Kalça artriti, ağrıya, hareket kısıtlılığına, işlev kaybına ve ileri olgularda eklem protezi gereksinimine yol açabilen önemli bir kas-iskelet sistemi sorunudur. Bununla birlikte hastalığın yalnızca eklem yüzeyindeki mekanik aşınmanın sonucu olmadığı; yaşlanma, obezite, metabolik bozukluklar, dolaşım sistemi özellikleri ve bağışıklık yanıtlarıyla birlikte şekillenen daha karmaşık bir süreç olabileceği düşünülmektedir.

Bu çalışma, kalça artritini üç farklı ölçekte incelemek amacıyla üç büyük veri kaynağını bir araya getirmiştir. GBD 2021 verileri kullanılarak küresel hastalık yükü ve zaman içindeki değişimler değerlendirilmiş; NHANES 2015-2018 verileriyle bireysel demografik, yaşam tarzı ve metabolik özelliklere dayalı risk modelleri oluşturulmuş; GEO kaynaklı gen ifade verileri üzerinden yapılan Gen Ontolojisi analizleriyle hastalıkla ilişkili olabilecek biyolojik süreçler araştırılmıştır.

NHANES analizinde toplam 4.239 yetişkin değerlendirilmiştir. Bunların 1.214’ü kendisine bir doktor tarafından kalçasında artrit bulunduğunun söylendiğini bildirmiş, 3.025’i ise kalça artriti bildirmemiştir. Kalça artriti grubundakiler daha yaşlı, daha sık kadın, daha yüksek vücut kitle indeksine ve daha yüksek glukoz değerlerine sahipti. Sigara kullanımı da artrit grubunda daha yaygındı.

Çalışmada oluşturulan klasik lojistik regresyon modelinin eğri altında kalan alanı 0,813, XGBoost makine öğrenmesi modelinin AUC değeri ise 0,931 olarak bildirilmiştir. Bu değerler, kullanılan örneklem içinde XGBoost modelinin kalça artriti bildiren ve bildirmeyen kişileri lojistik regresyondan daha iyi ayırt ettiğini göstermektedir. SHAP analizi yaş, vücut kitle indeksi, kan basıncı, glukoz ve sigara kullanımı gibi değişkenleri model tahminlerine önemli katkı sağlayan özellikler arasında göstermiştir.

Gen Ontolojisi zenginleştirme sonuçlarında bağışıklık hücresi aktivasyonu, lökositlerin hücreler arası etkileşimi, sitokin etkinliği, kemokin reseptörü bağlanması, hücre dışı matriks ve kollajen içeren yapılar öne çıkmıştır. Bu bulgular, sistemik metabolik stres ile eklem dokusundaki bağışıklık-inflamasyon ve matriks yeniden yapılanması arasında olası bağlantılar bulunduğu düşüncesini desteklemektedir.

Ancak araştırma nedensellik kanıtlamamaktadır. NHANES’te kalça artriti radyografi veya manyetik rezonans görüntüleme ile doğrulanmamış; kişinin doktor tanısını hatırlamasına dayalı tek bir soruyla belirlenmiştir. Ayrıca kullanılan gen ifade veri setlerinin erişim numaraları ve seçim adımları yeterince ayrıntılı verilmemiştir. Çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprint olduğu için sonuçlar dikkatli yorumlanmalıdır.

Kalça artriti neden önemli bir sağlık problemidir?

Kalça eklemi, vücut ağırlığını gövdeden alt ekstremitelere aktaran ve yürüme, oturma, merdiven çıkma, eğilme ve yön değiştirme gibi günlük hareketlerde merkezi rol oynayan büyük bir eklemdir. Eklem kıkırdağının, subkondral kemiğin, sinovyal dokunun ve çevredeki yapıların bozulması; ağrı, sertlik, hareket açıklığında azalma ve zamanla bağımsız yaşam kapasitesinde gerilemeyle sonuçlanabilir.

Kalça osteoartriti çoğu zaman “eklemin aşınması” şeklinde anlatılsa da bu tanım hastalığın bütün biyolojisini kapsamaz. Mekanik yüklenmenin yanında yaşlanma, vücut kompozisyonu, glukoz metabolizması, dolaşım sistemi, inflamatuvar sinyaller ve hücre dışı matriksin yenilenme dengesi de hastalıkla ilişkili olabilir.

İncelenen çalışma tam olarak bu çok katmanlı yapıyı ele almaya çalışmaktadır. Araştırmacılar üç temel soruyu aynı çerçevede birleştirmiştir:

• Kalça artritinin küresel ölçekte hastalık ve engellilik yükü nasıl değişmektedir?
• Bireysel düzeyde hangi demografik, yaşam tarzı ve metabolik özellikler kalça artritiyle birlikte görülmektedir?
• Gen ifade verilerinde hangi bağışıklık, inflamasyon ve doku yeniden yapılanması süreçleri öne çıkmaktadır?

Üç veri kaynağının araştırmadaki farklı rolleri

Çalışmanın araştırma akışı, birbirinden farklı nitelikteki üç veri katmanını tek analiz altında toplamaktadır.

Bu üç kaynak aynı kişilere ait değildir. Örneğin GBD’de küresel hastalık yükü tahmin edilirken NHANES’te ABD’deki bireysel katılımcılar incelenmektedir. GEO analizinde ise gen ifade verileri kullanılmaktadır. Dolayısıyla çalışma tek bir hasta grubunu makro düzeyden moleküler düzeye kadar izlememiştir. Birbirinden bağımsız veri kaynaklarından elde edilen bulgular, yorum aşamasında ortak bir biyolojik çerçevede bir araya getirilmiştir.

Çalışmanın genel analiz akışı

Araştırma şemasında GBD 2021, NHANES 2015-2018, GEO transkriptom verileri ve STRING protein etkileşim veri tabanı başlangıç kaynakları olarak gösterilmektedir. Bu verilerin temizlenmesi ve bütünleştirilmesinden sonra analiz iki ana kola ayrılmıştır.

Birinci kolda epidemiyolojik ve klinik modelleme yürütülmüştür:

1. Tek değişkenli lojistik regresyon,
2. Çok değişkenli lojistik regresyon,
3. LASSO ile değişken seçimi,
4. Lojistik regresyon ve XGBoost tahmin modelleri,
5. ROC, kalibrasyon ve karar eğrisiyle model değerlendirmesi.

İkinci kolda gen ifade verileri analiz edilmiştir:

1. Diferansiyel gen ifade analizi,
2. GO ve KEGG işlevsel zenginleştirme,
3. STRING üzerinden protein-protein etkileşim ağı analizi.

Ancak ana metinde ve şekil açıklamalarında GO zenginleştirme sonuçları ayrıntılı biçimde sunulurken KEGG ve protein-protein etkileşim ağının sonuçları aynı ayrıntıyla raporlanmamıştır. Bu nedenle çalışma akışında gösterilen bütün moleküler analizlerin sayısal veya görsel sonuçları metinden bağımsız olarak doğrulanamamaktadır.

GBD 2021 ve küresel hastalık yükünün ölçülmesi

GBD, farklı ülkelerden gelen ölüm kayıtları, sağlık araştırmaları, epidemiyolojik çalışmalar ve sağlık sistemi verilerini ortak tanımlarla birleştirerek hastalık yükü tahminleri üretir. İncelenen çalışmada 204 ülkeye ilişkin 1990-2019 dönemi verilerinin kullanıldığı belirtilmiştir.

Ana göstergeler şunlardır:

• Kalça artriti veya kalça osteoartritiyle yaşayan kişi sayısı,
• Yaşa standardize prevalans oranları,
• Ölüm sayıları ve yaşa standardize ölüm oranları,
• Engelliliğe ayarlanmış yaşam yılları,
• Sosyodemografik indeks bölgelerine göre değişimler.

DALY ne anlama gelir?

Engelliliğe ayarlanmış yaşam yılı, İngilizce disability-adjusted life year ifadesinden gelen DALY kısaltmasıyla gösterilir. Bir DALY, sağlıklı yaşamdan kaybedilmiş yaklaşık bir yılı temsil eden birleşik bir hastalık yükü ölçüsüdür.

Çalışmada denklem olarak yazılmamış olmakla birlikte DALY kavramının temel ilişkisi açıklama amacıyla şöyle gösterilebilir:

\[ DALY = YLL + YLD \]

Burada:

• YLL, erken ölüm nedeniyle kaybedilen yaşam yıllarını ifade eder.
• YLD, hastalık veya engellilikle yaşanan yılların, durumun ağırlığına göre düzeltilmiş karşılığıdır.

Bu formül, bir hastalığın yalnızca kaç ölüme yol açtığını değil, insanları kaç yıl ağrı, hareket kısıtlılığı veya işlev kaybıyla yaşamak zorunda bıraktığını da hesaba katmayı amaçlar.

Kalça artriti çoğunlukla ölümcül bir hastalık olarak düşünülmese de uzun süreli işlev kaybı oluşturabileceği için DALY yükünün önemli kısmı engellilik bileşeninden kaynaklanabilir. Ancak çalışma, YLL ve YLD bileşenlerini ayrı ayrı ayrıntılandırmamıştır.

Sosyodemografik indeks bölgelerindeki değişim nasıl ayrıştırıldı?

Araştırmacılar, 1990 ile 2019 arasındaki DALY ve ölüm değişimlerini üç temel bileşene ayırmıştır:

• Nüfus yaşlanması: Toplumda ileri yaş gruplarının payının artması,
• Nüfus artışı: Toplam kişi sayısının yükselmesi,
• Epidemiyolojik değişim: Yaş ve nüfus büyüklüğünden bağımsız biçimde hastalığa yakalanma veya hastalıktan etkilenme riskinin değişmesi.

Grafiklerde pozitif değerler toplam hastalık yükünü artıran, negatif değerler ise azaltan katkıları temsil etmektedir. Siyah noktalar bileşenlerin birlikte oluşturduğu net değişimi göstermektedir.

Çalışmanın yorumuna göre küresel artışta nüfus büyümesi ve yaşlanma önemli rol oynamıştır. Yüksek sosyodemografik indeksli bölgelerde de yaşlanmanın ve nüfus yapısındaki değişimin DALY ve ölüm yükünü artıran başlıca unsurlar olduğu belirtilmiştir.

Bu ayrım önemli bir noktayı ortaya koymaktadır: Toplam hasta sayısının artması, her yaştaki bireyin hastalığa yakalanma riskinin aynı oranda arttığı anlamına gelmeyebilir. Toplum büyüyor ve yaşlanıyorsa, yaşa özgü risk sabit kalsa veya azalsa bile toplam olgu sayısı yükselebilir.

Mutlak sayı ile yaşa standardize oran arasındaki fark

Çalışmanın zaman eğrilerinde mutlak olgu sayıları ile yaşa standardize oranların aynı yönde hareket etmediği görülmektedir. Toplam olgu sayısı uzun dönemde yükselirken yaşa standardize oranların azalabildiği bildirilmiştir.

Bu görünürdeki çelişki, iki ölçümün farklı sorulara cevap vermesinden kaynaklanır:

• Mutlak sayı: Toplumda toplam kaç kişi etkilenmektedir?
• Yaşa standardize oran: Nüfusların yaş yapıları eşit kabul edildiğinde hastalığın görülme düzeyi nedir?

Yaşlı insanların sayısı arttıkça, kişi başına düşen yaşa standardize risk azalsa bile toplam kalça artriti sayısı yüksek kalabilir. Sağlık sistemleri açısından mutlak sayı; klinik, rehabilitasyon ve protez gereksinimini gösterirken yaşa standardize oran epidemiyolojik riskin zaman içindeki değişimini anlamaya yardım eder.

2035 projeksiyonları ne gösteriyor?

Zaman serisi grafiklerinde geçmiş gözlemler ile 2035’e kadar uzanan model projeksiyonları birlikte sunulmuştur. Çalışmanın yorumuna göre toplam olgu ve ölüm sayılarının 2010’lu yıllardan sonra yataylaşması veya hafif azalması; yaşa standardize prevalans ve ölüm oranlarının ise düşmeye devam etmesi beklenmektedir.

Projeksiyon çizgilerinin çevresindeki gölgeli alanlar belirsizlik aralıklarını göstermektedir. Geleceğe doğru ilerledikçe bu bantların genişlemesi, model tahminlerinin belirsizliğinin arttığını ifade eder. Bu nedenle 2035 değerleri kesin gerçekleşecek sayılar değil; geçmiş eğilimlerin devam edeceği varsayımıyla üretilmiş tahminlerdir.

Metinde veri döneminin bazı bölümlerde 1990-2019, bazı bölümlerde 1990-2021 olarak tanımlanması dikkat çekmektedir. Şekil açıklamasında da projeksiyon başlangıç ve geçmiş dönem sınırları tam olarak tutarlı değildir. Çalışma bu zaman serisi ve tahmin yönteminin matematiksel ayrıntılarını yeterince açıklamadığı için projeksiyonların nasıl üretildiği sınırlı ölçüde değerlendirilebilmektedir.

Yaş ve cinsiyete göre hastalık yükü

Yaşa özgü grafiklerde kalça artritiyle ilişkili DALY ve ölüm göstergelerinin genç yaş gruplarında düşük olduğu, ileri yaşlarla birlikte yükseldiği ve mutlak sayıların yaklaşık 60-70 yaş çevresinde belirginleştiği görülmektedir.

İleri yaşlarda mutlak sayıların yeniden azalması, yaşlılıkta bireysel riskin düştüğü anlamına gelmek zorunda değildir. Bu gruplardaki toplam nüfusun daha küçük olması veya hayatta kalan kişi sayısının azalması mutlak sayıları etkileyebilir. Bu nedenle grafiklerdeki kişi sayıları ile 100.000 kişi başına oranların birlikte okunması gerekir.

Cinsiyete ilişkin sonuçlarda ise makale içinde önemli bir raporlama tutarsızlığı bulunmaktadır:

• Özette yaşa standardize DALY ve ölüm oranlarının kadınlarda daha yüksek olduğu yazılmıştır.
• Ana sonuçlar bölümünde ve Şekil 3 açıklamasında erkeklerin çoğu yaş grubunda daha yüksek DALY ve ölüm değerlerine sahip olduğu belirtilmiştir.
• Tartışma bölümünde yeniden kadınların daha yüksek prevalans ve DALY oranlarına sahip olduğu ifade edilmiştir.

Bu ifadeler birbiriyle uyumlu değildir. Dolayısıyla mevcut preprint üzerinden kalça artritinin cinsiyete özgü küresel yükünün kadınlarda mı yoksa erkeklerde mi daha yüksek olduğu konusunda kesin bir sonuç aktarılması doğru değildir. Bu tutarsızlığın hakem değerlendirmesi veya metin düzeltmesi sırasında açıklığa kavuşturulması gerekir.

NHANES katılımcıları nasıl seçildi?

NHANES, ABD nüfusunu temsil etmeyi amaçlayan çok aşamalı olasılık örneklemesine dayalı ulusal bir sağlık ve beslenme araştırmasıdır. Çalışmada 2015-2018 dönemindeki, 20 yaş ve üzerindeki katılımcılar değerlendirilmiştir.

Kalça artriti tanımı şu öz bildirime dayandırılmıştır:

“Bir doktor size hiç kalçanızda artrit olduğunu söyledi mi?”

Bu soruya olumlu yanıt veren kişiler kalça artriti grubuna alınmıştır. Bu nedenle sonuç değişkeni radyografik kalça osteoartriti, manyetik rezonans görüntüleme bulgusu veya belirli bir klinik muayene ölçütü değildir.

Soru ayrıca artritin tipini ayırmamaktadır. Kalça osteoartriti en olası tanılardan biri olsa da inflamatuvar artritler veya başka eklem hastalıkları aynı öz bildirim içinde yer almış olabilir. Buna rağmen makale boyunca “kalça artriti” ve “kalça osteoartriti” terimlerinin zaman zaman birbirinin yerine kullanıldığı görülmektedir.

NHANES örnekleminin temel özellikleri

Toplam 4.239 katılımcının 1.214’ünde kalça artriti, 3.025’inde ise kalça artriti bulunmadığı bildirilmiştir.

Kalça artriti bulunan katılımcılar, artrit bildirmeyenlerden ortalama yaklaşık 15,8 yıl daha yaşlıdır. Artrit grubunda kadın, sigara kullanan ve Hispanik olmayan beyaz katılımcı oranı daha yüksektir.

Artrit grubunun ortalama BMI değeri 31,33 kg/m², artrit bulunmayan grubun değeri ise 28,94 kg/m²’dir. Bu fark, kalça artritinin daha yüksek vücut ağırlığı ve metabolik yükle birlikte görülebildiğini göstermektedir; ancak kesitsel tasarım obezitenin artrite neden olduğunu tek başına kanıtlamaz.

Kalça ağrısı ve hareket kısıtlılığı fiziksel aktiviteyi azaltarak kilo artışına yol açabilir. Ters yönde, yüksek vücut ağırlığı ekleme mekanik ve metabolik yük bindirebilir. Bu çalışmada hangi sürecin önce başladığı belirlenememektedir.

Kan basıncı tablosundaki dikkat çekici sorun

Kaynak tabloda sistolik kan basıncı olarak verilen ortalama değerler 66,27 ve 68,40 mmHg’dir. Bu değerler yetişkinlerde tipik sistolik kan basıncı aralığıyla uyumlu görünmemektedir ve diyastolik değerlere daha yakın düzeydedir.

Makalenin metni bu değişkenleri SBP ve DBP olarak tanımlamaktadır; ancak verilerin nasıl hesaplandığı veya olası bir etiketleme hatası açıklanmamıştır. Bu nedenle değerleri düzelterek başka sayılar kullanmak doğru olmaz. Yalnızca kaynakta bildirildikleri biçimiyle aktarılabilir ve sonuçların yorumlanmasında bu raporlama sorunu göz önünde bulundurulmalıdır.

Fiziksel aktivite bilgilerinin yorumlanma güçlüğü

Tabloda orta ve yoğun fiziksel aktivite satırlarında her iki grup için de %100 değerleri verilmiş ve karşılaştırma P değeri raporlanmamıştır. Bu sunum biçimi, artriti olanlarla olmayanlar arasında fiziksel aktivite sıklığının güvenilir biçimde karşılaştırılmasına imkân vermemektedir.

Ana metinde fiziksel aktivite örüntülerinin benzer olduğu yazılmış olsa da tablo bu sonucu ayrıntılı olarak destekleyecek dağılımları göstermemektedir.

Standartlaştırma neden kullanıldı?

Yaş yıl, BMI kg/m², glukoz mg/dL ve kan basıncı mmHg gibi birbirinden farklı birimlerde ölçülmektedir. Araştırmacılar model katsayılarının karşılaştırılmasını kolaylaştırmak için sürekli değişkenleri z-skorlarına dönüştürdüklerini belirtmiştir.

Çalışmada formül olarak yazılmamış olan temel standartlaştırma ilişkisi açıklama amacıyla şöyledir:

\[ z = \frac{x-\mu}{\sigma} \]

Burada:

• x, kişinin ölçülen değeridir.
• \mu, değişkenin örneklem ortalamasıdır.
• \sigma, standart sapmadır.
• z, kişinin ortalamadan kaç standart sapma uzakta olduğunu gösterir.

Örneğin z=1 değeri, ölçümün örneklem ortalamasından bir standart sapma daha yüksek olduğunu ifade eder. Bu yöntem değişkenleri aynı ölçüm ölçeğine yaklaştırır; ancak biyolojik olarak aynı anlama geldikleri anlamına gelmez.

Lojistik regresyon modeli ne yaptı?

Kalça artriti varlığı iki kategorili bir sonuçtur: artrit bildiren ve bildirmeyen katılımcılar. Bu tür sonuçlar için lojistik regresyon kullanılabilir.

Makalede açık denklem verilmemiştir. Yöntemin temel mantığı açıklama amacıyla şu biçimde gösterilebilir:

\[ P(Y=1 \mid X) = \frac{1} {1+\exp\left[-\left(\beta_0+\beta_1X_1+\beta_2X_2+\cdots+\beta_pX_p\right)\right]} \]

Burada:

• Y=1, kişinin kalça artriti grubunda bulunmasını temsil eder.
• X₁, X₂, ..., yaş, BMI, sigara, glukoz ve kan basıncı gibi değişkenlerdir.
• β katsayıları, değişkenlerin modeldeki yönünü ve büyüklüğünü belirler.
• P, modelin hesapladığı artrit olasılığıdır.

Lojistik regresyonda bir katsayıdan olasılık oranı şu temel ilişkiyle elde edilir:

\[ OR = e^{\beta} \]

OR değeri 1’in üzerindeyse ilgili değişkendeki artışın sonuç odds’u ile pozitif, 1’in altındaysa ters yönde ilişkili olduğu kabul edilir. Bununla birlikte ilişkinin klinik anlamı, değişkenin kodlanmasına ve modelde hangi değişkenlerin birlikte bulunduğuna bağlıdır.

Tek değişkenli regresyon sonuçları

Tek değişkenli lojistik regresyon grafiğinde bildirilen yaklaşık sonuçlar şöyledir:

Bu değerlerin yorumlanmasında önemli bir sınırlama vardır: Irk ve cinsiyet gibi kategorik değişkenlerde hangi grubun 1, hangi grubun 0 veya referans olarak kodlandığı açıkça belirtilmemiştir. Bu nedenle “kadın olmak koruyucudur” veya belirli bir ırk grubu riski artırmaktadır gibi doğrudan sonuçlar kurulamaz.

Örneğin başlangıç tablosunda artrit grubunun %59,7’si kadınken, tek değişkenli grafikte cinsiyet değişkeni OR=0,65 olarak gösterilmektedir. Kodlamanın yönü açıklanmadığı için bu iki bulgu görünürde çelişkili olsa da değişkenin erkek=1 veya kadın=1 olarak kodlanmasına bağlı olabilir.

Aynı şekilde “race” değişkeninin tek bir OR değeriyle verilmesi, birden fazla ırk ve etnik kategori içeren NHANES değişkeninin nasıl sayısallaştırıldığı konusunda yeterli bilgi sunmamaktadır.

Çok değişkenli sonuçların raporlanması

Yöntem bölümünde tek değişkenli analizde anlamlı bulunan değişkenlerin çok değişkenli modele alındığı belirtilmektedir. Buna karşın ana metinde tam çok değişkenli katsayılar, düzeltilmiş OR değerleri ve güven aralıkları ayrı bir tablo halinde verilmemiştir.

Bu eksiklik nedeniyle yaş, BMI, sigara, kan basıncı veya glukozun birbirlerinden bağımsız etkilerinin büyüklüğü çalışma metninden tam olarak değerlendirilememektedir. Makale bu değişkenleri “belirleyici” olarak tanımlasa da sunulan açık OR grafiğinin başlığı tek değişkenli lojistik regresyondur.

LASSO ile değişken seçimi

LASSO, çok sayıda değişken içeren modellerde gereksiz veya birbirine çok benzeyen değişkenlerin etkisini azaltmak için kullanılan düzenlileştirme yöntemidir. Katsayıların mutlak değerlerini cezalandırarak bazılarını sıfıra kadar küçültebilir.

Çalışmada denklem verilmemekle birlikte LASSO lojistik regresyonunun genel mantığı şu amaç fonksiyonuyla açıklanabilir:

\[ \hat{\beta} = \arg\min_{\beta} \left[ -\ell(\beta) + \lambda\sum_{j=1}^{p}|\beta_j| \right] \]

Burada:

• ℓ(β), modelin veriye uyumunu gösteren log-olabilirlik terimidir.
• λ, cezanın gücünü belirleyen düzenlileştirme parametresidir.
• |β_j|, her değişkenin katsayısının mutlak değeridir.

λ küçük olduğunda model daha fazla değişkeni korur. λ büyüdükçe katsayılar küçülür ve bazı değişkenler modelden çıkar. Araştırmada en uygun λ değerini seçmek için on katlı çapraz doğrulama kullanıldığı belirtilmiştir.

Şekilde kırmızı noktalar farklı λ değerlerindeki hata veya sapma ölçüsünü, hata çubukları belirsizliği ve dikey kesikli çizgiler tercih edilen λ bölgelerini göstermektedir.

XGBoost modeli neden kullanıldı?

Lojistik regresyon, değişkenlerle sonuç arasında çoğunlukla doğrusal bir log-odds ilişkisi varsayar. XGBoost ise çok sayıda karar ağacını sıralı biçimde birleştirerek doğrusal olmayan ilişkileri ve değişkenler arasındaki etkileşimleri yakalayabilir.

Genel XGBoost tahmini açıklama amacıyla şöyle gösterilebilir:

\[ \hat{y}_i = \sum_{k=1}^{K} f_k(x_i) \]

Burada:

• x_i, bir kişinin yaş, BMI, glukoz ve diğer özelliklerinden oluşan veri satırıdır.
• f_k, modeldeki her bir karar ağacıdır.
• K, toplam ağaç sayısıdır.
• ŷ_i, ağaçların ortak tahminidir.

Her yeni ağaç, önceki ağaçların hatalarını azaltmaya çalışır. Bu yapı güçlü tahmin performansı sağlayabilir; ancak modelin karmaşıklığı aşırı uyum riskini de beraberinde getirir. Çalışmada parametre optimizasyonu için grid araması, model seçimi için çapraz doğrulama kullanıldığı belirtilmektedir.

ROC ve AUC sonuçları

ROC eğrisi, modelin farklı karar eşiklerinde duyarlılık ile yanlış pozitif oranı arasındaki dengeyi gösterir. Eğri altında kalan alan olan AUC, modelin rastgele seçilen bir artrit vakasına, artrit bulunmayan bir kişiden daha yüksek risk skoru verme olasılığını özetleyen bir ayrım ölçüsüdür.

İki AUC arasındaki fark için DeLong testi P=7,76 × 10^-10 olarak bildirilmiştir. Bu değer, kullanılan veri setinde XGBoost AUC’sinin lojistik regresyon AUC’sinden istatistiksel olarak daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Ancak yüksek AUC tek başına klinik olarak kullanıma hazır bir tarama aracı anlamına gelmez. Modelin başka bir ülkede, başka bir sağlık sisteminde veya bağımsız bir hasta grubunda aynı performansı gösterip göstermeyeceği dış doğrulamayla test edilmemiştir.

Kalibrasyon analizi

Bir modelin ayrım gücü yüksek olsa bile ürettiği olasılıklar gerçeğe uygun olmayabilir. Kalibrasyon eğrisi, örneğin %40 risk hesaplanan kişilerin yaklaşık %40’ında gerçekten sonuç görülüp görülmediğini inceler.

Çalışma, tahmin edilen ve gözlenen olasılıklar arasında iyi uyum bulunduğunu belirtmektedir. Bununla birlikte kalibrasyon grafiğinde eğrinin ideal 45 derecelik çizgiden bazı bölgelerde ayrıldığı görülmektedir. Ayrıca yüksek risk aralığında katılımcı sayısı sınırlı olduğundan kalibrasyonun o bölgelerdeki güvenilirliği daha düşük olabilir.

Karar eğrisi analizi

Karar eğrisi analizi, bir modelin yalnızca istatistiksel ayrım gücünü değil, belirli risk eşiklerinde kullanılmasının teorik klinik yararını değerlendirir. Modelin bütün kişileri yüksek riskli kabul etme ve hiç kimseyi yüksek riskli kabul etmeme stratejileriyle karşılaştırılması amaçlanır.

Çalışmada lojistik ve XGBoost modellerinin çeşitli eşiklerde “herkesi değerlendir” ve “hiç kimseyi değerlendirme” yaklaşımlarından daha yüksek net fayda sunduğu bildirilmiştir.

Ancak burada gerçek bir tarama veya tedavi uygulaması test edilmemiştir. Karar eğrisi, model tahminlerinden hesaplanan teorik bir fayda değerlendirmesidir; modelin kullanılmasıyla ağrının, ameliyat gereksiniminin veya engelliliğin azaldığını göstermez.

SHAP analizi ne anlattı?

SHAP analizi, karmaşık bir makine öğrenmesi modelindeki her değişkenin belirli tahminleri ne ölçüde yukarı veya aşağı ittiğini açıklamak için kullanılır.

SHAP özet grafiğinde en geniş etki aralığı yaş değişkeninde görülmektedir. Bunu BMI, sistolik ve diyastolik kan basıncı, glukoz, HDL ve trigliserit gibi değişkenler izlemektedir.

SHAP grafiğinin temel matematiksel fikri açıklama amacıyla şöyle gösterilebilir:

\[ f(x) = \phi_0 + \sum_{j=1}^{p}\phi_j \]

Burada:

• f(x), kişinin model tahminidir.
• φ₀, modelin başlangıç veya ortalama tahminidir.
• φ_j, her özelliğin tahmini ne kadar değiştirdiğini gösteren SHAP değeridir.

Pozitif SHAP değeri model tahminini kalça artriti yönünde, negatif değer ise artrit bulunmaması yönünde itebilir. Ancak SHAP değeri nedensel etki değildir. Bir değişken model tahmininde önemli olabilir; fakat hastalığın biyolojik nedeni olduğu kanıtlanmış sayılmaz.

Modelin öğrendiği şey yaşın etkisi olabilir mi?

Kalça artriti grubunun ortalama yaşı 62,27, kontrol grubunun ortalama yaşı ise 46,50 yıldır. Yaklaşık 16 yıllık bu fark son derece büyüktür. SHAP grafiğinde yaşın en güçlü özellik olarak görünmesi de bununla uyumludur.

Bu durum modelin yüksek performansının bir bölümünün yaş grupları arasındaki belirgin ayrımdan kaynaklanabileceğini düşündürmektedir. Yaşa benzer dağılıma sahip bağımsız bir test grubunda performansın aynı kalıp kalmayacağı çalışma tarafından gösterilmemiştir.

GEO ve Gen Ontolojisi analizi

GEO, araştırmacıların gen ifade ve transkriptom verilerini paylaştığı halka açık bir veri deposudur. Çalışmada kas-iskelet sistemi dejenerasyonuyla ilişkili transkriptomik veri setlerinden diferansiyel ifade gösteren genlerin çıkarıldığı ve Gen Ontolojisi zenginleştirme analizine alındığı belirtilmektedir.

Gen Ontolojisi, genleri üç ana boyutta sınıflandırır:

• Biyolojik süreç: Genlerin katıldığı daha geniş hücresel veya fizyolojik olaylar,
• Hücresel bileşen: Gen ürününün bulunduğu hücresel yapı,
• Moleküler işlev: Gen ürününün gerçekleştirdiği bağlanma veya enzimatik etkinlik.

Zenginleştirme analizi, seçilen gen listesinde belirli işlevlerin rastlantıyla beklenenden daha sık bulunup bulunmadığını test eder. Bir yolun zenginleşmiş olması o yolun hastalığa kesin olarak neden olduğunu kanıtlamaz; yalnızca analiz edilen gen kümesinde o işlevle ilişkili genlerin fazla temsil edildiğini gösterir.

Biyolojik süreçlerde öne çıkan başlıklar

Biyolojik süreç grafiğinde şu işlev grupları öne çıkmaktadır:

• Bağışıklık yanıtını etkinleştiren sinyal yolları,
• Hücre adezyonunun pozitif düzenlenmesi,
• Lökositlerin hücre-hücre adezyonu,
• Hücre aktivasyonunun pozitif düzenlenmesi,
• Lökosit aktivasyonunun düzenlenmesi,
• Lenfosit ve T hücresi aktivasyonu,
• Bağışıklık hücresi yüzey reseptörü sinyallemesi.

Bu örüntü, kalça artritiyle ilişkilendirilen genlerin yalnızca kıkırdak yapısına değil, bağışıklık hücrelerinin iletişimine ve aktivasyonuna da bağlı olduğunu düşündürmektedir.

Hücresel bileşenlerde öne çıkan yapılar

Hücresel bileşen analizinde şu yapılar öne çıkmıştır:

• Plazma zarının dış yüzeyi,
• Kollajen içeren hücre dışı matriks,
• Endositik veziküller,
• Membran raftları ve mikroalanları,
• Endoplazmik retikulum lümeni,
• Klatrin kaplı vezikül ve membran yapıları,
• MHC sınıf II protein kompleksleri.

Hücre dışı matriks; kıkırdak hücrelerini çevreleyen kollajen, proteoglikan ve diğer yapısal moleküllerin oluşturduğu destek ağıdır. Bu ağın üretimi ve yıkımı arasındaki dengenin bozulması, eklem kıkırdağının mekanik özelliklerini kaybetmesine katkıda bulunabilir.

Membran mikroalanları ve endositik veziküller ise hücrelerin dış sinyalleri algılaması, reseptörleri taşıması ve hücre içi iletişimi düzenlemesiyle ilişkilidir. MHC sınıf II komplekslerinin zenginleşmesi bağışıklık sunumu ve adaptif bağışıklık etkinliğiyle bağlantılı bir örüntüye işaret etmektedir.

Moleküler işlevlerde öne çıkan başlıklar

Moleküler işlev analizinde şu işlevlerin zenginleştiği bildirilmiştir:

• Sitokin etkinliği,
• Sitokin reseptörü bağlanması,
• Kemokin reseptörü bağlanması,
• Bağışıklık reseptörü etkinliği,
• MHC protein kompleksi bağlanması,
• Hücre dışı matriksin yapısal bileşenleri,
• Fibronektin bağlanması,
• Peptit ve amid bağlanması.

Sitokinler, hücrelerin birbirine bağışıklık ve inflamasyon sinyalleri iletmesini sağlayan proteinlerdir. Kemokinler özellikle bağışıklık hücrelerinin belirli dokulara hareketini yönlendirebilir. Bu işlevlerin zenginleşmesi, eklem dejenerasyonunun pasif bir aşınmadan daha fazlasını içerebileceği düşüncesiyle uyumludur.

Metabolik stres ile eklem dokusu arasında kurulan bağlantı

Çalışmanın temel biyolojik yorumu, obezite, yüksek glukoz ve kan basıncı gibi sistemik metabolik özelliklerin inflamasyon ve hücre dışı matriks yeniden yapılanmasıyla bağlantılı olabileceğidir.

Bu olası bağlantı şu kavramsal zincir üzerinden açıklanmaktadır:

1. Obezite ve metabolik bozukluk sistemik inflamatuvar sinyalleri artırabilir.
2. Sitokin ve kemokin sinyalleri bağışıklık hücrelerinin eklem dokusundaki davranışını değiştirebilir.
3. Kondro­sitler, sinovyal hücreler ve bağışıklık hücreleri arasındaki iletişim bozulabilir.
4. Hücre dışı matriksin yapımı ve yıkımı arasındaki denge yıkım yönüne kayabilir.
5. Kıkırdak bütünlüğü, eklem işlevi ve ağrı süreçleri etkilenebilir.

Ancak bu zincirin tamamı aynı bireyler üzerinde doğrudan test edilmemiştir. NHANES’te metabolik ölçümler, başka GEO örneklerinde ise gen ifade örüntüleri analiz edilmiştir. Bu nedenle metabolik özelliğin belirli kişide belirli moleküler yolu etkinleştirdiği gösterilmemiştir.

GEO analizindeki raporlama sınırlılıkları

Yöntem bölümünde “GSE serileri gibi” kas-iskelet dejenerasyonuyla ilişkili transkriptom veri setlerinden söz edilmekte, ancak kullanılan kesin GEO erişim numaraları açıkça listelenmemektedir.

Aşağıdaki bilgiler de ayrıntılı verilmemiştir:

• Kaç GEO veri seti kullanıldığı,
• Örneklerin kalça, diz, kıkırdak, sinovyum veya başka bir dokudan gelip gelmediği,
• Hasta ve kontrol sayıları,
• Diferansiyel ifade eşikleri,
• Veri setleri arasında parti etkisinin nasıl düzeltildiği,
• Gen listesinin hangi karşılaştırmadan üretildiği,
• STRING protein etkileşim ağından hangi düğümlerin seçildiği.

Yazarlar sınırlılıklar bölümünde işlevsel zenginleştirmenin ekleme özgü transkriptom verilerinden değil, halka açık gen kümelerinden yararlandığını da belirtmektedir. Bu durum, moleküler bulguların özellikle kalça eklemine özgüllüğünü sınırlar.

Çalışmanın günlük yaşama ilişkin anlamı

Bulgular, kalça artriti riskinin yalnızca eklemin ne kadar kullanıldığıyla açıklanamayabileceğini düşündürmektedir. Vücut ağırlığı, glukoz kontrolü, sigara ve genel metabolik sağlık eklem yüküyle birlikte değerlendirilmesi gereken göstergeler olabilir.

Yüksek BMI kalçaya binen mekanik yükü artırabilir. Bunun yanında yağ dokusunun ürettiği sinyal molekülleri ve metabolik inflamasyon da eklem çevresindeki biyolojik ortamı etkileyebilir. Buna karşın çalışma, kilo vermenin kalça artritini kesin olarak önlediğini veya belirli bir diyetin hastalığı tedavi ettiğini test etmemiştir.

Sağlık sistemi açısından yaşlanan nüfus, yaşa standardize risk düşse bile toplam hasta ve rehabilitasyon gereksiniminin yüksek kalmasına yol açabilir. Bu durum fizik tedavi, ağrı yönetimi, hareket destekleri, iş gücü kaybı ve artroplasti hizmetlerinin planlanmasını etkileyebilir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Küresel hastalık yükü, bireysel epidemiyoloji ve moleküler işlevler aynı analitik çerçevede ele alınmıştır.
• GBD verileri geniş coğrafi kapsam ve uzun dönemli eğilim değerlendirmesi sunmaktadır.
• NHANES, ABD nüfusunu temsil etmeyi amaçlayan kapsamlı bir sağlık araştırmasıdır.
• Klasik lojistik regresyon ile doğrusal olmayan ilişkileri yakalayabilen XGBoost karşılaştırılmıştır.
• LASSO ile değişken seçimi ve düzenlileştirme uygulanmıştır.
• Model performansı yalnızca AUC ile değil, kalibrasyon ve karar eğrisiyle de değerlendirilmiştir.
• SHAP analizi makine öğrenmesi modelinin değişken düzeyindeki davranışını açıklamaya çalışmıştır.
• Gen Ontolojisi analizi epidemiyolojik bulgulara olası biyolojik bağlam sağlamıştır.
• Kullanılan ana veri kaynakları halka açıktır.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Hakemlik eksikliği: Çalışma henüz bağımsız hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.
• Kesitsel NHANES tasarımı: Risk faktörü ile artrit arasındaki zaman sırası ve nedensellik belirlenemez.
• Öz bildirime dayalı tanı: Kalça artriti görüntüleme veya standart klinik ölçütlerle doğrulanmamıştır.
• Hastalık türü belirsizliği: NHANES sorusu kalça osteoartriti ile diğer artrit türlerini açıkça ayırmaz.
• Terim tutarsızlığı: Metinde kalça artriti ve kalça osteoartriti kavramları zaman zaman birbirinin yerine kullanılmaktadır.
• Cinsiyet sonuçlarındaki çelişki: Özet, sonuçlar ve tartışmada cinsiyete özgü yükün yönü farklı bildirilmiştir.
• Kan basıncı değerleri: SBP olarak bildirilen ortalamalar olağan sistolik değerlerle uyumlu görünmemektedir.
• Çok değişkenli katsayıların eksikliği: Tam düzeltilmiş OR sonuçları ayrıntılı tablo halinde sunulmamıştır.
• Kategorik kodlamalar: Cinsiyet ve ırk değişkenlerinin referans ve kodlama yönleri açıklanmamıştır.
• Fiziksel aktivite raporlaması: Tablodaki %100 değerleri gruplar arası karşılaştırmayı mümkün kılmamaktadır.
• Dış doğrulama eksikliği: XGBoost modeli bağımsız bir kohortta test edilmemiştir.
• Yaş dağılımı etkisi: Artrit ve kontrol grupları arasındaki büyük yaş farkı model performansına önemli katkı sağlamış olabilir.
• GEO ayrıntılarının eksikliği: Kullanılan veri setlerinin erişim numaraları, örnek sayıları ve doku kaynakları açıkça verilmemiştir.
• Eklem özgüllüğü: Moleküler zenginleştirme sonuçları kalça dokusuna özgü olmayabilir.
• Projeksiyon yöntemi: 2035 tahminlerinin teknik modeli yeterince ayrıntılı açıklanmamıştır.
• Veri dönemi tutarsızlığı: Metnin farklı bölümlerinde 1990-2019, 1990-2021 ve 2020 sonrası projeksiyon ifadeleri birlikte kullanılmaktadır.

Çalışma ne söylüyor?

• Küresel kalça artriti yükünün mutlak büyüklüğü yaşlanma ve nüfus artışıyla yüksek kalmaktadır.
• Yaşa standardize bazı oranlar azalırken toplam olgu sayısı yüksek kalabilir.
• NHANES örnekleminde kalça artriti bildiren kişiler daha yaşlı, daha yüksek BMI ve glukoz değerlerine sahip ve daha sık sigara kullanmaktadır.
• Kullanılan veri setinde XGBoost modeli lojistik regresyondan daha yüksek AUC elde etmiştir.
• Yaş, BMI, kan basıncı ve glukoz model tahminlerine önemli katkı sağlayan özellikler arasındadır.
• Gen zenginleştirme analizinde bağışıklık aktivasyonu, sitokin sinyalleri ve hücre dışı matriks süreçleri öne çıkmıştır.
• Kalça artriti mekanik, metabolik ve inflamatuvar unsurların birlikte değerlendirilmesini gerektiren karmaşık bir hastalık olabilir.

Çalışma ne söylemiyor?

• Obezitenin, yüksek glukozun veya sigaranın kalça artritine doğrudan neden olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Belirli bir kişinin ileride kalça artriti geliştirip geliştirmeyeceğini klinik kesinlikle tahmin etmemektedir.
• XGBoost modelinin bağımsız toplumlarda aynı performansı göstereceğini kanıtlamamaktadır.
• Modelin gerçek klinik kullanımının hastalık, ameliyat veya engellilik oranlarını azalttığını göstermemektedir.
• GO zenginleşmesinde görülen yolların kalça artritinin kesin moleküler nedenleri olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Belirli bir sitokini veya geni doğrulanmış tedavi hedefi olarak göstermemektedir.
• Kilo verme, glukoz kontrolü veya sigarayı bırakma müdahalelerinin bu çalışmada artrit sonuçlarını iyileştirdiğini test etmemektedir.
• Kadın veya erkek cinsiyetin daha yüksek küresel yük taşıdığı konusunda kendi içinde tutarlı bir sonuç sunmamaktadır.
• Kalça osteoartritiyle diğer kalça artriti türlerini kesin olarak ayırmamaktadır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Çalışma tasarımının teknik özeti

Başlıca sayısal bulgular

İşlevsel zenginleştirme sonuçlarının özeti

Teknik değerlendirme

Çalışmanın XGBoost sonucu, makine öğrenmesinin karmaşık ve doğrusal olmayan değişken ilişkilerini yakalama potansiyelini göstermektedir. Bununla birlikte bir tahmin modelinin klinik değeri şu aşamalardan geçmeden kesinleşmez:

1. Eksiksiz ve şeffaf model geliştirme raporu,
2. Bağımsız bir dış veri setinde doğrulama,
3. Farklı yaş, cinsiyet ve etnik gruplarda performans analizi,
4. Klinik eşiklerin önceden belirlenmesi,
5. Modelin kararları ve hasta sonuçlarını iyileştirip iyileştirmediğini test eden prospektif çalışma.

Bu çalışma ilk aşamalardaki epidemiyolojik ve hesaplamalı kanıtları sunmaktadır; kullanıma hazır klinik tanı aracı geliştirdiğini kanıtlamamaktadır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Geng Peng, Nan Lai, Can Liu, Kang Qin, Yucheng Song, Yijun Wang ve Liang Zhao tarafından hazırlanan “Epidemiological and Metabolic Determinants of Hip Arthritis: A Multi-Database Analysis Integrating GBD, NHANES, and GEO Data” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Çalışma SSRN üzerinde yayımlanmış bir preprinttir. Özgün metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Dolayısıyla sonuçlar bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir ve sonraki sürümlerde yöntem, veri sunumu veya yorumlar değişebilir.

Araştırma yeni bir klinik deney, hasta izlem çalışması, laboratuvar deneyi veya tedavi karşılaştırması değildir. GBD 2021, NHANES 2015-2018 ve GEO gibi halka açık ikincil veri kaynaklarının analizidir. NHANES bölümü kesitseldir ve kalça artriti kişinin kendisine doktor tarafından tanı konulduğunu bildirmesine dayanmaktadır.

GBD ve NHANES verileri kimlikten arındırılmış ve halka açık olduğundan araştırmacılar ayrı etik kurul onayı ve yeni katılımcı onamı gerekmediğini bildirmiştir. Çalışmanın belirli bir kamu, ticari veya kâr amacı gütmeyen finansman kuruluşundan destek almadığı açıklanmıştır. Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Makaledeki cinsiyet sonuçları, GBD zaman aralığı, sistolik kan basıncı değerleri, kategorik değişkenlerin kodlanması ve GEO veri setlerinin tanımlanması konusunda raporlama belirsizlikleri bulunmaktadır. Bunlar düzeltilmeden veya dış kaynaklarla değiştirilmeden, çalışmada verildiği biçimiyle ve sınırlılıkları belirtilerek aktarılmıştır.

Bu içerik yalnızca yüklenen PDF’deki yöntemler, grafikler, tablolar, sayısal bulgular, yorumlar ve sınırlılıklar temel alınarak hazırlanmıştır. Çalışmada bulunmayan tedavi başarısı, klinik kullanım garantisi, nedensellik, kesin moleküler mekanizma veya hastalığı önleme garantisi iddiaları eklenmemiştir.