Tip 2 diyabetin yönetimi yalnızca kan şekerini düşürmekten ibaret değildir. Diyabete bağlı kalp-damar, beyin, böbrek ve damar komplikasyonlarını azaltabilmek için kan şekeri, kan basıncı ve kandaki aterojenik kolesterol düzeyinin birlikte kontrol edilmesi gerekir. Çin’in 2024 tarihli tip 2 diyabet kılavuzunda bu yaklaşım, HbA1c’nin %7,0’ın altında, kan basıncının 130/80 mmHg’nin altında ve LDL kolesterolün 2,6 mmol/L’nin altında tutulmasıyla tanımlanan birleşik “3B hedefi” üzerinden ele alınmaktadır.

Bu çalışma, Çin’deki iCaReMe kayıt sistemine Temmuz 2023 ile Mart 2024 arasında alınan 8.592 tip 2 diyabetli yetişkinin başlangıç verilerini incelemiştir. Katılımcılar Çin toplumuna özgü vücut kitle indeksi sınırlarına göre düşük kilolu, normal kilolu, fazla kilolu ve obez olarak sınıflandırılmıştır. Araştırmacılar, vücut ağırlığı grupları arasında glisemik kontrolü, kan basıncını, LDL kolesterolü, komplikasyonları, ilaç kullanımını ve üç hedefin aynı anda başarılma oranını karşılaştırmıştır.

Üç ölçümün de eksiksiz bulunduğu katılımcılarda 3B hedefini başarma oranı normal kilolu grupta %6,7, fazla kilolu grupta %4,9, düşük kilolu grupta %4,2 ve obez grupta yalnızca %3,0 olmuştur. Yaş, cinsiyet, diyabet süresi, sigara ve alkol kullanımı, eğitim, fiziksel aktivite ve makrovasküler hastalık öyküsü hesaba katıldığında; normal kilolu grupla karşılaştırılan 3B hedef başarısı olasılığı fazla kilolularda daha düşük, obezlerde ise belirgin biçimde daha düşük bulunmuştur.

Çalışmanın en önemli sonuçlarından biri, riskin yalnızca yüksek vücut ağırlığıyla açıklanamayacağını göstermesidir. Obez katılımcılarda hipertansiyon, dislipidemi, hiperürisemi, bel çevresi ve trigliseritler olumsuz yönde kümelenirken; düşük kilolu katılımcılarda glisemik kontrol zayıf, insülin kullanımı çok yüksek ve makrovasküler komplikasyon yükü dikkat çekici derecede fazla bulunmuştur. Bu nedenle düşük vücut ağırlığı, tip 2 diyabetli bir kişide otomatik olarak düşük kardiyometabolik risk anlamına gelmemektedir.

Bununla birlikte çalışma kesitseldir. Bulgular, obezitenin doğrudan hedef başarısızlığına veya düşük kilonun doğrudan damar hastalığına neden olduğunu kanıtlamaz. İlaç kullanımı ile hedef başarısı arasındaki ilişkiler de ilaçların etkisi şeklinde yorumlanamaz; çünkü kontrolü daha zor olan hastalara daha yoğun tedavi verilmiş olması mümkündür. Ayrıca bu çalışma henüz hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir.

Çalışmanın ele aldığı temel problem

Tip 2 diyabet tedavisinde günlük uygulama çoğu zaman kan şekeri göstergelerine, özellikle de HbA1c değerine odaklanır. Oysa diyabete bağlı ciddi hastalık ve ölüm yükünün önemli bir bölümü yalnızca hiperglisemiden değil; yüksek kan basıncı, aterojenik lipid bozuklukları, böbrek hasarı ve bunların birbirleriyle etkileşiminden kaynaklanır.

Bu nedenle çalışma, tek bir laboratuvar değerinin kontrol edilip edilmediğini sormak yerine daha kapsamlı bir soruya yönelmiştir: Tip 2 diyabetli bir kişi, kan şekeri, kan basıncı ve LDL kolesterol hedeflerinin üçünü birden ne ölçüde başarabilmektedir ve bu başarı vücut kitle indeksine göre değişmekte midir?

Araştırmada kullanılan üç bileşen şunlardır:

• Glisemik hedef: HbA1c < %7,0
• Kan basıncı hedefi: sistolik kan basıncı <130 mmHg ve diyastolik kan basıncı <80 mmHg
• LDL kolesterol hedefi: LDL-C <2,6 mmol/L

Bir katılımcının “3B hedefini başardığı” kabul edilebilmesi için üç koşulun da aynı anda karşılanması gerekmiştir. Örneğin HbA1c ve LDL-C hedefte olduğu hâlde kan basıncı 130/80 mmHg sınırının üzerindeyse kişi birleşik hedefi başarmış sayılmamıştır.

Çalışmadaki bileşik sonlanımın mantığı, açıklama amacıyla şu şekilde gösterilebilir. Bu ifade araştırmada ayrı bir denklem olarak sunulmamış, üçlü hedef tanımını matematiksel olarak görünür kılmak için burada yazılmıştır:

\[ 3B = \mathbf{1}(HbA1c < 7{,}0\%) \times \mathbf{1}(SBP < 130 \land DBP < 80) \times \mathbf{1}(LDL\text{-}C < 2{,}6) \]

Burada SBP sistolik kan basıncını, DBP diyastolik kan basıncını, LDL-C düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolünü ve 1 göstergesi ilgili koşulun sağlanıp sağlanmadığını temsil eder. Koşullardan biri bile sağlanmıyorsa çarpım sıfır olur; yani birleşik 3B hedefi başarılmamış kabul edilir.

Vücut kitle indeksi neden araştırıldı?

Vücut kitle indeksi, ağırlığın boya göre değerlendirilmesini sağlayan basit bir antropometrik ölçüdür. Çalışmada açıkça kullanılan temel formül şöyledir:

\[ BMI = \frac{\text{Vücut ağırlığı (kg)}}{\left[\text{Boy (m)}\right]^2} \]

BMI, İngilizce body-mass index ifadesinin kısaltmasıdır ve Türkçede vücut kitle indeksi olarak kullanılır. Örneğin 70 kg ağırlığında ve 1,70 metre boyundaki bir kişinin BMI değeri yaklaşık 24,2 kg/m² olur. Bununla birlikte BMI, yağ ve kas dokusunu birbirinden ayıramaz. Aynı BMI değerine sahip iki kişiden birinin yağ dokusu, diğerinin kas dokusu daha fazla olabilir.

Araştırmacılar, Dünya Sağlık Örgütü’nün genel sınıflamasını değil, Çinli yetişkinler için belirlenmiş eşikleri kullanmıştır:

• Düşük kilolu: BMI <18,5 kg/m²
• Normal kilolu: BMI 18,5 ile <24,0 kg/m²
• Fazla kilolu: BMI 24,0 ile <28,0 kg/m²
• Obez: BMI ≥28,0 kg/m²

Bu ayrım önemlidir; çünkü Doğu Asya toplumlarında metabolik risk, bazı Batı toplumlarında kullanılan daha yüksek BMI sınırlarından önce belirginleşebilir. Ancak bu çalışma etnik gruplar arasında eşik karşılaştırması yapmamış, yalnızca Çin’e özgü sınıflamayı uygulamıştır.

Araştırmanın literatürde yanıtlamaya çalıştığı boşluk

Önceki araştırmalar, obezitenin kan şekeri, kan basıncı veya lipid kontrolünü ayrı ayrı zorlaştırabildiğini göstermiştir. Düşük BMI değerine sahip tip 2 diyabetlilerin ise pankreas beta hücresi yetersizliği, kırılganlık veya beslenme sorunları gibi obeziteden farklı klinik özellikler gösterebileceği öne sürülmüştür.

Bununla birlikte önceki çalışmaların önemli bir bölümü üç kardiyometabolik hedefin aynı anda başarılmasını incelememiştir. Olası doğrusal olmayan ilişkiler yeterince değerlendirilmemiş ve araştırmaların bir kısmı GLP-1 reseptör agonistleri ile SGLT2 inhibitörlerinin Çin’de daha yaygın kullanılmaya başlanmasından önce gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışma böylece üç unsuru birlikte değerlendirmeyi amaçlamıştır:

• BMI boyunca değişen kardiyometabolik risk profilleri,
• HbA1c, kan basıncı ve LDL-C hedeflerinin ayrı ayrı ve birlikte başarılması,
• Farklı kilo gruplarında kullanılan diyabet, hipertansiyon ve lipid ilaçlarının dağılımı.

Katılımcıların seçimi ve çalışma akışı

iCaReMe China Registry başlangıç kohortunda 9.000 tip 2 diyabetli yetişkin bulunmaktaydı. Boy veya ağırlık bilgisi eksik olan 408 kişi dışlandı ve son analiz 8.592 katılımcı üzerinden yapıldı.

Son örneklemin dağılımı şöyledir:

Örneklemin medyan yaşı 55 yıl, medyan diyabet süresi 5,8 yıl ve erkek oranı %60,9’du. Obez grup, normal kilolu gruptan yaklaşık sekiz yıl daha gençti: medyan yaşlar sırasıyla 50 ve 58 yıldı. Obez grupta medyan diyabet süresi 3,7 yıl, normal kilolu grupta ise 6,9 yıldı. Obez katılımcıların %57,1’i son beş yıl içinde tanı almışken normal kilolu grupta bu oran %40,6’ydı.

Bu farklılık, komplikasyon oranları yorumlanırken özellikle önemlidir. Obez grubun bazı yerleşmiş makrovasküler komplikasyonlarda daha düşük oran göstermesi, obezitenin koruyucu olduğu anlamına gelmez. Daha genç yaş ve daha kısa hastalık süresi, komplikasyonların ortaya çıkması için daha az zaman geçmiş olabileceğini düşündürmektedir.

BMI arttıkça klinik göstergeler nasıl değişti?

Bel çevresi 76 cm’den 102 cm’ye, bel/boy oranı 0,46’dan 0,60’a çıkarken kan basıncı, trigliserit, açlık glukozu, ürik asit ve ALT gibi göstergeler de genel olarak daha olumsuz bir yöne kaymıştır. Obez grupta trigliserit medyanı 2,1 mmol/L iken düşük kilolu grupta 1,0 mmol/L’dir. HDL-C ise düşük kilolu gruptaki 1,4 mmol/L değerinden fazla kilolu ve obez gruplarda 1,1 mmol/L’ye gerilemiştir.

Bununla birlikte HbA1c için basit ve doğrusal bir kilo ilişkisi görülmemiştir. En düşük medyan HbA1c normal kilolu grupta %7,8’dir. Değer düşük kilolu grupta %8,5, obez grupta ise %8,4’tür. Başka bir ifadeyle glisemik kontrol hem BMI dağılımının düşük hem de yüksek ucunda daha sorunlu görünmektedir.

Tek tek hedeflerin başarılma oranları

Glisemik hedef en yüksek oranda normal kilolu grupta başarılmıştır. Düşük kilolu gruptaki %21,6’lık oran, bu grupta zayıf olmanın iyi glisemik kontrolle eş anlamlı olmadığını göstermektedir. Obez grupta da yalnızca yaklaşık dört katılımcıdan biri HbA1c hedefini karşılayabilmiştir.

Kan basıncı hedefiyle BMI arasındaki ilişki çok daha düzenlidir. Hedef başarısı düşük kilolulardaki %48,4’ten normal kilolularda %35,8’e, fazla kilolularda %25,9’a ve obezlerde %20,0’ye düşmüştür. Bu sonuç, BMI yükseldikçe birleşik 3B başarısının azalmasında kan basıncının özellikle önemli bir sınırlayıcı bileşen olduğunu düşündürmektedir.

LDL-C hedef başarısındaki değişim daha ılımlıdır. Oran düşük kilolularda %45,6, normal kilolularda %45,1 ve obezlerde %40,3’tür. Dolayısıyla BMI ile LDL-C hedefi arasında, kan basıncında görülen kadar belirgin ve düzenli bir düşüş saptanmamıştır.

Üç hedef birlikte ele alındığında oranlar bütün gruplarda çok düşüktür. En iyi sonuç gösteren normal kilolu grupta bile yalnızca %6,7’lik bir kesim bütün hedefleri aynı anda karşılamıştır. Bu oran yaklaşık her 15 kişiden birine karşılık gelir.

3B hesabında yalnızca HbA1c, kan basıncı ve LDL-C verilerinin üçünün de bulunduğu katılımcılar kullanılmıştır. Bu nedenle grup paydaları toplam BMI grubu büyüklüklerinden daha düşüktür:

• Düşük kilolu: 3/72 kişi, %4,2
• Normal kilolu: 140/2.098 kişi, %6,7
• Fazla kilolu: 139/2.844 kişi, %4,9
• Obez: 50/1.670 kişi, %3,0

Düşük kilolu grubun hem toplam katılımcı sayısı hem de eksiksiz 3B verisine sahip kişi sayısı az olduğu için bu gruba ilişkin tahminlerin belirsizliği daha yüksektir. Grafikte düşük kilolu grubun güven aralıklarının geniş olması da bunu yansıtmaktadır.

Standartlaştırılmış risk haritası ne gösterdi?

Araştırmacılar farklı birimlerle ölçülen klinik değişkenleri ortak bir ölçeğe taşımak için grup medyanlarını z-skorlarına dönüştürmüş ve bir ısı haritası oluşturmuştur. HDL-C ve eGFR ters kodlanmıştır; böylece sıcak renkler bütün satırlarda daha olumsuz, soğuk renkler daha olumlu profili temsil etmiştir.

Isı haritası iki farklı klinik örüntüyü görünür hâle getirmiştir:

• Yüksek BMI örüntüsü: Obez grupta bel çevresi, açlık ve tokluk glukozu, kan basıncı, LDL-C, trigliserit, ürik asit, UACR ve ALT daha olumsuz yönde kümelenmiştir.
• Düşük BMI örüntüsü: Düşük kilolu grupta kan basıncı ve lipid değerleri görece daha olumlu görünmesine rağmen HbA1c daha olumsuzdur. Bu grup, obeziteyle ilişkili tipik metabolik profilden farklı bir risk yapısı sergilemiştir.

Bu sonuç, tip 2 diyabetin bütün hastalarda aynı biyolojik örüntüyle ilerlemediğini göstermektedir. Yüksek BMI’de yağlanma ve insülin direnciyle ilişkili göstergeler öne çıkarken, düşük BMI’de yetersiz glisemik kontrol ve yerleşmiş damar hastalığı daha dikkat çekici olabilir.

Düşük kilolu gruptaki makrovasküler risk

Makrovasküler komplikasyonların toplam görülme oranı düşük kilolu grupta %21,7 ile en yüksek düzeydeydi. Bu grupta koroner arter hastalığı %15,6 ve geçirilmiş inme %10,1 oranında bildirildi. Obez gruptaki toplam makrovasküler komplikasyon oranı ise %13,1’di.

Ancak bu karşılaştırma, düşük BMI’nin damar hastalığına neden olduğunu veya obezitenin damarları koruduğunu kanıtlamaz. Düşük kilolu grup daha yaşlı olabilir, daha uzun hastalık geçmişine sahip olabilir veya ciddi hastalık kilo kaybına yol açmış olabilir. Araştırmacılar bu olasılığı ters nedensellik olarak tartışmaktadır: Hastalığın sonucu olan kilo kaybı, istatistiksel olarak düşük BMI ile komplikasyonların birlikte görülmesine neden olabilir.

Yazarlar ayrıca düşük kilolu tip 2 diyabetlilerde pankreas beta hücresi yetersizliği, kırılganlık, yetersiz beslenme veya kas kaybı gibi etkenlerin rol oynayabileceğini belirtmektedir. Ancak çalışma bu mekanizmaları doğrudan ölçmemiştir. Beslenme durumu, sarkopeni ve hipoglisemi olayları analizde bulunmadığı için bunlar kanıtlanmış açıklamalar değil, olası yorumlardır.

Mikrovasküler komplikasyonlar ve böbrek göstergeleri

Mikrovasküler komplikasyonların toplam sıklığı fazla kilolu grupta %46,1, obez grupta %45,7 ve düşük kilolu grupta %36,4’tü. Albuminüri oranı düşük kilolulardaki %45,1’den obezlerde %54,7’ye yükselmiş görünse de gruplar arası fark istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmadı; bildirilen P değeri 0,176’ydı.

Kronik böbrek hastalığı oranı gruplar arasında büyük değişiklik göstermemiş ve yaklaşık %9,2 ile %11,5 arasında kalmıştır. Bu nedenle çalışma, BMI arttıkça klinik olarak tanımlanmış kronik böbrek hastalığının kesin biçimde arttığını göstermemektedir.

Obez grubun medyan eGFR değerinin daha yüksek görünmesi de otomatik olarak daha iyi böbrek sağlığı şeklinde yorumlanmamalıdır. Bu grup aynı zamanda belirgin biçimde daha gençtir. Ayrıca eGFR tek başına böbrek hasarının bütün boyutlarını yansıtmaz; UACR ve albuminüri gibi göstergeler ayrı bilgi sağlar.

Hipertansiyon, dislipidemi ve hiperürisemi

Kardiyometabolik eş hastalıklar BMI ile yakından ilişkiliydi:

• Hipertansiyon düşük kilolularda %30,2, obezlerde %49,1’di.
• Dislipidemi düşük kilolularda %26,7, obezlerde %53,1’di.
• Hiperürisemi düşük kilolularda %3,4, obezlerde %20,1’di.

Bu dağılım, obez grupta birden fazla metabolik risk unsurunun aynı kişide kümelendiğini göstermektedir. Bir hastanın yalnızca HbA1c değerine odaklanılması, kan basıncı, lipidler ve ürik asit gibi diğer risk alanlarının gözden kaçmasına yol açabilir.

Düzeltilmiş istatistiksel analiz ne gösterdi?

Araştırmacılar normal kilolu grubu referans kabul ederek çok değişkenli lojistik regresyon uyguladı. Model; yaş, cinsiyet, diyabet süresi, sigara, alkol, eğitim düzeyi, fiziksel aktivite sıklığı ve makrovasküler hastalık öyküsüne göre düzeltildi.

Fazla kilolu gruptaki OR 0,69 değeri, diğer değişkenler hesaba katıldığında 3B hedefini başarma odds’unun normal kilolu gruba kıyasla yaklaşık %31 daha düşük olduğunu gösterir. Obez gruptaki OR 0,37 ise yaklaşık %63 daha düşük odds’a karşılık gelir.

Burada “odds” ile doğrudan olasılık aynı şey değildir. Bu nedenle OR 0,37 sonucu, hedef başarı oranının mutlaka tam olarak %63 azaldığı biçiminde okunmamalıdır. Ayrıca regresyon modelindeki düzeltme, gözlemsel veriyi nedensel deneye dönüştürmez.

Düşük kilolu grubun ham 3B başarı oranı normal kilolu gruptan düşük olmasına rağmen düzeltilmiş OR değerinin 1’in üzerinde çıkması mümkündür. Yaş, hastalık süresi ve diğer değişkenler için yapılan düzeltmeler tahmini değiştirebilir. Ancak güven aralığı 0,52 ile 2,52 arasında çok geniştir ve P=0,726’dır. Bu sonuç düşük kilonun yararlı olduğunu göstermez; bu grup için verinin kesin bir yön belirlemeye yetmediğini gösterir.

BMI ile hedef başarısı arasındaki doğrusal olmayan ilişki

Araştırmacılar BMI’yi yalnızca dört kategoriye ayırmakla yetinmemiş, sürekli bir değişken olarak da incelemiştir. Bunun için BMI dağılımının 5., 35., 65. ve 95. yüzdeliklerine dört düğüm yerleştirilen kısıtlı kübik spline modelleri kullanılmıştır.

Kısıtlı kübik spline yaklaşımı, ilişkinin düz bir çizgi olmak zorunda olmadığını kabul eder. Böylece BMI’deki her artışın sonuç üzerinde aynı büyüklükte etki oluşturduğu varsayılmadan, eğri biçimli ilişkiler araştırılabilir.

HbA1c hedef başarısı ters U biçimli bir eğri göstermiştir. Düzeltilmiş hedef başarı olasılığı yaklaşık 22,1 kg/m² BMI düzeyinde zirveye ulaşmış ve %34,8 olarak hesaplanmıştır. BMI bu düzeyin hem altına hem üstüne gittikçe başarı olasılığı azalmıştır.

Düşük BMI ucundaki güven aralıkları belirgin biçimde geniştir. Bunun temel nedeni düşük kilolu katılımcı sayısının yalnızca 99 olması ve BMI dağılımının uçlarında gözlem sayısının azalmasıdır. Bu nedenle eğrinin özellikle çok düşük BMI değerlerindeki biçimi daha temkinli yorumlanmalıdır.

Kan basıncı hedef başarısı ise BMI yükseldikçe düzenli biçimde azalmıştır. Bu ilişki, dört kategoriyle yapılan karşılaştırmadaki %48,4’ten %20,0’ye düşüşle uyumludur.

LDL-C hedefi BMI boyunca görece yatay bir seyir göstermiştir. Eğrinin uçlarında görülen değişimler geniş güven aralıklarıyla birlikte değerlendirilmelidir. Araştırma, LDL-C başarısının BMI’ye göre kan basıncı kadar güçlü değiştiğini göstermemiştir.

Birleşik 3B başarı olasılığı bütün BMI aralığında düşük kalmış ve BMI yükseldikçe genel olarak azalmıştır. Bu bulgu, tek bir bileşen hedefte olsa bile diğer bileşenlerden birindeki başarısızlığın birleşik sonucu hızla düşürdüğünü göstermektedir.

İlaç kullanımı BMI gruplarına göre nasıl değişti?

Tedavi dağılımı BMI grupları arasında belirgin biçimde farklıydı:

Düşük kilolu katılımcıların %68,7’si insülin kullanırken bu oran obez grupta %35,7’ydi. Bu dağılım, düşük kilolu grupta daha belirgin beta hücresi yetersizliği veya daha zor glisemik kontrol bulunabileceği düşüncesiyle uyumlu olabilir; ancak çalışma beta hücresi rezervini doğrudan ölçmemiştir.

GLP-1 reseptör agonisti kullanımı düşük kilolulardaki %5,1’den obezlerde %32,1’e yükselmiştir. SGLT2 inhibitörü kullanımı da %16,2’den %45,4’e çıkmıştır. Metformin kullanımı BMI ile birlikte artarken DPP-4 inhibitörleri ve alfa-glukozidaz inhibitörleri ters yönde değişmiştir.

Obez katılımcılar yeni nesil glukoz düşürücü tedavileri en yüksek oranlarda kullanmalarına rağmen en düşük 3B başarı oranına sahipti. Bu sonuç, söz konusu ilaçların etkisiz olduğunu göstermez. Kesitsel bir görüntüde tedavisi en yoğun kişiler, başlangıçta riski en yüksek veya kontrolü en zor olan kişiler olabilir. Buna endikasyona bağlı karıştırıcılık adı verilir.

Başka bir ifadeyle hekimler, kan şekeri ve kardiyometabolik riski daha zor kontrol edilen obez hastalara GLP-1 reseptör agonisti veya SGLT2 inhibitörü vermiş olabilir. Araştırma hastaları tedaviye rastgele atamadığı için bu ilaçları kullananlarla kullanmayanlar arasında doğrudan etkinlik karşılaştırması yapılamaz.

Antihipertansif kullanımı BMI arttıkça %23,2’den %44,1’e yükselirken kan basıncı hedef başarısı aynı yönde %48,4’ten %20,0’ye düşmüştür. Bu da daha çok ilaç kullanımının daha iyi hedef başarısıyla otomatik olarak eş anlamlı olmadığını; daha ağır risk yüküne yanıt olarak tedavinin yoğunlaştırılmış olabileceğini göstermektedir.

Statin kullanımı fazla kilolu grupta %36,3 iken obez grupta %28,6’da kalmıştır. Araştırmacılar bu uyumsuzluğu kardiyovasküler risk yönetiminde olası klinik ataletle ilişkilendirmektedir. Ancak çalışmanın kesitsel yapısı, bu farkın nedenini kesin olarak belirleyemez.

İlaç değişkenleri modele eklendiğinde sonuç değişti mi?

Duyarlılık analizinde modele glukoz düşürücü ilaç sınıfı sayısı, insülin, GLP-1 reseptör agonisti, SGLT2 inhibitörü, antihipertansif ve statin kullanımı da eklenmiştir. Eğrilerin genel biçimi büyük ölçüde korunmuştur.

En dikkat çekici değişiklik glisemik hedef modelinde görülmüştür. İlaçlar hesaba katılmadan önce yaklaşık %34,8 olan en yüksek HbA1c hedef başarı olasılığı, ilaç ayarlaması sonrasında %26,2’ye gerilemiştir. Zirve BMI değeri ise yalnızca 22,1’den 22,3 kg/m²’ye kaymıştır.

Kan basıncı, LDL-C ve birleşik 3B eğrilerinde ilaç ayarlaması sonrasında büyük bir biçim değişikliği görülmemiştir. Bu sonuç, gözlenen BMI örüntülerinin yalnızca hangi ilacın kullanıldığıyla açıklanamadığını düşündürür. Yine de gözlemsel istatistiksel düzeltme, ölçülmemiş bütün tedavi ve hasta farklılıklarını ortadan kaldıramaz.

Çalışmanın günlük yaşam ve sağlık hizmetleri açısından anlamı

Çalışmanın temel mesajı, tartıdaki sayının tek başına güvenli veya riskli hasta ayrımı yapamayacağıdır. Tip 2 diyabetli obez bir kişide kan şekeri kontrol edilse bile kan basıncı ve LDL-C hedef dışı kalabilir. Düşük kilolu bir kişide ise tansiyon ve lipid değerleri görece iyi görünürken HbA1c yüksek, insülin ihtiyacı fazla ve geçirilmiş kalp-damar hastalığı yükü yüksek olabilir.

Bu nedenle pratik değerlendirme yalnızca “kilo yüksek mi?” sorusuyla sınırlanmamalıdır. Çalışmanın bulguları; HbA1c, kan basıncı, LDL-C, böbrek göstergeleri, komplikasyon geçmişi ve beslenme-kas durumu gibi unsurların birlikte değerlendirilmesi gerektiği düşüncesini desteklemektedir.

Ancak çalışma belirli bir kişiye hangi ilacın verilmesi gerektiğini test etmemiştir. Kilo verme tedavisinin, insülin düzenlemesinin veya statin kullanımının sonuçları iyileştirdiğini doğrudan kanıtlayan müdahaleli bir karşılaştırma bulunmamaktadır. Bulgular, kişiselleştirilmiş ve çok faktörlü risk yönetimi için gözlemsel kanıt sunmaktadır.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Analiz 8.592 kişilik geniş ve çok merkezli bir gerçek yaşam örneklemine dayanmaktadır.
• BMI için Çin toplumuna özgü sınıflar kullanılmıştır.
• Yalnızca tek tek hedefler değil, üç hedefin aynı anda başarılması incelenmiştir.
• Az araştırılan düşük kilolu tip 2 diyabet grubu ayrıca değerlendirilmiştir.
• BMI ile sonuçlar arasındaki doğrusal olmayan ilişkiler kısıtlı kübik spline modelleriyle analiz edilmiştir.
• Yaş, cinsiyet, hastalık süresi ve diğer önemli değişkenler için çok değişkenli düzeltme yapılmıştır.
• Eksik regresyon değişkenleri için 20 veri setli zincirleme denklemlerle çoklu atama yöntemi uygulanmıştır.
• Tedavi örüntülerinin sonuçlarla ilişkisi ayrı bir duyarlılık analizinde değerlendirilmiştir.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Kesitsel tasarım: Ölçümler aynı başlangıç döneminin görüntüsünü verdiği için neden-sonuç ilişkisi kurulamaz.
• Ters nedensellik: Düşük kilo komplikasyona yol açmış olmayabilir; ağır veya uzun süreli hastalık kilo kaybına neden olmuş olabilir.
• Ölçülmeyen karıştırıcılar: Beslenme durumu, sarkopeni ve hipoglisemi olayları gibi etkenler modelde bulunmamaktadır.
• BMI’nin yapısal sınırlılığı: BMI yağ kütlesini, kas kütlesini ve yağın vücuttaki dağılımını birbirinden ayırmaz.
• Düşük kilolu grubun küçüklüğü: Bu grupta yalnızca 99 kişi bulunması, özellikle spline ve regresyon tahminlerinin belirsizliğini artırmıştır.
• Eksik sonuç bileşenleri: 3B oranı yalnızca üç bileşeni de ölçülmüş kişiler üzerinden hesaplanmıştır.
• Genellenebilirlik: Katılımcılar Çin’deki hastane temelli kayıt merkezlerinden geldiği için bulgular başka etnik, coğrafi veya sağlık sistemi gruplarına doğrudan genellenemez.
• Hakemlik durumu: Çalışma henüz bağımsız hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir.

Çalışma ne söylüyor, ne söylemiyor?

Çalışmanın desteklediği sonuçlar:

• 3B hedef başarısı incelenen bütün BMI gruplarında düşüktür.
• Normal kilolu grupla karşılaştırıldığında fazla kilolu ve obez gruplarda düzeltilmiş 3B başarı odds’u daha düşüktür.
• Kan basıncı hedef başarısı BMI arttıkça düzenli biçimde azalmaktadır.
• HbA1c hedef başarısı BMI boyunca ters U biçimli bir ilişki göstermektedir.
• Düşük kilolu katılımcılar zayıf glisemik kontrol, yüksek insülin kullanımı ve yüksek makrovasküler komplikasyon yüküyle farklı bir klinik alt grup oluşturmaktadır.
• Obez grupta yeni nesil glukoz düşürücü ilaç kullanımı daha fazla olmasına rağmen birleşik risk faktörü kontrolü düşüktür.

Çalışmanın kanıtlamadığı sonuçlar:

• Obezitenin doğrudan 3B hedef başarısızlığına neden olduğu kanıtlanmamıştır.
• Düşük kilonun doğrudan koroner hastalık veya inmeye yol açtığı gösterilmemiştir.
• GLP-1 reseptör agonistleri veya SGLT2 inhibitörlerinin etkisiz olduğu sonucuna varılamaz.
• Belirli bir BMI değerinin bütün tip 2 diyabetliler için ideal veya tedavi hedefi olduğu kanıtlanmamıştır.
• Çalışma bireysel tedavi reçetesi, klinik başarı garantisi veya uzun dönem komplikasyon azalması sunmamaktadır.
• Bu araştırma randomize kontrollü klinik çalışma değildir ve tedavi etkisini test etmemiştir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Çalışma tasarımı

Araştırma, iCaReMe China Registry adlı prospektif, çok merkezli ve gözlemsel kayıt sisteminin başlangıç verilerinin kesitsel ikincil analizidir. Temmuz 2023 ile Mart 2024 arasında rutin bakım için başvuran ve doğrulanmış tip 2 diyabet tanısı bulunan yetişkinler değerlendirilmiştir.

Katılımcılar merkez araştırmacıları tarafından ardışık olarak kaydedilmiş, yazılı bilgilendirilmiş onam alınmış ve veriler standart vaka rapor formları aracılığıyla güvenli web tabanlı elektronik veri sistemine girilmiştir.

Ölçülen değişkenler

• Demografik ve sosyoekonomik özellikler
• Sigara ve alkol kullanımı
• Boy, ağırlık ve bel çevresi
• Sistolik ve diyastolik kan basıncı
• HbA1c, açlık ve tokluk glukozu
• LDL-C, HDL-C ve trigliserit
• Serum kreatinin, eGFR ve UACR
• Diyabet süresi ve eş hastalıklar
• Makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar
• Glukoz düşürücü, antihipertansif, lipid düşürücü ve antitrombotik ilaçlar

İstatistiksel yöntemler

• Sürekli değişkenler dağılıma göre medyan ve çeyrekler arası aralık veya ortalama ve standart sapmayla özetlenmiştir.
• Dört BMI grubu arasındaki sürekli değişken farkları Kruskal-Wallis testiyle incelenmiştir.
• Kategorik değişkenlerde ki-kare testi, beklenen hücre sayısı beşin altındaysa Fisher kesin testi kullanılmıştır.
• BMI ile hedef başarısı arasındaki sürekli ve doğrusal olmayan ilişkiler dört düğümlü kısıtlı kübik spline modelleriyle değerlendirilmiştir.
• 3B hedef başarısı için çok değişkenli lojistik regresyon uygulanmış ve normal kilolu grup referans alınmıştır.
• Ana model yaş, cinsiyet, diyabet süresi, sigara, alkol, eğitim, fiziksel aktivite ve makrovasküler hastalık öyküsüne göre düzeltilmiştir.
• Duyarlılık analizinde tedavi yoğunluğu, insülin, GLP-1 reseptör agonisti, SGLT2 inhibitörü, antihipertansif ve statin kullanımı da modele eklenmiştir.
• Regresyon ve spline analizlerindeki eksik veriler, 20 veri setli zincirleme denklemlerle çoklu atama yöntemiyle işlenmiştir.
• Analizler iki yönlüdür ve P<0,05 istatistiksel anlamlılık sınırı olarak kabul edilmiştir.
• Tanımlayıcı analizlerde Stata/SE 17.0, görselleştirmelerde Python 3.10 kullanılmıştır.

Ana bulguların teknik özeti

Etik ve finansman

Çalışmanın Pekin Üniversitesi Halk Hastanesi Etik Kurulu tarafından onaylandığı, katılımcılardan yazılı bilgilendirilmiş onam alındığı ve araştırmanın Helsinki Bildirgesi ile ICH-GCP ilkelerine uygun yürütüldüğü bildirilmiştir.

Çalışma Çin Ulusal Klinik Temel Uzmanlık İnşa Programı tarafından desteklenmiş ve AstraZeneca Investment (China) Co., Ltd. tarafından finanse edilmiştir. Yazarlar, destekleyici ve sponsor kuruluşun çalışma tasarımı, veri toplama, analiz, yorumlama, rapor yazımı veya yayımlama kararında rolü bulunmadığını beyan etmektedir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Jingya Yan, Wenjia Yang, Xiaoling Cai, Ming Liu, Yanbing Li, Qiuhe Ji, Bo Feng, Nanwei Tong ve Linong Ji tarafından hazırlanan “Body-mass index and cardiometabolic target achievement in Chinese adults with type 2 diabetes: a multicentre cross-sectional study” başlıklı araştırmaya dayanmaktadır.

Çalışma, iCaReMe China Registry başlangıç verilerinin çok merkezli, hastane temelli ve kesitsel analizidir. Çalışmanın özgün metninde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi bulunmaktadır. Bu nedenle araştırma hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprint olarak değerlendirilmelidir. Bulgular, daha sonra yapılabilecek bağımsız hakem değerlendirmesi ve olası metin değişiklikleri dikkate alınarak okunmalıdır.

Araştırma müdahaleli veya randomize kontrollü bir klinik çalışma değildir. Katılımcılara araştırma amacıyla belirli bir tedavi atanmadığı için ilaç sınıflarının etkinliği hakkında nedensel karşılaştırma yapılamaz. Gözlenen ilaç kullanımı, rutin klinik uygulamadaki reçeteleme örüntülerini göstermektedir.

Çalışmanın kesitsel tasarımı nedensellik kurulmasına izin vermemektedir. Özellikle düşük BMI ile makrovasküler hastalık arasındaki ilişki ters nedensellikten etkilenmiş olabilir. Araştırma ayrıca BMI’nin yağ ve kas dokusunu ayıramaması, düşük kilolu grubun küçük olması, ölçülmeyen beslenme ve sarkopeni etkenleri ile hastane temelli Çin örneklemine bağlı genellenebilirlik sınırlılıklarını taşımaktadır.

Bu makale yalnızca yüklenen çalışmanın yöntemleri, tabloları, şekilleri, sayısal sonuçları, yorumları ve sınırlılıkları temel alınarak hazırlanmıştır. Çalışmada bulunmayan klinik etki, tedavi garantisi, ilaç üstünlüğü, güvenlik garantisi, nedensellik veya saha başarısı iddiaları eklenmemiştir.