Бул изилдөөнүн негизги маселеси Aglaia тукумуна кирген өсүмдүктөрдөгү экинчилик метаболиттердин химиялык ар түрдүүлүгүн жана бул молекулалардын биологиялык активдүүлүк потенциалын түшүнүү. Aglaia Meliaceae тукумуна кирген өсүмдүк уруусу жана тропикалык жана субтропикалык аймактарда, айрыкча Тынч океан аралдарында, Түндүк Австралияда жана Түштүк-Чыгыш Азиянын айланасында кеңири таралган. Изилдөөдө белгиленгендей, бул уруу салттуу медицинада колдонулушу жана экинчилик метаболиттеринин бай ар түрдүүлүгү себептүү табигый продукттар химиясы, медициналык химия жана фармакология үчүн көптөн бери кызыгуу жаратып келет.

Aglaia түрлөрүн илимий жактан маанилүү кылган факторлордун бири — флаваглин же rocaglate аналогдору деп аталган өзгөчө табигый продукттар классы. Флаваглиндер адатта татаал шакек системаларын алып жүргөн, биологиялык активдүүлүк потенциалы үчүн көңүл бурган молекулалар. Изилдөөдө бул класстын ракка каршы, вируска каршы, сезгенүүгө каршы жана инсектициддик таасирлер сыяктуу кеңири фармакологиялык активдүүлүк спектри менен байланыштуу экени айтылат. Бирок бул жерде өзгөчө көңүл буруучу жагдай бар: бул изилдөө аталган молекулалардын адамдардагы дарылоочу таасирин көрсөткөн клиникалык изилдөө эмес. Иш өсүмдүктөн бөлүнүп алынган кошулмалардын түзүлүшүн аныктап, айрым лабораториялык тесттерде алардын активдүүлүгүн скринингдеген табигый продукттар химиясы боюнча изилдөө.

Aglaia elaeagnoidea изилдөөнүн борборундагы өсүмдүк. Иште бул өсүмдүктүн жалбырак, тамыр, кабык жана мөмө сыяктуу ар башка бөлүктөрү салттуу түрдө сезгенүү, тери оорулары, ысытма жана микробдук инфекциялар менен байланышкан колдонууга ээ экени айтылат. Мурунку фитохимиялык изилдөөлөр бул түрдөн флаваглиндер, терпеноиддер жана лимоноиддер сыяктуу ар кандай кошулмалар бөлүнүп алынганын көрсөткөн. Бул изилдөө болсо өзгөчө өсүмдүктүн мөмөлөрүнө көңүл буруп, мурда сүрөттөлбөгөн беш кошулманы баяндайт.

Изилдөөнүн илимий боштугу ушул жерде көрүнөт: A. elaeagnoidea боюнча мурда химиялык изилдөөлөр жүргүзүлгөнү менен, мөмөлөрдөн алынган кошулмалардын ар түрдүүлүгү жана айрыкча адаттан тыш түзүлүштөгү флаваглин аналогдору толук белгилүү эмес. Изилдөөчүлөр бул боштукту толтуруу үчүн мөмө материалын экстракциялап, фракцияларга бөлүп, хроматографиялык ыкмалар менен таза кошулмаларды бөлүп алып, алардын түзүлүштөрүн өнүккөн спектроскопиялык жана эсептөө ыкмалары менен ырастаган.

Изилдөөдө беш кошулма өзгөчө белгиленет:

• Кошулма 1: Aglaiaelaeagnolide A деп аталган жаңы тор түзүлүштүү циклогексенон флаваглин.
• Кошулма 2: Aglaiaelaeagnolide B деп аталган, түзүлүшү боюнча 1 кошулмасына окшош, бирок бир кошумча кычкылтек атому жана C-10 позициясында гидрокси/гемикеталдык мүнөзү бар экинчи флаваглин.
• Кошулма 3: (1S,4S,5S,7S,10R) 1,5-epoxy-4,11-dihydroxyguaiane деп аныкталган guaiane тибиндеги сесквитерпен.
• Кошулма 4: (1S,4R,5S,7S,10R) 1,5-epoxy-4,11-dihydroxyguaiane деп аныкталган, стереохимиялык жактан башка guaiane тибиндеги сесквитерпен.
• Кошулма 5: (1R,4R,5R,7S,10R) 1,5-epoxy-4,11-dihydroxyguaiane деп аныкталган үчүнчү guaiane тибиндеги сесквитерпен.

Бул кошулмалардын ичинен эң көңүл бурарлыктары кошулма 1 жана 2. Анткени бул эки молекула бензопиран флаваглин алкагынын ичинде классикалык күтүүдөн тышкаркы архитектураны көрсөтөт. Изилдөөгө ылайык, A шакеги ароматтык мүнөзүн жоготуп, циклогексенон түзүлүшүнө айланган. Ошондой эле C-11/C-5a ортосунда лактон көпүрөсү жана C-10/C-1a ортосунда эфир көпүрөсү бар. Бул эки көпүрө молекулага тор сымал үч өлчөмдүү катуулук берет. Күнүмдүк салыштыруу менен айтканда, түз молекулалык скелеттин үстүнө эки байланыш аркасы коюлгандай элестетсе болот; бул байланыштар молекуланын мейкиндикте туруктуураак, бекитилген жана татаалыраак форма алышына себеп болот.

Мындай татаал түзүлүштөр табигый продукттар химиясында маанилүү; анткени молекуланын үч өлчөмдүү формасы анын биологиялык бута менен кантип өз ара аракеттенишине күчтүү таасир бере алат. Бирок бул изилдөөдө “бул түзүлүштөр биологиялык буталарга так кандайча байланышат” деген суроо чечилген эмес. Изилдөө түзүлүштү аныктоого жана белгилүү клетка/энзим тесттериндеги активдүүлүктү скринингдөөгө багытталган. Ошондуктан молекулалык механизм боюнча так дарылоо же дары иштеп чыгуу доосун коюуга болбойт.

Түзүлүштү аныктоодо колдонулган HR-ESI-MS маалыматтары молекуланын масса/заряд сигналдарын жана молекулалык формуласын аныктоо үчүн пайдаланылган. Кошулма 1 үчүн молекулалык формула төмөнкүдөй берилген:

\[ C_{26}H_{22}O_{8} \]

Бул формулада C көмүртекти, H суутекти, O кычкылтекти билдирет. Формула 1 кошулмасынын 26 көмүртек, 22 суутек жана 8 кычкылтек атому бар экенин көрсөтөт. Изилдөөдө бул молекулалык формула 16 каныкпоо даражасына туура келери айтылган. Каныкпоо даражасы молекуладагы шакек жана кош байланыш сыяктуу түзүмдүк элементтердин жалпы татаалдыгын түшүнүүгө жардам берген түшүнүк. Жогорку каныкпоо даражасы молекулада көп сандагы шакек, кош байланыш же карбонил мүнөзү болушу мүмкүн экенин көрсөтөт.

Кошулма 2 үчүн молекулалык формула төмөнкүдөй аныкталган:

\[ C_{26}H_{22}O_{9} \]

2 кошулмасы 1 кошулмасына караганда бир кычкылтек атомуна көп. Изилдөөдө бул айырма 2 кошулмасында кошумча гидрокси же эфир функциясы болушу мүмкүн деген ой жараткан; NMR корреляциялары бул кошумча гидрокси тобунун C-10 менен байланыштуу экенин колдогон. C-10 көмүртегинин айкын төмөн талаа/химиялык жылыш мүнөзүн көрсөтүшү да гемикеталдык көмүртек деген түшүндүрмөнү колдогон.

Кошулма 3, 4 жана 5 үчүн молекулалык формула бирдей:

\[ C_{15}H_{26}O_{3} \]

Бул үч кошулма бирдей сандагы атомдорго ээ болгону менен, ар башка стереохимиялык жайгашууга ээ. Башкача айтканда, атомдордун байланыш тартиби негизинен окшош болгону менен, мейкиндиктеги багыттары ар башка. Химияда бул өзгөчө маанилүү; анткени молекуланын оң-сол сыяктуу үч өлчөмдүү жайгашуусу биологиялык системалардагы жүрүм-турумун өзгөртө алат. Изилдөөдө кошулма 3–5 guaiane тибиндеги сесквитерпендер экени жана стереохимиясы NOESY маалыматы менен гана так аныкталбагандыктан, эсептөөчү ¹³C-NMR жана оптикалык ротация анализдери да колдонулганы айтылат.

Изилдөөдөгү Сүрөт 1 бөлүнүп алынган беш кошулманын химиялык түзүлүштөрүн көрсөтөт. Бул сүрөт 1 жана 2 кошулмаларынын флаваглинге негизделген татаалыраак жана кычкылтекке бай түзүлүшүн, ал эми 3–5 кошулмаларынын guaiane тибиндеги сесквитерпен скелетин салыштырып берет. 1 жана 2 кошулмаларында A, B жана C шакектери менен көпүрөлөнгөн тор архитектурасы даана көрүнсө, 3–5 кошулмаларында компакттуураак терпеноид шакек системасы көрүнөт. Бул визуал изилдөөнүн химиялык өзөгүн түшүнүү үчүн маанилүү: иш биологиялык активдүүлүктү гана эмес, биринчи кезекте “мурда сүрөттөлбөгөн химиялык архитектураларды” баяндайт.

Сүрөт 2 HMBC жана COSY корреляцияларын көрсөтөт. COSY бири-бирине коңшу протондордун байланыштарын көзөмөлдөөгө жардам берет; HMBC болсо протондор менен алысыраак көмүртектердин корреляциясын көрсөтүп, атомдор молекула ичинде кантип байланышканын түшүнүүгө жардам берет. Изилдөөдө бул корреляциялар 1 жана 2 кошулмаларында фенил тобунун, пара-метоксифенил тобунун, циклогексенон аймагынын, кетон карбонилинин, метокси топторунун, гидрокси топторунун жана көпүрө байланыштарынын ордун аныктоо үчүн колдонулган. 3–5 кошулмалары үчүн guaiane скелетин курууда H₂-2/H₂-3 жана H₃-14/H₂-9/H₂-8/H-7/H₂-6 сыяктуу спин системалары жана HMBC байланыштары колдонулган.

Сүрөт 3 NOESY корреляцияларын көрсөтөт. NOESY атомдор тууралуу байланыш аркылуу эмес, мейкиндикте бири-бирине жакындыгы аркылуу маалымат берет. Бул өзгөчө стереохимиялык жайгашууну аныктоодо маанилүү. 1 кошулмасында H-4, 3-фенил тобу жана көпүрөлөнгөн C-10 аймагы бир эле мейкиндиктик тарапка жакын деген жыйынтык чыгарылган; бул молекуланын салыштырмалуу конфигурациясын аныктоого салым кошкон. 3–5 кошулмалары үчүн да NOESY корреляциялары эсептөө жыйынтыктарын колдогон кошумча далил катары колдонулган.

Сүрөт 4 эксперименттик ECD спектрлерин 1 жана 2 кошулмалары үчүн TD-DFT эсептөөчү ийри сызыктары менен салыштырат. ECD хиралдык молекулаларда абсолюттук конфигурацияны аныктоо үчүн колдонулган күчтүү спектроскопиялык ыкма. Изилдөөдө 1 кошулмасы үчүн оң Cotton эффекттери 203 nm, 229 nm жана 304 nmде; терс Cotton эффекти 254 nmде билдирилген. 2 кошулмасы үчүн окшош түрдө оң Cotton эффекттери 202 nm, 229 nm жана 305 nmде; терс Cotton эффекти 251 nmде берилген. Эксперименттик спектрлердин эсептелген спектрлер менен шайкештиги 1 жана 2 кошулмаларынын абсолюттук конфигурацияларын аныктоону колдогон.

Сүрөт 5 кошулма 1 жана 2 үчүн эксперименттик ¹³C-NMR химиялык жылыштары менен GIAO-STS эсептелген ¹³C-NMR маанилеринин ортосундагы сызыктуу регрессияны көрсөтөт. Бул график эсептөө маалыматы менен эксперименттик маалымат абдан жогорку шайкештик көрсөткөнүн далилдейт. Изилдөөдө эки кошулма үчүн тең шайкештик төмөнкүдөй берилген:

\[ R^{2} = 0.9993 \]

Бул жерде R² — эсептелген маанилер эксперименттик маанилерди канчалык жакшы түшүндүрөрүн көрсөткөн аныктоо коэффициенти. Анын 1 санына абдан жакын болушу эксперименттик жана эсептелген көмүртек химиялык жылыштарынын ортосунда абдан күчтүү шайкештик бар экенин билдирет.

Кошулма 1 үчүн ката маанилери:

[ MAE = 0.75 \, ppm ]

[ RMS = 0.97 \, ppm ]

Кошулма 2 үчүн ката маанилери:

[ MAE = 0.80 \, ppm ]

[ RMS = 1.03 \, ppm ]

MAE орточо абсолюттук катаны, RMS болсо орточо квадраттык катанын тамырын билдирет. ppm — NMR химиялык жылыштарында колдонулган “parts per million” бирдиги. Бул маанилердин төмөн болушу эсептөө аркылуу түзүлүштү дайындоо эксперименттик NMR маалыматтары менен жакшы дал келгенин көрсөтөт. Маанилүү жагы — изилдөөчүлөр визуалдык спектр чечмелөөсүнө гана таянбай, эксперименттик жана эсептөө маалыматтарын бирге колдонуп, татаал молекулалык түзүлүштү ишенимдүүрөөк колдогон.

Изилдөөдөгү биологиялык тесттер төрт негизги багытта жүргүзүлгөн: HepG2 жана SK-LU-1 клеткаларына каршы цитотоксикалык активдүүлүк, α-глюкозидаза ингибициясы, ксантин оксидаза ингибициясы жана LPS менен стимулданган RAW 264.7 макрофагдарында азот оксидин өндүрүүнүн ингибициясы. Бул тесттер молекулалар ар башка биологиялык системаларда кандай жүрүм-турум көрсөтөрүн скринингдөө үчүн колдонулган. Бирок бул тесттердин эч бири клиникалык таасирдин далили эмес. Мисалы, HepG2 жана SK-LU-1 клетка линияларында цитотоксикалык активдүүлүк байкалганы түздөн-түз “ракты дарылоо” дегенди билдирбейт. Бул клетка культурасы деңгээлинде өлчөнгөн активдүүлүк сигналы гана.

Изилдөөдө биологиялык активдүүлүктү баалоо үчүн IC₅₀ маанилери колдонулган. IC₅₀ — таасир 50 пайыз деңгээлинде байкалышы үчүн керек болгон концентрация. Жалпысынан төмөн IC₅₀ мааниси текшерилген шартта күчтүүрөөк активдүүлүктү билдирет. Бирок IC₅₀ мааниси өз алдынча молекула коопсуз, тандалма, клиникалык натыйжалуу же дары талапкери экенин далилдебейт.

Биологиялык активдүүлүк жыйынтыктарында кошулма 1 жана 2 азот оксидин өндүрүүнү айкын ингибирлегени көрүнөт. RAW 264.7 макрофаг клеткалары LPS менен активдештирилгенде сезгенүү жообуна байланыштуу азот оксидин өндүрүү көбөйүшү мүмкүн. Бул модель сезгенүүгө каршы активдүүлүк потенциалын скринингдөө үчүн колдонулган лабораториялык ыкма. Изилдөөдө кошулма 1 үчүн NO ингибиция IC₅₀ мааниси 28,6 µM, кошулма 2 үчүн 11,4 µM деп берилген. Оң контроль L-NMMA үчүн маани 29,8 µM. Бул жыйынтык өзгөчө кошулма 2 бул тест шартында NO өндүрүүнү күчтүү ингибирлегенин көрсөтөт.

Ошол эле учурда изилдөө бул таасир кайсы молекулалык механизм аркылуу ишке ашарын толук чечмелебейт. NO өндүрүүнүн азайышы потенциалдуу сезгенүүгө каршы активдүүлүк сигналы катары каралышы мүмкүн; бирок сезгенүүнүн татаал биологиясын эске алганда, бул жыйынтыкты өнүккөн механисттик изилдөөлөр, токсикологиялык анализдер, тандалмалуулук тесттери, жаныбар изилдөөлөрү жана клиникалык баалоолорсуз түз дарылоо таасирине айландыруу туура эмес.

Цитотоксикалуулук жагынан кошулма 1–5 HepG2 жана SK-LU-1 клетка линияларына каршы 16,7–66,0 µM аралыкта IC₅₀ маанилерин көрсөткөн. Оң контроль ellipticine болсо HepG2 үчүн 1,3 µM, SK-LU-1 үчүн 1,4 µM. Бул салыштыруу бөлүнүп алынган кошулмаларда цитотоксикалык активдүүлүк бар экенин, бирок оң контролго караганда алсызыраак экенин көрсөтөт. Кошулма 1 HepG2 үчүн 16,7 µM жана SK-LU-1 үчүн 17,3 µM маанилери менен бул топто салыштырмалуу күчтүүрөөк цитотоксикалык активдүүлүк көрсөткөн.

α-глюкозидаза ингибициясы боюнча кошулмалар 66,1–153,5 µM аралыкта IC₅₀ маанилерин берген. Оң контроль acarbose үчүн маани 46,4 µM. Ошондуктан изилдөөдө кошулмалар α-глюкозидаза ингибициясында оң контролго караганда алсызыраак экени көрүнөт. Ксантин оксидаза ингибициясында guaiane тибиндеги сесквитерпендер 3–5 даанараак, бирок оң контролго салыштырмалуу чектелүү активдүүлүк көрсөткөн. Кошулма 3 үчүн 75,3 µM, кошулма 4 үчүн 50,6 µM, кошулма 5 үчүн 53,7 µM маанилери берилсе, флаваглиндер 1 жана 2 үчүн IC₅₀ мааниси 100 µMден жогору, башкача айтканда активдүү эмес деп билдирилген. Оң контроль allopurinol болсо 3,0 µM.

Бул жыйынтыктар изилдөө үчүн эки негизги билдирүү берет. Биринчиден, кошулма 1 жана 2 химиялык жактан абдан өзгөчө түзүлүштөрдү сунуштайт жана NO өндүрүүнүн ингибициясында көңүл бурарлык активдүүлүк көрсөтөт. Экинчиден, кошулма 3–5 энзим ингибиция тесттеринде, айрыкча ксантин оксидаза жагынан, флаваглиндерге караганда активдүүрөөк көрүнгөнү менен, оң контроль allopurinol менен салыштырганда алардын активдүүлүгү чектелүү. Демек изилдөөнүн негизги салымы “дароо колдонууга боло турган дарылоочу молекула табылды” деген доо эмес; жаңы табигый молекулаларды аныктоо, алардын түзүлүштөрүн кеңири ырастоо жана биологиялык активдүүлүк потенциалын алдын ала скрининг деңгээлинде көрсөтүү.

Тарыхый көз караштан изилдөө Aglaia түрлөрүнүн табигый продукттар химиясындагы ордун күчөтөт. Мурда бул уруудан флаваглиндер, терпеноиддер жана лимоноиддер бөлүнүп алынган. Бул изилдөө айрыкча бензопиран флаваглин алкагында мурда билдирилбегени айтылган циклогексенон-модификацияланган A шакеги жана тор архитектурасы менен адабиятка жаңы түзүмдүк мисал берет. Бүгүнкү мааниси — табигый продукттарды ачуу дагы эле химиялык ар түрдүүлүк жарата аларын көрсөтүшү. Келечекте мындай молекулалар сезгенүүгө каршы активдүүлүк, цитотоксикалык активдүүлүк же түзүлүш-активдүүлүк байланышы боюнча изилдөөлөрдө баштапкы чекит болушу мүмкүн. Бирок бул үчүн кийинки биологиялык жана фармакологиялык ырастоолор талап кылынат.

Күнүмдүк жашоого таасирин түздөн-түз дары, кошумча же дарылоо сунушу катары түшүнүүгө болбойт. Изилдөө өсүмдүктөн алынган молекулаларды аныктаганы менен, бул өсүмдүктү түз колдонуу, дарылоо максатында пайдалануу же коопсуз деп эсептөө керек деген жыйынтык чыгарбайт. Табигый продукттар химиясынын күнүмдүк жашоодогу реалдуу таасири кыйыр: табияттагы молекулалык ар түрдүүлүктү түшүнүү, жаңы биологиялык механизмдер боюнча белгилерди табуу, химиялык синтез жана дары ачуу үчүн жаңы скелеттерди сунуштоо жана салттуу колдонуу жөнүндөгү доолорду илимий деңгээлде текшериле турган суроолорго айлантуу.

Изилдөөнүн күчтүү жактарынын бири — түзүлүштү аныктоодо көп далилдүү мамиле колдонулганы. HR-ESI-MS молекулалык формулаларды колдогон; NMR эксперименттери байланыш тартибин жана функционалдык топторду көрсөткөн; HMBC жана COSY корреляциялары атом байланыштарын ачкан; NOESY мейкиндиктик жакындыкты колдогон; ECD жана TD-DFT эсептөөлөрү абсолюттук конфигурацияны дайындоодо колдонулган; GIAO-STS эсептөөчү ¹³C-NMR анализи болсо өзгөчө татаал стереохимиялык дайындоолорду күчөткөн. Бул айкалыш табигый продукттар химиясында татаал молекулалык түзүлүштөрдү аныктоодо маанилүү ишенимдүүлүк катмарын берет.

Изилдөөнүн чектөөлөрүн да так көрүү керек. Биринчиден, текст ачык түрдө рецензиядан өтпөгөн preprint. Демек табылгалардын көз карандысыз илимий баалоо процесси бүтө элек. Экинчиден, биологиялык активдүүлүк тесттери клетка жана энзим деңгээлинде; клиникалык изилдөө, жаныбар изилдөөсү же адам коопсуздугун баалоо берилген эмес. Үчүнчүдөн, NO ингибициясы күчтүү көрүнгөнү менен, механизм кеңири чечмеленген эмес. Төртүнчүдөн, цитотоксикалуулук жана энзим ингибициясы боюнча жыйынтыктар оң контролдорго салыштырганда көп учурда алсызыраак. Бешинчиден, изилдөөдө бөлүп алуу көлөмдөрү чектелүү; мисалы кошулма 1 үчүн 15,1 mg, кошулма 2 үчүн 16,0 mg, кошулма 3 үчүн 60 mg, кошулма 4 үчүн 30 mg жана кошулма 5 үчүн 17,5 mg алынган. Бул көлөмдөр табигый продукт изилдөөлөрүндө типтүү болгону менен, кийинки колдонмо изилдөөлөр үчүн көбүрөөк өндүрүү, синтез же жарым-синтез стратегиялары талап кылынышы мүмкүн.

Жыйынтыгында изилдөө Aglaia elaeagnoidea мөмөлөрүнөн бөлүнүп алынган мурда сүрөттөлбөгөн беш кошулманы баяндайт. Алардын арасында aglaiaelaeagnolide A жана B флаваглин химиясында өзгөчө тор архитектурасын сунуштап, азот оксидин өндүрүүнүн ингибициясында көңүл бурарлык активдүүлүк көрсөтөт. Бирок табылгалар preprint деңгээлиндеги жана лабораториялык масштабдагы биологиялык скрининг маалыматы катары окулушу керек. Изилдөө табигый продукттар химиясына баалуу түзүмдүк салым кошкону менен, клиникалык натыйжалуулук же дарылоо кепилдиги жөнүндө доо койбойт.

Изилдөөнүн Ыкмасы жана Жыйынтыктары

Изилдөөнүн эксперименттик агымы өсүмдүк материалын чогултуу, экстракция, фракциялоо, хроматографиялык тазалоо, спектроскопиялык түзүлүш аныктоо, эсептөөчү ырастоо жана биологиялык активдүүлүктү скринингдөө этаптарынан турат. Мөмө үлгүлөрү Вьетнамдын Quang Tri аймагында 2022-жылдын сентябрында чогултулган. Өсүмдүктүн илимий аталышы авторлордун бири Dr. Nguyen The Cuong тарабынан аныкталып, voucher үлгүсү NCCT-P137 коду менен Vietnam Academy of Science and Technology карамагындагы Institute of Chemistryде сакталган.

Түзүлүштү аныктоодо колдонулган негизги аналитикалык ыкмалар:

Кошулма 1: Aglaiaelaeagnolide A. Кошулма 1 ак аморфтук күкүм түрүндө бөлүнүп алынган. HR-ESI-MS маалыматтары оң ион режиминде m/z 463,1392 [M+H]⁺ сигналын жана терс ион режиминде m/z 461,1250 [M-H]^- сигналын көрсөтүп, молекулалык формуланын C₂₆H₂₂O₈ экенин колдогон. Бул формула 16 каныкпагандык даражасына туура келет. ¹H NMR жана HSQC маалыматтары фенил тобу, пара-дизамещённый бензол шакеги, олефиндик протон, кычкылтектенген метин, гидроксил протону, коңшу метин протондору, метилен тобу жана эки метокси тобу сыяктуу түзүлүштүк элементтерди көрсөткөн.

HMBC корреляциялары фенил тобунун C-3 позициясына, пара-метоксифенил тобунун C-2 позициясына байланышканын көрсөткөн. C-5 жана C-10 көмүртектеринин күчтүү кычкылтектенген мүнөзү бул аймактарда кычкылтек байланышкан борборлор бар экенин колдогон. Ring A деп аныкталган бөлүктө C-8 кетон карбонили, C-6/C-7 кош байланышы жана C-1a/C-10 эфир көпүрөсү сыяктуу түзүлүштөр аныкталган. C-11 менен C-5a ортосундагы лактон көпүрөсү жана C-10 менен C-1a ортосундагы эфир көпүрөсү молекуланын тор сымал түзүлүшүн түзөт. ECD салыштырууларынын натыйжасында 1 кошулмасынын абсолюттук конфигурациясы (1aS,2S,3R,4S,5aR,5R,10S) деп берилген.

Кошулма 2: Aglaiaelaeagnolide B. Кошулма 2 да ак аморфтук күкүм түрүндө бөлүнүп алынган. HR-ESI-MS маалыматтары C₂₆H₂₂O₉ молекулалык формуласын колдогон. Бул формула 1 кошулмасына салыштырмалуу бир кошумча кычкылтек атому бар экенин көрсөтөт. NMR маалыматтары 2 кошулмасы 1 кошулмасына абдан окшош аналог экенин, бирок кошумча гидрокси тобу өзгөчө C-10 менен байланыштуу экенин көрсөткөн. C-10 көмүртөгүнүн δ_C 113,2 маанисинде көрүнүшү гемикеталдык көмүртек мүнөзүн колдогон. NOESY жана ECD анализдери 2 кошулмасынын салыштырма жана абсолюттук конфигурациясын 1 кошулмасына окшош түрдө аныктоого мүмкүндүк берген.

Кошулмалар 3–5: Guaiane тибиндеги сесквитерпендер. Бул үч кошулманын молекулалык формуласы бирдей:

\[ C_{15}H_{26}O_{3} \]

Кошулма 3 үчүн NMR маалыматтары төрт метил тобунан, төрт кычкылтектенген үчүнчүлүк көмүртектен жана каныккан көмүртектерден турган сесквитерпен түзүлүшүн көрсөткөн. COSY жана HMBC корреляциялары guaiane тибиндеги скелетти колдогон. C-1, C-4, C-5 жана C-11 көмүртөктөрү кычкылтектенгени белгиленген; DMSO-d₆ ичинде кайра алынган NMR спектрлеринде 4-OH жана 11-OH протондору байкалган. Калган кычкылтек атому C-1/C-5 эпокси көпүрөсү катары чечмеленген. Ошентип 3 кошулмасынын жалпы түзүлүшү 1,5-epoxy-4,11-dihydroxyguaiane катары түзүлгөн.

Кошулмалар 4 жана 5 кошулма 3 менен бирдей молекулалык формулага жана окшош NMR үлгүлөрүнө ээ болгондуктан диастереоизомерлер катары бааланган. Изилдөөдө беш стереогендик борбор болгонуна карабастан, C-1/C-5 эпокси көпүрөсү жараткан катуулуктан улам сегиз башка салыштырма конфигурация мүмкүнчүлүгү боюнча эсептөө анализи жүргүзүлгөн. STS алгоритминин натыйжасында кошулма 3 3e конфигурациясы менен %96,84 ыктымалдыкта, кошулма 4 3h конфигурациясы менен %95,97 ыктымалдыкта, ал эми кошулма 5 3a конфигурациясы менен %85,87 ыктымалдыкта эң шайкеш экени көрсөтүлгөн. Бирок кошулма 5 үчүн оптикалык айлануунун белгиси эсептелген мааниге карама-каршы болгондуктан, кошулма 5 3aнын энантиомердик конфигурацияларына ээ деген жыйынтык чыгарылган.

Изилдөөнүн биологиялык активдүүлүк табылгыларын төмөнкү таблицада жыйынтыктоого болот. Бардык маанилер IC₅₀ боюнча µM менен берилген. Төмөнүрөөк IC₅₀ мааниси тиешелүү сыноо шартында күчтүүрөөк активдүүлүктү көрсөтөт.

Оң контролдор изилдөөдө төмөнкүдөй колдонулган: цитотоксикалык активдүүлүк үчүн ellipticine, α-глюкозидаза ингибициясы үчүн acarbose, ксантин оксидаза ингибициясы үчүн allopurinol жана азот оксидин өндүрүү ингибициясы үчүн NG-Methyl-L-arginine acetate salt, башкача айтканда L-NMMA. Бул салыштыруулар бөлүнүп алынган кошулмалардын активдүүлүк деңгээлдерин белгилүү референстик кошулмалар менен баалоо үчүн маанилүү.

Табылгыларды техникалык жактан төмөнкүчө жыйынтыктоого болот:

• Кошулмалар 1 жана 2 бензопиран флаваглин алкагынын ичинде мурда билдирилбегени белгиленген циклогексенон A шакегине жана тор архитектурасына ээ.
• 1 жана 2 кошулмаларынын түзүлүштөрү HR-ESI-MS, NMR, HMBC, COSY, NOESY, ECD жана TD-DFT эсептөөлөрү менен колдоого алынган.
• 1 жана 2 кошулмаларынын эксперименттик ¹³C-NMR маалыматтары менен GIAO-STS эсептелген маалыматтарынын ортосунда өтө жогорку шайкештик табылган; эки кошулма үчүн тең R² = 0,9993 деп берилген.
• Кошулмалар 3–5 бирдей молекулалык формулага ээ guaiane тибиндеги сесквитерпендер болуп саналат жана алардын стереохимиясы GIAO-STS, NOESY жана оптикалык айлануу эсептөөлөрү менен колдоого алынган.
• Цитотоксикалуулук сыноолорунда кошулмалар 1–5 активдүүлүк көрсөткөн; бирок оң контроль ellipticine кыйла төмөн IC₅₀ маанилерине ээ.
• α-глюкозидаза ингибициясында кошулмалар оң контроль acarboseга салыштырмалуу алсызыраак болгон.
• Ксантин оксидаза ингибициясында 3–5 кошулмалары 1 жана 2 кошулмаларына салыштырмалуу активдүүрөөк көрүнөт; бирок оң контроль allopurinol кыйла күчтүү.
• Азот оксидин өндүрүү ингибициясында кошулма 1 жана өзгөчө кошулма 2 көңүл бурдурган. 2 кошулмасынын IC₅₀ мааниси 11,4 ± 1,4 µM деп берилген.
• Бул жыйынтыктар клиникалык дарылоо таасири эмес, клетка жана фермент деңгээлиндеги лабораториялык активдүүлүк скрининги катары бааланышы керек.

Изилдөө формула деңгээлинде караган эң маанилүү химиялык туюнтмалар молекулалык формулалар жана биологиялык активдүүлүк көрсөткүчтөрү болуп саналат. Кошулмалардын негизги молекулалык формулаларын төмөнкүдөй жыйынтыктоого болот:

\[ C_{26}H_{22}O_{8} \]

Бул формула aglaiaelaeagnolide A үчүн берилген жана молекула 26 көмүртек, 22 суутек жана 8 кычкылтек атомунан турарын билдирет.

\[ C_{26}H_{22}O_{9} \]

Бул формула aglaiaelaeagnolide B үчүн берилген жана aglaiaelaeagnolide Aга салыштырмалуу бир кошумча кычкылтек атому бар экенин көрсөтөт.

\[ C_{15}H_{26}O_{3} \]

Бул формула кошулмалар 3–5 үчүн жалпы. Формуласы бирдей болгонуна карабастан, бул кошулмалар ар башка үч өлчөмдүү стереохимиялык жайгашууга ээ.

Биологиялык активдүүлүктү баалоодо колдонулган негизги көрсөткүч IC₅₀ мааниси болуп саналат:

\[ IC_{50} \]

IC₅₀, биологиялык таасир 50 пайыз деңгээлинде пайда болушу үчүн талап кылынган концентрацияны билдирет. Изилдөөдө бул маанилер микромоляр, башкача айтканда µM бирдиги менен берилген. IC₅₀ мааниси төмөн болгон кошулма ошол эле эксперименттик шартта күчтүүрөөк активдүүлүк көрсөтөт деп кабыл алынат. Бирок IC₅₀, клиникалык коопсуздук, тандалмалуулук, организмде таралуу же дарылоонун ийгилиги дегенди билдирбейт.

Булак жана Ыкма Жөнүндө Эскертүү

Бул мазмун Nguyen Huy Hoang, Nguyen Viet Dung, Duong Thi Hai Yen, Phan Thi Thanh Huong, Duong Thi Dung, Nguyen The Cuong, Do Thi Trang, Dan Thi Thuy Hang, Pham Hai Yen, Nguyen Phuong Thao, Phan Van Kiem жана Bui Huu Tai даярдаган “Undescribed flavaglines and sesquiterpenes from Aglaia elaeagnoidea” аттуу изилдөөнүн негизинде даярдалган.

Булактын түрү, текстте берилген маалымат боюнча, preprint изилдөө макаласы. Изилдөө рецензиядан өтпөгөнү ачык көрсөтүлгөн. Ошондуктан жыйынтыктар рецензияланган журналдык макаланын деңгээлинде бекемделген табылгылар катары эмес, изилдөөчүлөр сунуштаган preprint маалыматтары катары окулууга тийиш. DOI же журналга акыркы кабыл алуу маалыматы тексттин негизинде ырасталбайт.

Бул макалада баяндалган мазмун PDFдеги изилдөөнүн ыкмаларына, табылгыларына, сүрөттөрүнө, таблицаларына жана жыйынтыктарына негизделип даярдалган. PDFде жок клиникалык таасир, дарылоонун ийгилиги, адамдардагы коопсуздук, коммерциялык колдонуу, талаадагы ийгилик же так дары талапкери деген доомат кошулган эмес. Изилдөө клиникалык изилдөө эмес; адам бейтаптар тобун, рандомизацияланган клиникалык сыноону же дарылоо протоколун камтыбайт. Биологиялык активдүүлүк маалыматтары лабораториялык масштабдагы клетка жана фермент сыноолоруна негизделет.

Изилдөөдө Aglaia elaeagnoidea мөмөлөрүнөн мурда сүрөттөлбөгөн беш кошулма бөлүнүп алынган. Түзүлүштү аныктоо HR-ESI-MS, NMR, HMBC, COSY, HSQC, NOESY, ECD, TD-DFT, GIAO-STS ¹³C-NMR эсептөөлөрү жана оптикалык айланууну салыштыруу менен колдоого алынган. Биологиялык сыноолор HepG2 жана SK-LU-1 клетка линияларындагы цитотоксикалуулукка, RAW 264.7 макрофагдарында LPS менен стимулданган азот оксидин өндүрүүгө, α-глюкозидаза жана ксантин оксидаза ингибициясына негизделген.

Изилдөөнүн эң күчтүү жыйынтыгы aglaiaelaeagnolide A жана B бензопиран флаваглин алкагында мурда билдирилбегени белгиленген тор түзүлүштүү циклогексенон архитектурасына ээ болушу жана өзгөчө азот оксидин өндүрүү ингибициясында көңүл бурарлык активдүүлүк көрсөтүшү болуп саналат. Ошол эле учурда бул жыйынтыктар тереңдетилген механизмдик ырастоонун, токсикалуулукту баалоонун, тандалмалуулук анализинин, жаныбарлар боюнча изилдөөнүн же клиникалык изилдөөнүн ордун баспайт. Ошондуктан изилдөө табигый продукт химиясы жана алдын ала биологиялык активдүүлүк скрининги контекстинде бааланышы керек.