi və ağrı süreçleri etkilənebilir.

Ancak bu zincirin tamamı eyni bireyler üzərinde birbaşa test edilmemiştir. NHANES’te metabolik ölçümler, başka GEO örneklerinde ise gen ifadəsi örüntüleri analiz edilmiştir. Bu səbəbdən metabolik özelliğin belirli kişide belirli moleküler yolu etkinleştirdiği gösterilmemiştir.

GEO analizindeki raporlama məhdudlıkları

Metod bölməünde “GSE seriləri gibi” kas-iskelet dejenerasyonuyla əlaqəli transkriptom məlumat setlerinden söz edilmekte, lakin kullanılan kəsikn GEO erişim numaraları açıkça listelenmemektedir.

Aşağıdaki bilgilər de ayrıntılı məlumatlmemiştir:

• Kaç GEO məlumat dəsti kullanıldığı,
• Örneklerin bud, diz, qığırdaq, sinovyum və ya başka bir dokudan gelip gelmediği,
• Pasiyent və kontrol saiları,
• Diferansiyel ifade eşikleri,
• Veri setleri arasında parti etkisinin nasıl düzeltildiği,
• Gen listesinin hangi müqayisədan üretildiği,
• STRING protein etkiləşim ağından hangi düğümlerin seçildiği.

Yazarlar məhdudlıklar bölməünde işlevsel zenginleştirmenin oynaqe özgü transkriptom məlumatlerinden değil, halka açık gen kümelerinden yararlandığını da belirtmektedir. Bu durum, moleküler nəticələrın özellikle bud oynaqine özgüllüğünü sınırlar.

Tədqiqatnın günlük həyata ilişkin anlamı

Nəticələr, bud artriti riskinin yalnız oynaqin ne kadar kullanıldığıyla açıklanamayabiləceğini düşündürmektedir. Bədən çəkisi, qlükoza kontrolü, siqaret və genel metabolik sağlık oynaq yüküyle birlikte dəyərlendirilmesi gereken göstergeler ola bilər.

Yüksek BMI budya binen mekanik yükü artırabilir. Bunun yanında yağ dokusunun ürettiği sinyal molekülleri və metabolik iltihab da oynaq çevresindeki biyolojik ortamı etkiləyebilir. Buna qarşın tədqiqat, kilo vermenin bud artritini kəsikn olaraq önlediğini və ya belirli bir diyetin pasiyentlığı müalicə ettiğini test etmemiştir.

Sağlık sistemi açısından yaşlanan nüfus, yaşa standartlaşdırılmış risk düşse bilə toplam pasiyent və reabilitasiya gereksiniminin yüksek kalmasına yol açabilir. Bu durum fizik müalicə, ağrı yönetimi, hareket destekleri, iş gücü kaybı və artroplasti hizmetlerinin planlanmasını etkiləyebilir.

Tədqiqatnın güclü yönleri

• Küresel xəstəlik yükü, bireysel epidemiyoloji və moleküler işlevler eyni analitik çerçevede ele alınmıştır.
• GBD məlumatleri geniş coğrafi kapsam və uzunmüddətlili eğilim dəyərlendirmesi sunmaktadır.
• NHANES, ABD nüfusunu temsil etmeyi amaçlayan kapsamlı bir sağlık araşdırmasıdır.
• Klasik loqistik reqressiya ilə düzgünsal olmayan ilişkiləri yakalayabilən XGBoost qarşılaştırılmıştır.
• LASSO ilə dəyişən seçimi və düzenliləştirme tətbiq edilmişdir.
• Model performansı yalnız AUC ilə değil, kalibrasiya və qərar əyrisiyle de dəyərlendirilmiştir.
• SHAP analizi maşın öyrənməsi modelinin dəyişən səviyyəsindeki davranışını izahya çalışmıştır.
• Gen Ontologiyası analizi epidemiyolojik nəticələra olası biyolojik bağlam sağlamıştır.
• Kullanılan ana məlumat mənbəları halka açıktır.

Tədqiqatnın məhdudlıkları

• Hakemlik eksikliği: Tədqiqat hələ müstəqil hakem dəyərlendirmesinden gecmemiştir.
• Kesitsel NHANES tasarımı: Risk faktörü ilə artrit arasındaki zaman sırası və nedensellik belirlenemez.
• Öz bildirime dayalı diaqnoz: Bud artriti görüntüleme və ya standart klinik ölçütlerle düzgünlanmamıştır.
• Xəstəlik türü belirsizliği: NHANES sualsu bud osteoartriti ilə diğer artrit türlerini açıkça ayırmaz.
• Terim tutarsızlığı: Mətnde bud artriti və bud osteoartriti kavramları zaman zaman birbirinin yerine kullanılmaktadır.
• Cinsiyet nəticəlarındaki çelişki: Özet, nəticəlar və tartımmada cinsiyete özgü yükün yönü fərqlı bildirilmişdir.
• Qan təzyiqi dəyərleri: SBP olaraq bildirilən ortalamalar olağan sistolik dəyərlerle uyğun görünmemektedir.
• Çok dəyişənli katsaiların eksikliği: Tam düzəldilmiş OR nəticəları ayrıntılı tablo halinde sunulmamıştır.
• Kategorik kodlamalar: Cinsiyet və ırk dəyişənlerinin referans və kodlama yönleri izah edilməmişdir.
• Fiziksel aktivite raporlaması: Tablodaki %100 dəyərleri gruplar arası müqayisəyı mümkün kılmamaktadır.
• Dış düzgünlama eksikliği: XGBoost modeli müstəqil bir kohortta test edilmemiştir.
• Yaş dağılımı etkisi: Artrit və kontrol grupları arasındaki büyük yaş fərqı model performansına önemli katkı sağlamış ola bilər.
• GEO ayrıntılarının eksikliği: Kullanılan məlumat setlerinin erişim numaraları, örnek saiları və doku mənbəları açıkça məlumatlmemiştir.
• Oynaq özgüllüğü: Moleküler zenginleştirme nəticəları bud dokusuna özgü olmayabilir.
• Projeksiyon metodi: 2035 tahminlerinin teknik modeli yeterince ayrıntılı izah edilməmişdir.
• Veri dönemi tutarsızlığı: Metnin fərqlı bölməlerinde 1990-2019, 1990-2021 və 2020 sonrası proyeksiya ifadeleri birlikte kullanılmaktadır.

Tədqiqat ne söylüyor?

• Küresel bud artriti yükünün mutlak büyüklüğü yaşlanma və əhali artımıyla yüksek kalmaktadır.
• Yaşa standardize bazı nisbətlar azalırken toplam olgu sayısı yüksek kalabilir.
• NHANES örnoynaqinde bud artriti bildiren kişilər daha yaşlı, daha yüksek BMI və qlükoza dəyərlerine sahip və daha tez-tez siqaret kullanmaktadır.
• Kullanılan məlumat setinde XGBoost modeli loqistik reqressiyadan daha yüksek AUC elde etmiştir.
• Yaş, BMI, qan təzyiqi və qlükoza model tahminlerine önemli katkı sağlayan özellikler arasındadır.
• Gen zenginleştirme analizinde immun aktivləşmə, sitokin sinyalleri və hüceyrədənkənar matriks süreçleri öne çıkmıştır.
• Bud artriti mekanik, metabolik və iltihabi unsurların birlikte dəyərlendirilmesini gerektiren karmaşık bir xəstəlik ola bilər.

Tədqiqat ne söylemiyor?

• Obezitenin, yüksek qlükozaun və ya siqaretnın bud artritine birbaşa neden olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Belirli bir kişinin iləride bud artriti geliştirip geliştirmeyeceğini klinik precisionle tahmin etmemektedir.
• XGBoost modelinin müstəqil toplumlarda eyni performansı göstereceğini kanıtlamamaktadır.
• Modelin gerçek klinik istifadəının xəstəlik, əməliyyat və ya engellilik nisbətlarını azalttığını göstermemektedir.
• GO zenginleşmesinde görülen yolların bud artritinin kəsikn moleküler səbəbləri olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Belirli bir sitokini və ya geni düzgünlanmış müalicə hədəfi olaraq göstermemektedir.
• Kilo verme, qlükoza kontrolü və ya siqaretyı bırakma müdahalelerinin bu tədqiqatda artrit nəticəlarını iyiləştirdiğini test etmemektedir.
• Kadın və ya erkek cinsiyetin daha yüksek qlobal yük taşıdığı konusunda kendi üçünde tutarlı bir nəticə sunmamaktadır.
• Bud osteoartritiyle diğer bud artriti türlerini kəsikn olaraq ayırmamaktadır.

Tədqiqatnın Metodi və Nəticələrı

Tədqiqat tasarımının teknik özeti

Başlıca sayısal nəticələr

İşlevsel zenginleştirme nəticəlarının özeti

Teknik dəyərlendirme

Tədqiqatnın XGBoost sonucu, maşın öyrənməsinin karmaşık və düzgünsal olmayan dəyişən ilişkilərini yakalama potansiyelini göstərir. Bununla belə bir proqnoz modelinin klinik dəyəri şu aşamalardan gecmeden kəsiknleşmez:

1. Eksiksiz və şeffaf model geliştirme raporu,
2. Bağımsız bir xarici məlumat dəstinde düzgünlama,
3. Fərqlı yaş, cinsiyet və etnik gruplarda performans analizi,
4. Klinik eşiklerin əvvəlden belirlenmesi,
5. Modelin kararları və pasiyent nəticəlarını iyiləştirip iyiləştirmediğini test eden prospektiv tədqiqat.

Bu tədqiqat ilk aşamalardaki epidemiyolojik və hesablama kanıtları sunmaktadır; kullanıma hazır klinik diaqnoz aracı geliştirdiğini kanıtlamamaktadır.

Mənbə və Metod Notu

Bu daxilierik, Geng Peng, Nan Lai, Can Liu, Kang Qin, Yucheng Song, Yijun Wang və Liang Zhao tarafından hazırlanan “Epidemiological and Metabolic Determinants of Hip Arthritis: A Multi-Database Analysis Integrating GBD, NHANES, and GEO Data” baş örtüyülı tədqiqatya dayanmaktadır.

Tədqiqat SSRN üzərinde yayımlanmış bir preprinttir. Özgün metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer alır. Dolayısıyla nəticəlar müstəqil bilimsel hakem dəyərlendirmesinden gecmemiştir və sonraki sürümlerde metod, məlumat sunumu və ya yorumlar dəyişebilir.

Araşdırma yeni bir klinik deney, pasiyent izlem tədqiqatsı, laboratuvar deneyi və ya müalicə müqayisəsı deyil. GBD 2021, NHANES 2015-2018 və GEO gibi halka açık ikincil məlumat mənbəlarının analizidir. NHANES bölməü kəsiktseldir və bud artriti kişinin kendisine doktor tarafından diaqnoz konulduğunu bildirmesine dayanmaktadır.

GBD və NHANES məlumatleri kimlikten arındırılmış və halka açık olduğundan araşdırmacılar ayrı etik kurul onayı və yeni iştirakçı onamı gerekmediğini bildirmiştir. Tədqiqatnın belirli bir kamu, ticari və ya kâr amacı gütmeyen finansman kuruluşundan destek almadığı açıklanmıştır. Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Makaledeki cinsiyet nəticəları, GBD zaman aralığı, sistolik qan təzyiqi dəyərleri, kategorik dəyişənlerin kodlanması və GEO məlumat setlerinin diaqnozmlanması konusunda raporlama belirsizlikleri bulunmaktadır. Bunlar düzeltilmeden və ya xarici mənbəlarla dəyiştirilmeden, tədqiqatda məlumatldiği bdaxiliimiyle və məhdudlıkları belirtilərek aktarılmıştır.

Bu daxilierik yalnız yüklenen PDF’deki metodler, grafikler, tablolar, sayısal nəticələr, yorumlar və məhdudlıklar temel alınarak hazırlanmıştır. Tədqiqatda bulunmayan müalicə başarısı, klinik istifadə garantisi, nedensellik, kəsikn moleküler mekanizma və ya pasiyentlığı önleme garantisi iddiaları eklenmemiştir.