Epilepsi yalnızca nöbet sırasında ortaya çıkan geçici bir elektriksel düzensizlik değildir. Bu derlemenin temel yaklaşımına göre epilepsi; iyon kanallarından gen düzenlenmesine, glial hücrelerden kan-beyin bariyerine, sinaptik bağlantılardan bütün beyin ağlarının yeniden örgütlenmesine kadar uzanan çok katmanlı bir sinir sistemi hastalığıdır.

Çalışma, epileptogenezi normal veya hasar görmüş bir beynin zaman içinde kendiliğinden tekrarlayan nöbetler üretmeye yatkın hâle gelmesi olarak ele almaktadır. Bu süreçte uyarıcı glutamat sinyalleri ile baskılayıcı GABA sinyalleri arasındaki denge bozulmakta; sodyum, potasyum ve klor iyonlarını düzenleyen kanallar değişmekte; astrositlerin glutamat ve potasyum temizleme kapasitesi zayıflamakta; nöroinflamasyon ve kan-beyin bariyeri bozukluğu birbirini beslemektedir.

Hücresel düzeyde başlayan bu değişiklikler, zamanla hipokampusta hücre kaybı, yosunsu lif filizlenmesi, patolojik sinaptik döngüler ve geniş beyin ağlarında aşırı eşzamanlılık biçiminde ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle nöbet, tek bir hücrenin kontrolsüz ateşlenmesinden çok, farklı ölçeklerdeki bozuklukların bir araya gelerek ağın kararlılığını kaybetmesi şeklinde açıklanmaktadır.

Derleme ayrıca yüksek yoğunluklu EEG, elektriksel kaynak görüntüleme, EEG-fMRI, PET, stereotaktik EEG ve hastaya özgü sanal beyin modelleri gibi yeni tanı yaklaşımlarını ele almaktadır. “Sanal Epileptik Hasta” yaklaşımı, bireyin MRI bağlantı haritası ve gerçek nöbet kayıtlarından kişiselleştirilmiş matematiksel bir beyin modeli oluşturarak olası epileptik ağları ve cerrahi hedefleri bilgisayar ortamında sınamayı amaçlamaktadır.

Tedavi bölümünde cenobamate, fenfluramine, XEN1101 ve ganaxolone gibi farklı moleküler hedeflere yönelen ilaçlar; vagus siniri uyarımı, derin beyin uyarımı ve kapalı döngü duyarlı nörostimülasyon sistemleri; ayrıca optogenetik, viral vektörler ve gen düzenleyici tedavi stratejileri incelenmektedir.

Ancak bu tedavilerin tümü aynı klinik olgunluk düzeyinde değildir. Bazıları klinik kullanımda veya belirli epilepsi sendromları için onaylanmış tedavilerken, bazıları faz çalışmaları, hayvan modelleri ya da erken translasyon araştırmaları düzeyindedir. Derleme geniş bir bilimsel harita sunmakla birlikte, hakem değerlendirmesinden geçmemiştir ve sistematik kanıt değerlendirmesi değildir. Bu nedenle klinik karar rehberi veya tedavi önerisi olarak kullanılmamalıdır.

Epilepsi nasıl tanımlanıyor?

Çalışma, epilepsiyi kendiliğinden ve tekrarlayan nöbetler üretmeye yönelik kalıcı patolojik yatkınlıkla karakterize bir beyin hastalığı olarak tanımlar. Buradaki önemli ayrım, tek bir nöbet ile epilepsi hastalığının aynı şey olmamasıdır.

Derlemede aktarılan 2014 operasyonel tanı çerçevesine göre epilepsi şu koşullardan biriyle tanımlanabilir:

• Aralarında 24 saatten fazla süre bulunan en az iki provoke edilmemiş veya refleks nöbet,
• Tek bir provoke edilmemiş nöbetle birlikte önümüzdeki 10 yıl içinde yeniden nöbet geçirme olasılığının en az %60 olarak değerlendirilmesi,
• Tanımlanmış bir epilepsi sendromunun teşhis edilmesi.

Bu yaklaşım epilepsiyi yalnızca “nöbet oldu veya olmadı” biçimindeki ikili bir durum olarak değil, zaman içinde gelişen dinamik bir süreç olarak görmektedir. Epileptogenez adı verilen bu süreç, ilk hasar veya genetik bozukluktan sonra beynin giderek daha kolay nöbet üretir hâle gelmesini ifade eder.

Derlemede epilepsinin bazı koşullarda “çözülmüş” kabul edilebileceği de aktarılmaktadır. Yaşa bağlı bir epilepsi sendromunun beklenen döneminin aşılması veya bireyin en az 10 yıldır nöbet geçirmemesi ve son 5 yıldır ilaç kullanmaması bu değerlendirmede dikkate alınabilir.

Epilepsinin küresel yükü

Çalışma, epilepsinin dünya çapında 50 milyondan fazla insanı etkilediğini ve hastaların yaklaşık %80’inin düşük ve orta gelirli ülkelerde yaşadığını belirtmektedir. Bununla birlikte aynı bölümde 2021 yılı için yaklaşık 24,22 milyon aktif epilepsi hastası değeri de verilmektedir.

Bu iki sayı aynı hasta tanımını temsil etmeyebilir. İlki bütün epilepsi yükünü, ikincisi ise belirli Global Burden of Disease ölçütlerine göre tanımlanmış aktif vakaları yansıtıyor olabilir. Ancak derleme, bu sayılar arasındaki yöntemsel farkı ayrıntılı biçimde açıklamamaktadır.

Çalışmada yüksek gelirli ülkelerde yıllık insidansın yaklaşık 100.000 kişide 49, bazı düşük ve orta gelirli bölgelerde ise 139’a kadar ulaşabildiği ifade edilmektedir. Bu fark aşağıdaki etkenlerle ilişkilendirilmiştir:

• Nörosistiserkoz ve serebral sıtma gibi merkezi sinir sistemi enfeksiyonları,
• Doğum sırasında oksijensiz kalma,
• Trafik kazaları ve travmatik beyin hasarı,
• Koruyucu sağlık hizmetlerine sınırlı erişim,
• Tanı ve nöbet önleyici ilaçlara erişimdeki eşitsizlik.

Düşük gelirli bölgelerde tedavi edilmeyen hasta oranının %75’e kadar çıkabildiği; buna karşılık uygun tanı ve tedaviye erişildiğinde epilepsili kişilerin yaklaşık %70’inin nöbetsizliğe ulaşabileceği aktarılmaktadır.

Erken ölüm nedenleri arasında epilepside ani beklenmedik ölüm, status epileptikus ve nöbet sırasında meydana gelen kazalar bulunmaktadır. Derleme ayrıca ergen ve genç erişkinlerde yeni vaka sayısının 2044 yılına kadar yıllık 1,47 milyona ulaşabileceğine ilişkin bir model tahminini aktarmaktadır. Bu sayı geleceğe yönelik istatistiksel bir projeksiyondur; kesinleşmiş bir sonuç değildir.

2025 ILAE nöbet sınıflandırmasında anlatılan değişiklikler

Derleme, Uluslararası Epilepsiyle Savaş Ligi’nin 2025 nöbet sınıflandırmasını önceki 2017 çerçevesiyle karşılaştırmaktadır. Yeni sistemin 37 uluslararası uzmanla yürütülen değiştirilmiş Delphi uzlaşı süreciyle hazırlandığı ve nöbet türlerinin 63’ten 21’e indirildiği belirtilmektedir.

Dört ana sınıf korunmuştur:

• Fokal nöbetler,
• Jeneralize nöbetler,
• Fokal mi jeneralize mi olduğu bilinmeyen nöbetler,
• Sınıflandırılamayan nöbetler.

Epileptik negatif miyoklonus da yeni sınıflandırmaya eklenen nöbet türlerinden biri olarak aktarılmıştır. Bu durum kasılma yerine kısa süreli kas aktivitesi kaybıyla ortaya çıkan motor duraklamaların tanımlanmasını kolaylaştırmayı amaçlamaktadır.

Yeni yaklaşımın temel sağlık hizmetlerinde kullanılabilecek sade bir düzey ile ileri epilepsi merkezlerinde ayrıntılı nöbet yayılımını tanımlayabilecek geniş bir düzey sunmayı hedeflediği belirtilmektedir.

Bununla birlikte bu preprint, klinisyenler için resmî sınıflandırma kılavuzu değildir. Klinik kullanımda sınıflandırmanın güncel ILAE belgelerinden doğrulanması gerekir.

Epileptogenez: Normal ağ nasıl nöbet üretmeye yatkın hâle geliyor?

Epileptogenez, başlangıçta normal veya görece dengeli çalışan bir sinir ağının, genetik değişiklik, gelişimsel bozukluk, enfeksiyon, tümör, travma, inme ya da uzun süren nöbetler sonrasında kalıcı biçimde nöbet üretmeye yatkın hâle gelmesidir.

Derlemenin merkezindeki biyolojik fikir, uyarılma ve baskılanma arasındaki dengenin bozulmasıdır:

• Glutamat, başlıca uyarıcı sinir ileticisidir.
• GABA, başlıca baskılayıcı sinir ileticisidir.

Sağlıklı beyinde bu iki sistem birbirini dengeler. Epileptik ağda glutamaterjik uyarı artabilir, GABAerjik baskılama azalabilir veya her iki değişiklik aynı anda ortaya çıkabilir. Sonuçta nöronlar daha düşük eşikte ve daha eşzamanlı biçimde ateşlenmeye başlar.

İyon kanalları ve genetik epilepsiler

Nöronların elektriksel davranışı sodyum, potasyum, kalsiyum ve klor iyonlarının hücre zarından kontrollü geçişiyle oluşur. Bu geçişi yöneten iyon kanallarındaki genetik ya da sonradan gelişen bozukluklar nöbet eşiğini değiştirebilir.

SCN1A ve NaV1.1 kanalı

SCN1A geni, NaV1.1 adlı voltaj bağımlı sodyum kanalının alfa alt birimini kodlar. Derlemede bu gendeki değişikliklerin ailevi ateşli nöbetlerden GEFS+ tablosuna ve Dravet sendromuna kadar uzanan bir spektrumla ilişkili olduğu belirtilmektedir.

NaV1.1 kanalı özellikle hızlı ateşleyen, parvalbümin pozitif GABAerjik ara nöronlarda yoğun olarak bulunmaktadır. Bu ara nöronlar beynin fren sistemi gibi çalışır. NaV1.1 işlevi azaldığında baskılayıcı nöronların ateşleme kapasitesi düşebilir. Sonuç, sodyum akımının genel olarak azalması değil, frenleyici hücrelerin zayıflaması nedeniyle bütün ağın aşırı uyarılabilir hâle gelmesidir.

NaV1.6 ve odaksal aşırı uyarılabilirlik

Derlemede tümörle ilişkili epilepsi modellerinde, tümör kaynaklı eksozomlardan salınan TNF-α’nın NaV1.6 kanallarının aşırı ifade edilmesine katkıda bulunabileceği aktarılmaktadır. NaV1.6 artışı kalıcı sodyum akımını güçlendirerek nöronların tekrarlayan ateşleme eğilimini artırabilir.

Diğer kanal sistemleri

• HCN kanalları: Dinlenim potansiyeli ve ritmik elektriksel etkinliğin düzenlenmesine katkı sağlar.
• Kv7 veya M kanalları: Potasyum çıkışı üzerinden nöronun yeniden ateşlenmesini sınırlar.
• NKCC1 taşıyıcısı: Hücre içi klor düzeyini etkileyerek GABA’nın baskılayıcı etkisinin gücünü değiştirebilir.

Bu kanalların herhangi birindeki değişiklik, nöronun dinlenim potansiyelini, refrakter dönemini veya yeniden ateşleme eşiğini değiştirebilir.

Astrositler, mikroglia ve nöroinflamasyon

Epilepsinin yalnızca nöronların hastalığı olmadığı özellikle vurgulanmaktadır. Astrositler ve mikroglialar, nöronların çevresindeki kimyasal ortamı yöneten aktif hücrelerdir.

Glutamat-GABA-glutamin döngüsü

Astrositler sinaptik aralıkta biriken glutamat ve GABA’yı alarak glutamine dönüştürür. Glutamin daha sonra nöronlara geri taşınır ve yeni nörotransmitter üretiminde kullanılır.

Epileptik dokuda glutamin sentetaz enziminin azalması veya uyarıcı aminoasit taşıyıcılarının işlev bozukluğu, glutamatın hücre dışında birikmesine neden olabilir. Artan glutamat:

• Nöronları sürekli depolarize edebilir,
• NMDA reseptörlerini aşırı uyarabilir,
• Hücre içine aşırı kalsiyum girişine yol açabilir,
• Eksitotoksik hücre hasarını artırabilir.

P2X7 reseptörü

P2X7, hücre dışındaki ATP ile etkinleşen bir iyon kanalıdır. Mikroglialarda etkinleştiğinde interlökin-1 beta ve TNF-alfa gibi inflamatuvar sitokinlerin salınmasını artırabilir. Bu durum yerel ağın uyarılabilirliğini ve hücresel hasarı güçlendirebilir.

Derleme, P2X7’nin bazı nöronal hücrelerde geçici koruyucu etkiler gösterebileceğini de aktarmaktadır. Dolayısıyla aynı molekülün etkisi bulunduğu hücre tipine göre değişebilir.

Kan-beyin bariyeri bozukluğu

Nöbet çevresindeki inflamasyon, kan-beyin bariyerinin sıkı bağlantılarını bozabilir. Serum albümini beyin dokusuna geçtiğinde astrositlerde TGF-beta reseptörlerine bağlanabilir.

Bu sinyal zinciri:

• Kir4.1 potasyum kanallarının azalmasına,
• Akuaporinlerin değişmesine,
• Hücre dışı potasyumun temizlenmesinin bozulmasına

neden olabilir. Potasyumun hücre dışında birikmesi, çevredeki nöronların ateşleme eşiğini düşürerek yeni bir nöbeti kolaylaştırabilir.

Böylece nöbet inflamasyonu, inflamasyon bariyer bozukluğunu, bariyer bozukluğu da yeni nöbet eğilimini besleyen bir döngü oluşturabilir.

Epigenetik değişiklikler, mitokondri ve oksidatif stres

Epileptogenez yalnızca kanal proteinlerinin işlevini değil, genlerin hangi düzeyde açılıp kapandığını da değiştirebilir. Derlemede aşağıdaki epigenetik mekanizmalar ele alınmaktadır:

• DNA hipermetilasyonu,
• Histon deasetilazların etkinleşmesi,
• MikroRNA ifadelerindeki değişiklikler.

Bu değişiklikler nöronal büyüme, sinaptik işlev, iyon kanalı üretimi ve inflamasyonla ilişkili çok sayıda genin ifadesini etkileyebilir.

Uzun süren yoğun nöbet etkinliği yüksek miktarda enerji gerektirir. ATP rezervlerinin azalması ve mitokondrilerin zorlanması reaktif oksijen türlerinin artmasına yol açabilir. Bu moleküller:

• Hücre zarındaki lipitlere zarar verebilir,
• Antioksidan savunmayı aşabilir,
• Mitokondri işlevini daha da bozabilir,
• Programlanmış hücre ölümü yollarını etkinleştirebilir.

Protein kinaz A ve protein kinaz C gibi enzimler iyon kanallarını fosforile ederek iletkenliklerini ve açılıp kapanma davranışlarını değiştirebilir. Normalde öğrenme ve sinaptik uyum için gerekli olan bu hızlı düzenleme, epileptogenez sırasında ağı patolojik bir uyarılabilirlik düzeyine taşıyabilir.

mTOR yolu anormal hücresel büyüme ve ağ yeniden yapılanmasıyla; P-glikoprotein ise bazı ilaçların beyinden uzaklaştırılması ve çoklu ilaç direnciyle ilişkilendirilmektedir.

Otofaji neden önemlidir?

Otofaji, hücrenin hasarlı protein ve organelleri parçalayarak geri dönüştürdüğü temel bir temizlik sistemidir. Derlemeye göre otofajinin bozulması, GABA-A reseptörlerinin nöron zarına taşınmasını azaltabilir.

Zarda daha az işlevsel GABA-A reseptörü bulunması, baskılayıcı klor akımını zayıflatır. Böylece nöronal ağın fren kapasitesi azalabilir ve kendiliğinden nöbet oluşma olasılığı artabilir.

Metabolik ve inflamatuvar yolların birlikte hedeflenmesi de olası tedavi alanı olarak sunulmaktadır. Derlemede PPAR-α agonisti fenofibrate’ın deneysel epileptogenez modellerinde kortikal inflammazom ifadesini ve glutamat reseptörü alt birimlerini bölgeye özgü biçimde değiştirdiği aktarılmaktadır. Bu bulgular deneysel bağlamdadır ve standart epilepsi tedavisi anlamına gelmez.

Hipokampal skleroz ve yosunsu lif filizlenmesi

İlaçlara dirençli erişkin fokal epilepsinin önemli türlerinden biri temporal lob epilepsisidir. Bu durumda hipokampusun dentat girus, CA1 ve CA3 bölgelerinde hücre kaybı ve yapısal yeniden örgütlenme görülebilir.

Normalde dentat girus, neokorteksten gelen yüksek frekanslı etkinliğin hipokampusa kontrolsüz biçimde girmesini engelleyen bir kapı gibi çalışır. Hilar yosunsu hücrelerin ve bazı inhibitör devrelerin kaybı bu kapının direncini azaltabilir.

Dentat granül hücrelerin aksonları olan yosunsu lifler, hücre kaybından sonra yeni bağlantılar oluşturmak amacıyla filizlenebilir. Ancak bu yeniden büyüme her zaman yararlı değildir. Lifler komşu granül hücrelerle anormal, tekrarlayan uyarıcı bağlantılar oluşturabilir.

Sonuçta şu patolojik döngü oluşabilir:

1. Bir granül hücre ateşlenir.
2. Yeni oluşmuş yosunsu lif bağlantıları komşu granül hücreleri uyarır.
3. Komşu hücreler yeniden ilk hücreyi ve çevredeki ağı uyarır.
4. Yerel etkinlik giderek güçlenerek nöbet benzeri boşalıma dönüşür.

Derlemede aktarılan bir hesaplamalı dentat girus modelinde 500 granül hücre, 15 yosunsu hücre, 6 sepet hücresi ve 6 hilar perforan yol ilişkili hücre simüle edilmiştir. Yosunsu lif filizlenme düzeyi ile granül hücre ateşleme artışı arasında \(R=0,95\) ve \(p<0,0001\) değerleriyle çok güçlü ilişki raporlandığı belirtilmektedir.

Bu sayı derlemenin özgün deney sonucu değildir; atıf yapılan hesaplamalı model çalışmasından aktarılmıştır.

Öğrenme mekanizmaları nasıl patolojik hâle gelebilir?

Uzun süreli güçlenme, kısa süreli yoğun uyarımdan sonra sinaptik bağlantının uzun süre daha güçlü çalışmasıdır. Normal koşullarda öğrenme ve hafıza için gereklidir.

Kindling adı verilen deneysel epilepsi modelinde, başlangıçta nöbet oluşturmayan düşük düzeyli uyarımlar tekrarlandığında sinaptik ağ giderek güçlenir. Her tekrar nöbet eşiğini biraz daha düşürür. Sonunda daha önce zararsız olan uyarım nöbet oluşturabilir ve bazı modellerde kendiliğinden nöbetler gelişebilir.

Bu süreç, beynin öğrenme mekanizmasının hastalıklı biçimde kullanılması gibi düşünülebilir. Ağ normal bir bilgiyi öğrenmek yerine, nöbet üretme örüntüsünü kalıcılaştırmaktadır.

Nöbet bütün beyne nasıl yayılıyor?

Klinik nöbetler tek bir nöronun ateşlenmesiyle açıklanamaz. Çok sayıda beyin bölgesinin hızla eşzamanlı hâle gelmesi gerekir.

Derlemede nöbetin üç dinamik evresi aktarılmaktadır:

• S0: Başlangıç,
• S1: Yayılım,
• S2: Sonlanma.

Bağlantı analizlerine göre nöbetin başlamasında yalnızca en güçlü sinaptik bağlantılar rol oynamamaktadır. Başlangıçta değişken ve zayıf bağlantıların hızla yeniden düzenlenmesi, daha güçlü alt ağları devreye sokarak nöbetin genişlemesine yardım edebilir.

Nöbet aktivitesinin komşu bir beyin bölgesine ulaştığında iki olası sonuç tanımlanmaktadır:

Yayılımın durdurulduğu durum

Komşu bölgedeki hızlı ateşleyen inhibitör nöronlar güçlü biçimde devreye girer. Derlemede örneklenen modelde bu hücreler yaklaşık 15 Hz düzeyinde ateşlerken uyarıcı düzenli ateşleyen hücreler yaklaşık 2 Hz’de tutulmaktadır. Güçlü inhibitör ton, gelen nöbet dalgasını bastırabilir.

Yayılımın sürdüğü durum

Gelen uyarıcı etkinlik yerel baskılayıcı kapasiteyi aşarsa uyarıcı hücreler yüksek hızda boşalmaya başlar. Bölge yalnızca nöbeti kabul etmekle kalmaz, onu güçlendirerek bir sonraki bağlantılı bölgeye aktarır.

Bu nedenle nöbetin yayılıp yayılmaması yalnızca nöbet odağının gücüne değil, çevredeki dokunun inhibitör bağlantı yoğunluğuna da bağlıdır.

Nöbet nasıl sonlanıyor?

Derleme nöbet sonlanmasını tek bir “kapatma düğmesine” bağlamamaktadır. Birden fazla mekanizmanın birlikte çalıştığı belirtilmektedir:

• Hücre dışı ortamın asitleşmesi,
• Adenozin salınımının artması,
• ASIC1a gibi aside duyarlı kanalların etkinliği,
• Na⁺/K⁺ pompasının yoğun çalışması,
• Hücre dışı potasyum birikimine bağlı depolarizasyon bloğu,
• Enerji ve iyon dengesinin tükenmesi.

Bu süreçler uyarıcı sinaptik iletimi zayıflatır ve ağın nöbet üretme kapasitesini geçici olarak tüketir. Nöbet sonrasında görülen postiktal baskılanma, beynin iyonik ve metabolik dengesini yeniden kurmaya çalıştığı dönem olarak yorumlanabilir.

Yüksek yoğunluklu EEG ve elektriksel kaynak görüntüleme

Standart EEG’de sınırlı sayıda elektrot kullanılırken yüksek yoğunluklu EEG sistemleri 256’ya kadar sık aralıklı elektrot içerebilir. Bu sistemlerin temel avantajı zamansal çözünürlüğü korurken kafa yüzeyindeki elektriksel dağılımı daha ayrıntılı örneklemektir.

Ancak kafa derisinde ölçülen sinyal, beynin içindeki kaynağın doğrudan görüntüsü değildir. Elektriksel kaynak görüntüleme, hastaya ait yapısal MRI verileriyle EEG sinyallerini birleştirerek yüzeydeki potansiyeli oluşturmuş olası beyin kaynaklarını hesaplamaya çalışır.

Derlemede FINE ve IRES gibi yöntemler ele alınmaktadır:

• FINE: Akım dipollerinin üç boyutlu beyin hacmindeki olası konumlarını hesaplamayı amaçlar.
• IRES: Kaynağın yalnızca merkezini değil, mekânsal yayılımını ve hacmini de tahmin etmeye çalışır.

İnteriktal epileptik dikenin yükselen eğrisinin yaklaşık %50 noktasında yapılan kaynak analizinin, temel epileptik kaynağı yerelleştirmede diken tepesine göre daha değerli olabileceği aktarılmaktadır. Dikenin zirve noktası, başlangıç odağından çok ikincil yayılım bölgelerini yansıtabilir.

EEG, fMRI ve PET neden birlikte kullanılıyor?

Her görüntüleme yönteminin farklı bir gücü vardır:

• EEG: Milisaniyelik elektriksel değişimleri gösterir.
• fMRI: Kan oksijenlenmesine bağlı bölgesel hemodinamik yanıtları gösterir.
• 18F-FDG-PET: Beyin bölgelerinin glikoz metabolizmasını değerlendirir.

EEG’de belirlenen interiktal boşalımlar, fMRI analizinde zaman işaretleyicisi olarak kullanılabilir. Genel doğrusal model veya bağımsız bileşen analiziyle, tek bir elektriksel dikenle ilişkili geniş beyin ağı değişiklikleri araştırılabilir.

Bu yöntemler epileptik odağın yalnızca tek bir nokta olmadığını, birbiriyle bağlantılı bölgelerden oluşan epileptojenik ağ olabileceğini göstermeyi amaçlamaktadır.

Sanal Epileptik Hasta nedir?

Sanal Epileptik Hasta, gerçek bir bireyin beyin anatomisi ve nöbet kayıtlarından kişiselleştirilmiş matematiksel beyin modeli oluşturmayı amaçlayan bir hesaplamalı nöroloji yaklaşımıdır.

Derlemede iş akışı dört ana aşamada açıklanmaktadır:

1. Anatomik iskelet: T1 ağırlıklı MRI ve difüzyon MRI traktografisiyle hastaya özgü bağlantı haritası oluşturulur.
2. Dinamik model: Beyin farklı bölgelere ayrılır ve her bölgeye nöbet geçişlerini taklit eden Epileptor adlı doğrusal olmayan sinir kütlesi modeli yerleştirilir.
3. Bayesçi çıkarım: Hastadan stereotaktik EEG ile kaydedilen gerçek nöbetler, kaynak-sensör kazanç matrisi üzerinden sanal modele bağlanır.
4. Hedef haritası: Model, epileptojenik ağda hangi bölgelerin daha yüksek olasılıkla nöbet üretici olduğunu gösteren istatistiksel bir harita oluşturur.

Bu modelle olası cerrahi çıkarımlar bilgisayar ortamında denenebilir. Amaç, hangi bölgelerin çıkarılmasının nöbet yayılımını daha fazla azaltabileceğini gerçek cerrahiden önce araştırmaktır.

Derleme bu yaklaşımın EPINOV klinik çalışmasında değerlendirildiğini ve epilepsi cerrahisindeki yaklaşık %60 düzeyinde ifade edilen başarı oranını iyileştirmeyi hedeflediğini belirtmektedir. EPINOV değerlendirmesinin 2026 sonlarında tamamlanmasının planlandığı aktarılmıştır.

Bu sonuç henüz tamamlanmış nihai klinik doğrulama değildir. Sanal beyin modeli umut verici bir araştırma teknolojisi olarak sunulmaktadır.

Yapay zekâ, grafik sinir ağları ve Transformer modelleri

EEG kanalları arasındaki ilişkiler doğal olarak bir grafik şeklinde temsil edilebilir. Bu yapıda:

• Her EEG veya SEEG kanalı bir düğüm,
• Kanallar arasındaki işlevsel bağlantılar kenar,
• Zaman içinde değişen eşzamanlılık ise dinamik grafik özelliğidir.

Grafik sinir ağları bu ilişkileri kullanarak nöbet öncesi bağlantı değişikliklerini veya nöbet başlangıç bölgesini tahmin etmeye çalışmaktadır. Derleme bazı uzamsal-zamansal GNN sistemlerinde erken nöbet tahmini için %98’e kadar kesinlik ve duyarlılık bildirildiğini aktarmaktadır.

Transformer mimarileri ise uzun EEG zaman dizilerindeki uzak ilişkileri öz-dikkat mekanizmasıyla inceleyebilir. Temporal-Patchify Encoding yaklaşımı, tek boyutlu EEG sinyalini görüntü benzeri küçük parçalara dönüştürerek SegFormer veya MambaVision gibi mimarilerle işlemeyi amaçlamaktadır.

Derlemede bu yöntemin işlem gecikmesini %20’den fazla azaltabildiği, bazı yapay sinir ağı sistemlerinin epilepsi ile şizofreni gibi farklı nörolojik durumları frekans alt bantlarından %95 duyarlılıkla ayırabildiği belirtilmektedir.

Ancak derleme bu oranların elde edildiği veri setlerini, bağımsız test koşullarını, hasta sayılarını veya dış doğrulama sonuçlarını ayrıntılı biçimde karşılaştırmamaktadır. Bu nedenle yüksek performans yüzdeleri doğrudan rutin klinik performans olarak yorumlanmamalıdır.

Hassas nörofarmakoloji

Derleme, epilepsi hastalarının yaklaşık %30’unda nöbetlerin ilaçlara rağmen devam edebildiğini belirtmektedir. Yeni ilaç geliştirme yaklaşımı, bütün merkezi sinir sistemini geniş biçimde baskılamak yerine belirli kanal durumlarını veya reseptör alt tiplerini hedeflemeye yönelmektedir.

Cenobamate

Cenobamate, erişkinlerde dirençli fokal nöbetler için iki mekanizmayı birlikte kullanan bir ilaç olarak açıklanmaktadır:

• GABA-A reseptörlerinde pozitif allosterik modülasyon,
• Voltaj bağımlı sodyum kanallarının baskılanması.

Derleme özellikle kalıcı sodyum akımının baskılanmasını vurgulamaktadır. Kalıcı akım, aksiyon potansiyelinin hızlı başlangıcını oluşturan geçici sodyum akımından farklı olarak nöronun uzun süre yüksek uyarılabilirlikte kalmasına katkıda bulunabilir.

Cenobamate’ın özellikle NaV1.6 ile ilişkili kalıcı sodyum akımını azaltırken geçici akımı görece koruduğu aktarılmaktadır. Bu iki etki, uyarıcı ateşlemeyi azaltırken GABAerjik baskılamayı güçlendirmeyi amaçlar.

Fenfluramine

Fenfluramine geçmişte iştah baskılayıcı olarak kullanılmış, daha sonra Dravet ve Lennox-Gastaut sendromlarında nöbet tedavisi amacıyla yeniden değerlendirilmiştir.

Derlemeye göre fenfluramine:

• Serotonin salınımını artırır,
• 5-HT1A, 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörlerini etkiler,
• Sigma-1 reseptöründe pozitif allosterik modülasyon oluşturabilir.

Serotonin ve Sigma-1 yollarının birlikte etkilenmesi, hücre içi kalsiyum düzenini ve NMDA reseptörü ilişkili uyarılabilirliği değiştirebilir. Derleme bunu gelişimsel ve epileptik ensefalopatiler açısından önemli bir mekanizma olarak sunmaktadır.

XEN1101 veya azetukalner

XEN1101, KCNQ2/3 yani Kv7.2/7.3 potasyum kanallarını açmayı hedefleyen deneysel küçük moleküldür. Bu kanallar açıldığında pozitif yüklü potasyum hücre dışına çıkar ve nöron zarı hiperpolarize olur.

Hiperpolarizasyon, nöronun yeni bir aksiyon potansiyeli üretmesini zorlaştırır. Böylece ağın aşırı ateşleme eğilimi azaltılmaya çalışılır.

Derleme, XEN1101’in eski Kv7 açıcı retigabine göre farklı moleküler yapıda tasarlandığını ve renkli fenazinyum benzeri ürünler oluşturmaması nedeniyle retinal toksisite sorununu önlemeyi hedeflediğini belirtmektedir.

Belgede XEN1101’in fokal nöbetler için X-TOLE2 ve X-TOLE3, primer jeneralize tonik-klonik nöbetler için X-ACKT Faz 3 çalışmalarında değerlendirildiği aktarılmıştır. Bu nedenle ilaç, derlemede henüz deneysel ve klinik araştırma aşamasında sunulmaktadır.

Ganaxolone

Ganaxolone, doğal nörosteroid allopregnanolone’un sentetik benzeri olarak ele alınmaktadır. Özellikle sinaps dışındaki delta alt birimli GABA-A reseptörlerini etkiler.

Bu reseptörler kısa süreli sinaptik baskılama yerine sürekli tonik klor akımı oluşturur. Tonik inhibisyon, nöronun genel uyarılabilirlik düzeyini aşağıda tutan sürekli bir fren mekanizmasına benzetilebilir.

Derleme ganaxolone’un katamenial epilepsi ve CDKL5 eksikliği gibi nadir pediatrik genetik epilepsiler açısından önemini vurgulamaktadır. Ancak bu yazı herhangi bir hasta için ilaç seçimi veya doz önerisi sunmamaktadır.

Nöromodülasyon ve biyoelektronik tedaviler

İlaçlara dirençli epilepside cerrahiye uygun olmayan hastalar için elektriksel nöromodülasyon seçenekleri değerlendirilebilir. Derlemede üç ana sistem ele alınmaktadır:

• Vagus siniri uyarımı,
• Derin beyin uyarımı,
• Duyarlı nörostimülasyon.

Duyarlı nörostimülasyon

Duyarlı nörostimülasyon, kapalı döngü çalışan bir sistemdir. Beyne yerleştirilen derin veya yüzey elektrotları yerel alan potansiyellerini sürekli izler.

Sistem hastaya özgü nöbet öncesi elektriksel örüntüyü algıladığında kısa ve odaklanmış elektriksel uyarımlar verir. Amaç, nöbet ağı tam klinik nöbete dönüşmeden aşırı eşzamanlılığı bozabilmektir.

Bu yaklaşım sürekli uyarım yapmak yerine yalnızca şüpheli aktivite belirdiğinde müdahale eder. Derlemede iki temporal lobdan bağımsız nöbetleri bulunan hastalarda elektrotların anterior talamusa yerleştirilmesi gibi yeni uygulamaların araştırıldığı belirtilmektedir.

Optogenetik

Optogenetik, belirli nöron tiplerine ışığa duyarlı iyon kanalları veya pompaları yerleştirerek bu hücreleri ışıkla kontrol etmeyi amaçlar. Genellikle viral vektör kullanılarak hedef hücrelerin belirli ışık dalga boylarına yanıt vermesi sağlanır.

Derlemede HcKCR1-hs adlı potasyum seçici kanalrodopsin ele alınmaktadır. Deneysel status epileptikus modellerinde kafatası üzerinden ışıkla etkinleştirildiğinde:

• İlk nöbete kadar geçen süreyi uzattığı,
• Toplam nöbet etkinliğini azalttığı

aktarılmaktadır.

Bu bulgular deneysel modeller düzeyindedir. İnsanlarda rutin, noninvaziv optogenetik epilepsi tedavisinin kanıtı değildir.

Gen tedavisi ve AAV vektörleri

Tek gen bozukluğuna bağlı gelişimsel epileptik ensefalopatilerde, altta yatan moleküler kusuru doğrudan düzeltmek hastalık değiştirici tedavi açısından önemli bir hedeftir.

Adeno-ilişkili virüsler, nöronlara genetik materyal taşımak için kullanılan vektörlerdir. Düşük sistemik bağışıklık uyarımı ve sinir hücrelerine yönlendirilebilme özellikleri avantaj sağlamaktadır.

Ancak AAV vektörlerinin yaklaşık 4,7 kilobazlık sınırlı taşıma kapasitesi vardır. SCN1A gibi büyük genlerin tam kopyası standart AAV içine sığmamaktadır.

Derleme bu sorunu aşmak için ETX101 benzeri gen düzenleyici stratejileri örnek vermektedir. Bu yaklaşım bütün SCN1A genini taşımak yerine, GABAerjik ara nöronlarda bireyin mevcut SCN1A geninin ifadesini artıracak tasarlanmış bir transkripsiyon faktörü taşımayı amaçlamaktadır.

Hedef, NaV1.1 kanal üretimini artırarak baskılayıcı ara nöronların işlevini güçlendirmektir. Bu yaklaşım deneysel gen tedavisi alanındadır; standart klinik tedavi olarak sunulmamaktadır.

Kan-beyin bariyerini aşan hedefli tedaviler

Epilepsi ilaçlarının dirençli nöbet odağına yeterli yoğunlukta ulaşamaması tedavi başarısızlığına katkıda bulunabilir. Kan-beyin bariyeri beyni zararlı maddelerden korurken bazı ilaçların ve büyük tedavi moleküllerinin geçişini de sınırlar.

Derlemede araştırılan yaklaşımlar şunlardır:

• İntrakraniyal hedefli ilaç salım sistemleri,
• Biyolojik olarak parçalanabilir işlevselleştirilmiş nanopartiküller,
• MR kılavuzlu odaklanmış ultrasonla kan-beyin bariyerinin geçici olarak açılması.

Odaklanmış ultrason, yalnızca seçilen milimetre ölçekli bölgede bariyer geçirgenliğini geçici olarak artırmayı hedefler. Böylece büyük ilaç molekülleri veya viral vektörlerin cerrahi kraniyotomi olmadan hedef dokuya ulaştırılması araştırılmaktadır.

Bu yöntemler gelecek yönelimleri olarak sunulmaktadır ve kesinleşmiş güvenlik ya da etkinlik garantisi değildir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Epilepsiyi iyon kanalından bütün beyin ağına kadar çok ölçekli biçimde ele alması,
• Nöronların yanında astrosit, mikroglia ve kan-beyin bariyerinin rolünü açıklaması,
• Moleküler patogenezi nörogörüntüleme ve hesaplamalı modellerle ilişkilendirmesi,
• Klinik kullanımda bulunan tedavilerle deneysel tedavileri aynı bilimsel haritada toplaması,
• Düşük ve orta gelirli ülkelerdeki tedavi açığına dikkat çekmesi,
• 2025 nöbet sınıflandırması, yapay zekâ ve sanal hasta modelleri gibi yeni konuları ele alması,
• İlaç tedavisinin yanında nörostimülasyon ve gen tedavisini de incelemesi.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Belge hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir.
• Tek yazarlı ve bağımsız araştırmacı tarafından hazırlanmıştır.
• Yeni klinik veri, hasta grubu, deney veya özgün meta-analiz sunmamaktadır.
• Sistematik literatür tarama yöntemi açıklanmamıştır.
• Hangi veri tabanlarının hangi tarihler arasında tarandığı belirtilmemiştir.
• Dâhil etme ve dışlama ölçütleri sunulmamıştır.
• Kaynakların kalite veya yanlılık riski değerlendirilmemiştir.
• Kaynak listesinde hakemli araştırmaların yanında kurum sayfaları, haber niteliğinde içerikler, ticari siteler, bloglar, Wikipedia ve geleceğe dönük yayınlar bulunmaktadır.
• Bazı güncel ilaç, klinik çalışma ve 2026 tarihli gelişme iddiaları için birincil kanıt ayrıntılı biçimde incelenmemiştir.
• Yapay zekâ için verilen %95–98 düzeyindeki performanslar farklı veri setlerinden aktarılmıştır; doğrudan karşılaştırılabilir değildir.
• 50 milyondan fazla toplam hasta ile 24,22 milyon aktif hasta değeri arasındaki yöntemsel fark ayrıntılı açıklanmamıştır.
• “Devrim niteliğinde”, “kesin paradigma değişimi” ve “yakın klinik gerçeklik” gibi güçlü ifadeler, kanıtların olgunluk düzeyinden daha kesin bir izlenim oluşturabilir.
• Deneysel hayvan veya hücre bulguları ile doğrulanmış insan tedavileri her bölümde aynı açıklıkta ayrıştırılmamıştır.

Çalışma ne söylüyor, ne söylemiyor?

Geçmiş, bugün ve gelecek açısından önemi

Geçmiş açısından epilepsi uzun süre nöbetin dışarıdan görünen davranışına göre sınıflandırılmış ve tedavi büyük ölçüde deneme-yanılma yöntemiyle ilaç seçimine dayanmıştır. Standart EEG ve yapısal görüntüleme, birçok hastada nöbet ağının tamamını göstermekte yetersiz kalmıştır.

Bugün açısından hastalık; genetik, moleküler, hücresel ve ağ düzeyindeki bilgilerin birlikte değerlendirildiği sistem nörolojisi yaklaşımına doğru ilerlemektedir. Yüksek yoğunluklu EEG, MRI bağlantı haritaları, SEEG, PET ve hesaplamalı modellerin entegrasyonu, nöbetin yalnızca başladığı noktayı değil yayıldığı ağı da anlamayı hedeflemektedir.

Gelecek açısından temel amaç yalnızca nöbeti bastırmak değil, nöbet yatkınlığını oluşturan biyolojik mekanizmayı hastaya özgü biçimde hedeflemektir. Genetik bozukluk, belirli iyon kanalı, inflamatuvar yol veya ağ düğümü saptanabildiğinde tedavi seçiminin buna göre yapılması hedeflenmektedir.

Ancak bu gelecek vizyonunun önünde önemli engeller vardır:

• Deneysel bulguların insanlarda doğrulanması,
• Uzun dönem güvenlik verilerinin elde edilmesi,
• Gen ve hücre tipi hedeflemesinin hassaslaştırılması,
• Yapay zekâ modellerinin bağımsız ve çok merkezli doğrulanması,
• İleri teknolojilerin düşük gelirli bölgelerde erişilebilir hâle getirilmesi,
• Hasta verilerinin mahremiyeti ve hesaplamalı model şeffaflığı.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Çalışmanın yöntem türü

Bu belge özgün deneysel araştırma değil, geniş kapsamlı anlatısal derlemedir. Yazar mevcut yayınları bir araya getirerek epilepsiyi aşağıdaki ölçeklerde incelemiştir:

Derlemede öne çıkarılan nicel bulgular

Mekanizma ve olası hedef eşleştirmesi

Tedavilerin gelişim düzeyi

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Samuelson G. tarafından hazırlanan “Neural Epilepsy: A Comprehensive Multi-Scalar Analysis of Pathogenesis, Diagnostics, and Advanced Therapeutics” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Yazar metinde bağımsız araştırmacı olarak tanımlanmıştır. Çalışma, yeni bir hasta grubu, laboratuvar deneyi, klinik müdahale veya hesaplamalı model sonucu üretmeyen kapsamlı anlatısal derleme niteliğinde bir preprinttir.

Belgede açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi bulunmaktadır. Dolayısıyla çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. Metinde doğrulanabilir dergi kabulü veya çalışmaya ait DOI bilgisi verilmemiştir.

Çalışmada sistematik derleme protokolü, veri tabanı arama dizgisi, tarama tarihi, dâhil etme-dışlama ölçütü, PRISMA akışı, kanıt derecelendirmesi veya yanlılık riski analizi bulunmamaktadır. Bu nedenle metin sistematik derleme veya meta-analiz olarak değerlendirilmemelidir.

Kaynakça; hakemli makaleler, resmî kurum sayfaları ve klinik yayınların yanında haber içerikleri, eğitim sayfaları, bloglar, ticari siteler ve Wikipedia gibi farklı güvenilirlik düzeyindeki kaynakları birlikte içermektedir. Bazı 2025–2026 gelişmeleri ve klinik çalışma durumları ikincil kaynaklara dayandırılmıştır.

Bu nedenle derlemede verilen ilaç onayı, klinik çalışma aşaması, yapay zekâ performansı veya geleceğe yönelik tedavi iddiaları klinik uygulamada kullanılmadan önce birincil yayınlardan ve güncel resmî düzenleyici kaynaklardan doğrulanmalıdır.

Çalışma klinik çalışma değildir. Hasta tedavisi, ilaç seçimi, doz belirleme, cerrahi karar, cihaz yerleştirme veya gen tedavisi uygunluğu konusunda bireysel öneri sunmamaktadır. Burada açıklanan deneysel mekanizmalar klinik etki garantisi değildir.

Makale yalnızca yüklenen PDF’deki anlatı, sayısal değerler, tablolar ve yazarın kullandığı kaynak çerçevesine dayanılarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan kesin tedavi başarısı, güvenlik garantisi, hastalık iyileşmesi veya gelecekte standart tedavi olacağına ilişkin ek iddialar eklenmemiştir.