İlk epizod ve ilaç tedavisi almamış majör depresif bozukluk (first-episode, drug-naïve major depressive disorder; FEDN-MDD), depresif hastalığın ilk klinik epizodunda bulunan ve inflamatuvar biyobelirteç ölçümü öncesinde önceki antidepresan veya ilgili psikotropik tedavi maruziyeti bulunmayan hastaları inceleyen erken-hastalık çerçevesidir. Bu sistematik derleme, FEDN-MDD hastaları ile sağlıklı kontroller arasındaki periferik inflamatuvar biyobelirteç farklılıklarını ve bu biyobelirteçlerin depresif belirti şiddetiyle ilişkilerini değerlendirmiştir. PubMed/MEDLINE, Embase, PsycINFO ve Scopus'ta 19 Mart 2026'ya kadar yapılan aramalarda 313 kayıt belirlenmiş ve 16 yayın nitel senteze dahil edilmiştir. Çalışmalar arasındaki biyolojik matriks, laboratuvar yöntemi, birim, yaş dağılımı ve olası kohort örtüşmesi nedeniyle formal meta-analiz yapılmamıştır.

En sık incelenen temel inflamatuvar biyobelirteçler IL-1β, TNF-α, IL-6 ve CRP/hs-CRP'dir. IL-6 sekiz yayının beşinde FEDN-MDD grubunda daha yüksek bulunarak en tekrar eden yönsel sinyali göstermiştir. Bununla birlikte üç IL-6 çalışması anlamlı grup farkı bulmamış ve katkıda bulunan araştırmalar yöntemsel olarak homojen değildir. CRP/hs-CRP sonuçları kısmen pozitif fakat matriks ve raporlama sorunlarıyla sınırlı, TNF-α ve IL-1β bulguları ise belirgin biçimde karışıktır. Klinik şiddetle biyobelirteç korelasyonları da seyrek ve yön bakımından tutarsızdır.

Derlemenin temel sonucu, FEDN-MDD'nin tek bir tekrarlanabilir inflamatuvar biyobelirteç imzasıyla karakterize edildiği değil, bazı hastalarda erken periferik immün düzensizlik bulunabileceğidir. IL-6 mevcut literatürde en dikkat çekici aday sinyal olmakla birlikte tanı koyan, hastalık şiddetini güvenilir biçimde ölçen veya tedavi seçimini belirleyen doğrulanmış bir klinik biyobelirteç değildir. Periferik inflamatuvar belirteçlerin bugünkü rolü esas olarak biyolojik tabakalandırma, fenotipleme ve mekanizma odaklı araştırma üretmektir.

Araştırma problemi

Majör depresif bozukluk klinik açıdan heterojen bir bozukluktur. Aynı tanı altında bulunan hastalar belirti örüntüsü, hastalık süresi, tedavi geçmişi, metabolik durum, eşlik eden hastalıklar ve biyolojik mekanizmalar bakımından önemli ölçüde farklılaşabilir. Bu durum depresyon için tek bir biyolojik laboratuvar göstergesi geliştirilmesini güçleştirmektedir.

İnflamasyon uzun süredir depresyon biyolojisinin olası bileşenlerinden biri olarak incelenmektedir. CRP, IL-6, TNF-α ve IL-1β gibi periferik belirteçler daha geniş MDD literatüründe sıklıkla değerlendirilmiştir. Ancak tekrarlayan epizodlar, uzun hastalık süresi, antidepresan tedavisi, metabolik değişiklikler ve eşlik eden hastalıklar inflamatuvar sinyali bağımsız biçimde etkileyebilir. Bu nedenle kronik veya daha önce tedavi görmüş depresyon örneklemlerinde ölçülen inflamasyonun hastalığın erken biyolojisini mi yoksa zaman içinde oluşmuş ikincil değişiklikleri mi yansıttığını ayırmak zordur.

İlk Epizod, İlaç Tedavisi Almamış MDD Neden Ayrı İncelendi?

FEDN-MDD örneklemleri, depresif hastalığın erken dönemindeki periferik immün değişiklikleri kroniklik ve önceki farmakolojik tedavinin olası karıştırıcı etkilerinden mümkün olduğunca ayırmak için incelenmiştir; böylece saptanan inflamatuvar sinyalin hastalığın başlangıcına daha yakın biyolojik süreçleri temsil edip etmediği daha odaklı biçimde değerlendirilebilir.

Bu seçim karıştırıcıların tamamını ortadan kaldırmaz. Yaş, beden ağırlığı, metabolik durum, sigara, uyku, beslenme, akut enfeksiyon, stres, sosyoekonomik koşullar, örnekleme zamanı ve laboratuvar yöntemleri yine inflamatuvar biyobelirteçleri etkileyebilir. Kaynak derlemenin risk-of-bias değerlendirmelerinde özellikle confounding kontrolünün bazı araştırmalarda yetersiz kalması bu nedenle önemlidir.

“Drug-naïve” terimi nasıl ele alındı?

Kaynak yazarları “drug-naïve”, “medication-naïve”, “treatment-naïve”, “antidepressant-naïve”, “psychotropic-naïve” ve “unmedicated” terimlerini otomatik olarak eş anlamlı kabul etmemiştir. Bir yayın yalnız değerlendirme anında ilaç kullanılmadığını söylüyorsa bunun geçmişte hiçbir tedavi alınmadığı anlamına gelmediği kabul edilmiştir.

Dahil edilen yayınlarda tam metnin, biyobelirteç ölçümünden önce antidepresan veya psikotropik maruziyet bulunmadığını desteklemesi gerekmiştir. Böylece yalnız “şu anda ilaç kullanmıyor” şeklindeki daha zayıf durum ile gerçek ilaç-naif geçmiş arasındaki ayrım korunmaya çalışılmıştır.

Periferik inflamatuvar biyobelirteç nedir?

Periferik inflamatuvar biyobelirteç, merkezi sinir sistemi dışındaki kan, serum, plazma, tükürük veya diğer periferik biyolojik materyallerde ölçülen ve inflamatuvar ya da immün süreçler hakkında bilgi verebilen moleküler veya hücresel göstergedir. Bu derlemede temel odak IL-6, TNF-α, IL-1β ve CRP/hs-CRP üzerindedir.

Bir biyobelirtecin iki grup arasında farklı olması tek başına klinik tanı aracı olduğu anlamına gelmez. Tanısal kullanım için tekrarlanabilirlik, standardize ölçüm, klinik eşikler, duyarlılık ve özgüllük, bağımsız prospektif doğrulama ve farklı popülasyonlarda güvenilir performans gerekir. Bu derlemedeki literatür bu aşamada değildir.

IL-6

İnterlökin-6 (IL-6), immün ve inflamatuvar sinyal iletiminde rol alan bir sitokindir. Derlemede IL-6 sekiz yayında değerlendirilmiştir. Beş yayın FEDN-MDD grubunda daha yüksek IL-6 düzeyi bildirirken üç yayın sağlıklı kontrollerle anlamlı fark bulmamıştır.

Bu dağılım IL-6'yı derlemedeki en tekrar eden temel sinyal yapmaktadır. Ancak araştırmalar farklı yaş grupları, serum veya plazma gibi farklı biyolojik matriksler, ELISA veya multiplex platformları ve farklı istatistiksel sunum biçimleri kullanmıştır. Ayrıca bazı yayınlar kısmen örtüşen hasta kohortlarından gelmektedir.

IL-6 Bu Derlemede Doğrulanmış Bir Klinik Biyobelirteç mi?

Hayır. IL-6 diğer temel inflamatuvar belirteçlere kıyasla FEDN-MDD'de yükselme yönünde daha tekrar eden bir sinyal göstermiştir, ancak sekiz çalışmanın tamamında yükselmemiş, çalışmalar yöntemsel olarak homojen olmamış ve güvenilir klinik eşik doğrulaması yapılmamıştır; bu nedenle IL-6 mevcut kanıtta araştırma açısından güçlü bir adaydır, doğrulanmış tanı veya şiddet biyobelirteci değildir.

TNF-α

Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) dokuz yayında değerlendirilmiştir. Dört yayın daha yüksek TNF-α, beş yayın ise anlamlı grup farkı olmadığını bildirmiştir. Bu yaklaşık dengeli dağılım, TNF-α'nın FEDN-MDD için tutarlı biçimde yükselen bir belirteç olarak tanımlanmasını desteklememektedir.

Üstelik olası örtüşen Japon kohortlarından gelen yayınlarda TNF-α sonuçlarının aynı yönde olmaması, tekrar eden yayınların bağımsız replikasyon gibi değerlendirilmemesi gerektiğini göstermektedir.

IL-1β

IL-1β on yayında değerlendirilmiş ve temel belirteçler arasında en fazla çalışılan marker olmuştur. Buna rağmen yalnız iki yayın daha yüksek düzey, yedi yayın anlamlı fark olmadığını ve bir yayın FEDN-MDD grubunda anlamlı biçimde daha düşük IL-1β bildirmiştir.

Bir çalışmada ters yönde sonuç bulunması özellikle önemlidir; çünkü bu durum “IL-1β depresyonun erken evresinde yükselir” biçimindeki tek yönlü bir biyolojik genellemeyi desteklemez.

CRP ve hs-CRP

C-reaktif protein (CRP) ve yüksek duyarlılıklı CRP (hs-CRP), sistemik inflamasyonun daha aşağı akım akut faz göstergeleridir. Beş yayının üçünde FEDN-MDD grubunda daha yüksek CRP veya hs-CRP, birinde anlamlı fark olmadığı raporlanmıştır.

Beşinci yayındaki sonuç kaynak içinde tutarsızdır: özgün çalışma tablosunda p = 0,558, tartışma metninde p = 0,028 bildirilmiştir. Sistematik derleme yazarları bu yayını “pozitif” olarak saymak yerine belirsiz/iç tutarsız olarak sınıflandırmıştır.

Bu tablo bir meta-analiz veya oy sayımı değildir. Bir yayının “daha yüksek” kategorisine girmesi, etkinin büyüklüğünü, örneklemin gücünü veya başka bir yayınla ölçüm karşılaştırılabilirliğini göstermez.

Depresyon şiddetiyle ilişki var mı?

Temel inflamatuvar belirteçler ile depresyon şiddeti arasındaki ilişkiler az sayıda yayında raporlanmış ve sonuçlar tutarlı bir yön oluşturmamıştır.

Bu sonuçların yönü bile aynı değildir. Aynı biyobelirteç farklı çalışmalarda pozitif, negatif veya anlamsız ilişki gösterebilmektedir. Bu nedenle mevcut literatür tek bir periferik inflamatuvar belirteci genel depresyon şiddetinin güvenilir doğrusal göstergesi olarak desteklememektedir.

Keşifsel belirteçler

Çalışmalar ayrıca IFN-γ, IL-8, IL-4, Claudin-5, ENA78/CXCL5, NOX1, Raftlin, Aggregate Index of Systemic Inflammation (AISI), resolvin D1, Maresin-1, Zonulin, FABP, LPS ve NLRP3 gibi çok sayıda ikincil veya keşifsel belirteci incelemiştir.

Bazı tekil çalışmalar güçlü ilişkiler bildirmiştir. Örneğin bir araştırmada NOX1 ve Raftlin düzeyleri HAM-D skorlarıyla yüksek pozitif korelasyon göstermiş; başka bir çalışmada AISI ile depresyon ve anhedoni ölçümleri arasında ilişkiler raporlanmıştır. Ancak bu belirteçlerin çoğu yalnız bir veya iki yayında incelendiği için çapraz çalışma düzeyinde tekrarlanabilir bir örüntü oluşturulamamaktadır.

Kaynağın varsayımsal inflamasyon modeli

Kaynak Figure 4'te çok aşamalı bir biyolojik çerçeve önermektedir. Modelin başlangıcında stres, olumsuz yaşam koşulları, adipozite ve metabolik yük gibi etkenlerin periferik düşük dereceli immün aktivasyonu güçlendirebileceği varsayılmaktadır. IL-6 sinyali bu çerçevede daha proksimal bir inflamatuvar sinyal, CRP ise daha aşağı akım sistemik yanıt göstergesi olarak ele alınmaktadır.

Model daha sonra kan-beyin bariyeri kırılganlığı, HPA ekseni, vagal/nöroimmün iletişim, glifatik sistem, dopaminerjik işlev ve ödül devreleri gibi mekanizmalar üzerinden motivasyon, anhedoni, yorgunluk ve psikomotor yavaşlama gibi depresif boyutlara olası bağlantılar kurmaktadır.

Bu mekanizma derlemedeki 16 FEDN-MDD yayınının doğrudan deneysel sonucu değildir. Model, FEDN-MDD bulgularını daha geniş majör depresyon, nöroimmünoloji, inflamasyon ve glifatik sistem literatürüyle birleştiren hipotez oluşturucu bir çerçevedir.

Çalışmanın desteklediği ve desteklemediği yorumlar

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

PRISMA ve PROSPERO

Sistematik derleme PRISMA 2020 raporlama çerçevesini izlemiş ve protokol çalışma seçimi öncesinde PROSPERO'ya CRD420261347590 numarasıyla kaydedilmiştir.

PECO araştırma sorusu

Population: İlk epizod, ilaç tedavisi almamış majör depresif bozukluk hastaları.

Exposure: Periferik inflamatuvar biyobelirteçlerin varlığı ve düzeyi.

Comparator: Sağlıklı kontrol katılımcıları.

Outcome: Gruplar arasındaki biyobelirteç farklılıkları ve biyobelirteçlerin klinik değişkenlerle ilişkileri.

Arama kapsamı

PRISMA seçim akışı

Bu Derlemede Neden Meta-Analiz Yapılmadı?

Meta-analiz yapılmadı çünkü dahil edilen yayınlar biyolojik matriks, laboratuvar analiz platformu, ölçüm birimi, istatistiksel raporlama biçimi, yaş yapısı ve bazı kohortların bağımsızlığı bakımından yeterince karşılaştırılabilir değildi; bu koşullarda tek bir havuzlanmış etki büyüklüğü hesaplamak bilimsel olarak yanıltıcı olabileceğinden kaynak yazarları yayın düzeyinde anlatısal ve yönsel sentezi tercih etti.

Örneğin aynı “IL-6” biyobelirteci farklı araştırmalarda serum veya plazmada, ELISA ya da multiplex sistemlerle ve birbirine doğrudan dönüştürülemeyen raporlama biçimleriyle sunulmuştur. Kaynak yazarları medyanları ortalamaya, SEM'i standart sapmaya veya farklı birimleri ortak bir yapıya zorla çevirmemiş; özgün raporlama biçimlerini korumuştur.

Dahil edilme ölçütleri

Dahil edilen yayınların hakemli özgün araştırma olması, İngilizce yayımlanması, standart tanı ölçütlerine göre MDD tanısı bulunan FEDN-MDD hastalarını içermesi, sağlıklı kontrol grubuna sahip olması, periferik biyolojik matrikste nicel inflamatuvar biyobelirteç verisi sunması ve çıkarılabilir başlangıç verisi sağlaması gerekmiştir.

Tekrarlayan veya kronik depresyon, daha önce tedavi edilmiş hastalar, ayrı FEDN-MDD verisi çıkarılamayan karışık örneklemler, sağlıklı kontrol bulunmayan çalışmalar, yalnız merkezi sinir sistemi biyobelirteci değerlendiren araştırmalar ve ağır karıştırıcı tıbbi/psikiyatrik komorbiditeler taşıyan uygunsuz örneklemler dışlanmıştır.

Çalışmaların dağılımı

Toplam 16 yayının 12'si Doğu Asya örneklemlerinden gelmektedir. On bir yayın kesitsel/vaka-kontrol, beş yayın prospektif veya uzunlamasına vaka-kontrol tasarımındadır. Dört yayın yalnız ergen örneklemi kullanmış, geri kalanların çoğu yetişkinleri incelemiştir.

Örneklem büyüklüğü ve örtüşen kohortlar

Doğrudan tek paydada toplanabilen 15 yayında yaklaşık 935 FEDN-MDD hastası ve 833 sağlıklı kontrol bulunmaktadır. Li Z. ve arkadaşlarının üç örneklem setli araştırması tek, örtüşmesiz MDD ve kontrol paydasına indirgenemediği için bu toplama dahil edilmemiştir.

Kakeda 2018 ve Kakeda 2020 aynı Japon araştırma grubu, zaman aralığı, kurum, araştırmacılar, örneklem özellikleri ve analiz platformu nedeniyle örtüşen kohortlar olarak kabul edilmiştir. Sugimoto 2018'in de bu kohortla muhtemel örtüşmesi olduğu değerlendirilmiştir. Yayınlar farklı biyobelirteç veya görüntüleme bilgisi sağladıkları için sentezde tutulmuş, ancak bağımsız replikasyonlar gibi sayılmamıştır.

Risk-of-bias değerlendirmesi

On bir kesitsel/vaka-kontrol çalışma JBI Analytical Cross-Sectional Studies Checklist ile, beş prospektif/uzunlamasına çalışma JBI Cohort Studies Checklist ile iki araştırmacı tarafından bağımsız biçimde değerlendirilmiştir. Uyuşmazlıklar tartışma ve uzlaşıyla çözülmüştür.

Kesitsel literatürde genel profil çoğunlukla düşük ile orta düzey yöntemsel kaygı göstermiştir. Bazı çalışmalar confounding faktörlerini tanımlama veya yönetme ve istatistiksel yaklaşımı yeterince raporlama bakımından zayıftır.

Prospektif/uzunlamasına grupta yöntemsel sorunlar daha belirgindir. Grup karşılaştırılabilirliği, confounding kontrolü, takip, kayıp veriler ve zaman içindeki sonuç değerlendirmesi kaynakların güvenilirliğini sınırlamaktadır. Bu durum özellikle uzunlamasına korelasyonların güçlü nedensel kanıt olarak yorumlanmasını engeller.

Kaynak içi CRP tutarsızlığı

Wang ve arkadaşlarının 2026 tarihli araştırmasında CRP için çalışmanın kendi Tablo 1'i p = 0,558 verirken tartışma metni p = 0,028 raporlamaktadır. Sistematik derleme, sonucu “higher” kategorisine aktarmamış ve iç tutarsız olarak kodlamıştır. Verianla da hangi değerin “doğru olması gerektiğini” tahmin etmemektedir.

Figure 4 nasıl yorumlanmalıdır?

Figure 4, çalışmanın sonuç tablosu değil varsayımsal mekanizma şemasıdır. Kaynakta doğrudan gözlenen ana sonuç “IL-6'dan CRP'ye, oradan kan-beyin bariyerine ve dopamin devrelerine kesin nedensel zincir” değildir. Bu zincir, FEDN-MDD bulgularının daha geniş inflamatuvar depresyon ve nöroimmün literatürüyle bir araya getirilmiş biyolojik açıklama modelidir.

Periferik İnflamatuvar Biyobelirteçler Şu Anda Tanı veya Şiddet Ölçümü İçin Kullanılabilir mi?

Hayır. Derlemede ölçüm platformları, biyolojik matriksler, eşikler, sonuç yönleri ve klinik korelasyonlar yeterince standardize veya tekrarlanabilir değildir; bu nedenle IL-6, CRP/hs-CRP, TNF-α veya IL-1β şu anda FEDN-MDD için doğrulanmış tanısal test, şiddet göstergesi veya tedavi seçim aracı olarak desteklenmemektedir.

Çalışmanın temel sınırlılıkları

Gelecek araştırmalar

Kaynak yazarları daha büyük, farklı coğrafyalardan gelen ve operasyonel FEDN-MDD tanımları standardize edilmiş kohortların oluşturulmasını önermektedir. Kan alma zamanı, biyolojik matriks, laboratuvar platformu ve çekirdek biyobelirteç paneli gibi pre-analitik ve analitik süreçlerin uyumlaştırılması, gerçek biyolojik heterojenliğin yöntemsel gürültüden ayrılmasını kolaylaştırabilir.

Tek bir biyobelirteç yerine inflamatuvar, metabolik, kardiyovasküler ve nöroendokrin sistemleri birlikte değerlendiren allostatik yük veya çoklu-biyobelirteç modellerinin araştırılması da önerilmektedir. Bu yaklaşım, erken depresyonun tek bir sitokinden ziyade birden fazla biyolojik sistemin ortak düzensizliğiyle ilişkili olup olmadığını test edebilir.

Uzunlamasına araştırmalarda biyobelirteçlerin hastalık başlangıcından erken tedavi dönemine kadar tekrar tekrar ölçülmesi, inflamatuvar değişikliklerin kalıcı bir yatkınlık özelliği mi, geçici bir durum göstergesi mi veya klinik gidişle dinamik biçimde değişen bir sinyal mi olduğunu ayırt etmeye yardımcı olabilir.

Kaynak ayrıca toplam depresyon skoru yerine yorgunluk, uyku, iştah, anhedoni ve diğer nörovejetatif belirti kümeleriyle biyobelirteçler arasındaki ilişkilerin ayrıntılı olarak değerlendirilmesini önermektedir. İnflamasyonun bütün depresyon tanısıyla değil, belirli semptom fenotipleriyle daha yakın ilişkili olması olasıdır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün başlık: Peripheral Inflammatory Biomarkers in First-Episode, Drug-Naïve Major Depressive Disorder: A Systematic Review

Yazarlar: Esteban Zavaleta-Monestel; Luis Guillermo Herrera-Jiménez; José Miguel Chaverri-Fernández; Sebastián Arguedas-Chacón; Jeaustin Mora-Jiménez; Ricardo Millán-González.

Sorumlu yazar: Esteban Zavaleta-Monestel.

Kurumlar: Health Research Department, Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica; Department of Pharmacy, University of Costa Rica, San José, Costa Rica; Department of Medicine, University of Costa Rica, San José, Costa Rica; Department of Psychiatry, Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica.

Dergi: Psychiatry International.

Yayınevi: MDPI, Basel, Switzerland.

Yayın bilgisi: Psychiatry International, 2026, Cilt 7, Makale 140.

DOI: 10.3390/psychiatryint7030140

Resmî DOI bağlantısı: https://doi.org/10.3390/psychiatryint7030140

Gönderim tarihi: 12 Mayıs 2026.

Revizyon tarihi: 8 Haziran 2026.

Kabul tarihi: 9 Haziran 2026.

Yayın tarihi: 22 Haziran 2026.

Kaynak türü: Sistematik derleme.

Raporlama standardı: PRISMA 2020.

PROSPERO: CRD420261347590.

Arama tarihi: Veri tabanı başlangıcından 19 Mart 2026'ya kadar.

Veri tabanları: PubMed/MEDLINE, Embase, PsycINFO ve Scopus.

Belirlenen kayıt: 313.

Nitel senteze dahil edilen yayın: 16.

Formal meta-analiz: Yapılmamıştır. Temel gerekçe biyolojik matriks, analiz yöntemi, birim, istatistiksel raporlama, yaş yapısı ve olası kohort örtüşmesi heterojenliğidir.

Yaklaşık katılımcı toplamı: Tek paydada toplanabilen 15 yayında yaklaşık 935 FEDN-MDD hastası ve 833 sağlıklı kontrol; olası/kanıtlı kohort örtüşmesi nedeniyle bağımsız bireylerin kesin toplamı olarak yorumlanmamalıdır.

Temel biyobelirteçler: IL-6, CRP/hs-CRP, TNF-α ve IL-1β.

Ana sonuç: IL-6 en tekrar eden yükselme yönünü göstermiştir; CRP/hs-CRP kısmen pozitif fakat yöntemsel olarak sınırlı, TNF-α ve IL-1β sonuçları karışıktır. Tek ve tekrarlanabilir inflamatuvar FEDN-MDD imzası gösterilmemiştir.

Klinik korelasyon sonucu: Depresyon şiddeti ile temel inflamatuvar biyobelirteçler arasında tekrarlanabilir tek yönlü ilişki bulunmamıştır.

Risk-of-bias: Kesitsel/vaka-kontrol çalışmalar için JBI Analytical Cross-Sectional Studies Checklist; prospektif/uzunlamasına çalışmalar için JBI Cohort Studies Checklist kullanılmıştır.

Temel yöntemsel sınırlar: Az yayın sayısı, Doğu Asya coğrafi yoğunlaşması, farklı FEDN tanımları, farklı biyolojik matriks ve assay platformları, heterojen raporlama, semptom düzeyinde az veri ve örtüşen kohortlar.

Finansman: Dış finansman alınmamıştır.

Etik kurul: Yeni insan katılımcı verisi üretilmediği için uygulanabilir değil.

Bilgilendirilmiş onam: Uygulanabilir değil.

Veri erişilebilirliği: Çalışmada yeni veri oluşturulmamış veya analiz edilmemiştir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Lisans: Creative Commons Attribution (CC BY).

GenAI beyanı: Yazarlar, tartışmadaki Figure 4'ün ilk görsel taslağını oluşturmak için Google Gemini Nano Banana 2 / Gemini 3.1 Flash Image kullandıklarını belirtmiştir. Araç çalışma seçimi, veri çıkarımı, risk-of-bias, veri sentezi, sonuçların yorumlanması veya bilimsel sonuç üretiminde kullanılmamıştır; nihai şekil yazarlar tarafından gözden geçirilip düzenlenmiştir.

Yazar katkıları: Kavramsallaştırma Luis Guillermo Herrera-Jiménez, Esteban Zavaleta-Monestel ve Ricardo Millán-González; metodoloji Luis Guillermo Herrera-Jiménez ve Ricardo Millán-González; doğrulama Esteban Zavaleta-Monestel, Ricardo Millán-González ve Luis Guillermo Herrera-Jiménez; formal analiz Luis Guillermo Herrera-Jiménez ve Ricardo Millán-González; araştırma Luis Guillermo Herrera-Jiménez, Sebastián Arguedas-Chacón, Jeaustin Mora-Jiménez ve Esteban Zavaleta-Monestel; veri düzenleme Luis Guillermo Herrera-Jiménez, Sebastián Arguedas-Chacón ve Jeaustin Mora-Jiménez; ilk taslak Luis Guillermo Herrera-Jiménez ve Esteban Zavaleta-Monestel; gözden geçirme ve düzenleme bütün yazarların katkısıyla gerçekleştirilmiştir.

Kaynak-içi bütünlük notu: Wang ve arkadaşlarının CRP sonucu özgün çalışmanın Tablo 1'inde p = 0,558, tartışmasında p = 0,028 olarak raporlanmıştır. Sistematik derleme bu sonucu “internally inconsistent” olarak sınıflandırmıştır; Verianla bu farklılığı sessizce düzeltmemektedir.

Kohort bütünlüğü notu: Kakeda 2018, Kakeda 2020 ve Sugimoto 2018 yayınları doğrulanmış veya muhtemel örtüşen Japon kohortlarından gelmektedir; bağımsız replikasyonlar veya tamamen ayrı katılımcı havuzları olarak yorumlanmamalıdır.

Verianla içerik yöntemi: Bu metin özgün sistematik derlemenin tam çevirisi veya paragraf-paragraf yeniden yazımı değildir. Araştırma sorusu, PRISMA yöntemi, çalışma seçimi, biyobelirteç sonuçları, klinik korelasyonlar, risk-of-bias yapısı, kaynak şekillerinin bilimsel mesajı, kaynak içi tutarsızlıklar, sınırlılıklar ve yazarların yorum sınırı korunarak bağımsız Türkçe bilimsel öğrenme katmanı oluşturulmuştur.