Böbreküstü bezlerinde tesadüfen saptanan iyi huylu tümörlerin büyük bölümü klasik anlamda hormon üreten tümörler olarak değerlendirilmez. Bununla birlikte bu hastaların önemli bir bölümünde, Cushing sendromunun belirgin fiziksel bulguları bulunmasa bile kortizol salgısının vücudun normal baskılama mekanizmalarından kısmen bağımsızlaştığı görülebilir. Bu durum “hafif otonom kortizol salgılanması”, İngilizce adıyla mild autonomous cortisol secretion ve kısaltmasıyla MACS olarak tanımlanmaktadır.

MACS daha önce diyabet, kalp-damar hastalıkları, kırıklar ve metabolik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Ancak hafif ve uzun süreli kortizol fazlalığının depresyon, kaygı, psikoz veya madde kullanım bozukluğu gibi psikiyatrik sonuçlarla ilişkisi konusunda büyük ve nüfus tabanlı veriler sınırlıdır.

Bu çalışma, Stockholm bölgesinde adrenal tümör tanısı alan ve 1 mg deksametazon baskılama testi sonucu bulunan 3.195 kişiyi incelemiştir. Deksametazon sonrasında serum kortizolü 50 nmol/L veya daha düşük olan 1.979 kişi “işlevsiz adrenal tümör” grubu, 50 nmol/L’nin üzerinde olan 1.216 kişi ise MACS grubu olarak sınıflandırılmıştır.

Çalışma başlangıcında katılımcıların %18,4’ünün daha önce kaydedilmiş en az bir psikiyatrik tanısı bulunmaktaydı. MACS grubunda herhangi bir psikiyatrik tanının bulunma odds’u, yaş, cinsiyet, eğitim, gelir ve işsizlik günlerine göre düzeltme yapıldıktan sonra işlevsiz adrenal tümör grubundan daha yüksekti: düzeltilmiş odds oranı 1,35 ve %95 güven aralığı 1,11-1,64’tü.

Bununla birlikte başlangıçtaki ilişki bütün psikiyatrik alt gruplarda aynı biçimde görülmedi. Kaygı, duygudurum ve psikotik bozuklukların başlangıç prevalansında MACS ile açık ve istatistiksel olarak güvenilir bir ilişki saptanmazken, madde kullanım bozuklukları MACS grubunda belirgin biçimde daha yaygındı. Madde kullanım bozuklukları için düzeltilmiş odds oranı 2,22 olarak bildirildi.

Asıl güçlü örüntü uzun dönemli izlemde ortaya çıktı. Medyan 4,7 yıllık takip sırasında 334 kişi yeni bir psikiyatrik tanı aldı. MACS bulunan hastalarda yeni psikiyatrik hastalık gelişme hazardı, işlevsiz adrenal tümörü bulunanlara göre daha yüksekti: düzeltilmiş hazard oranı 1,79 ve %95 güven aralığı 1,43-2,23’tü.

MACS ayrıca takip sırasında yeni kaygı bozukluğu, duygudurum bozukluğu ve madde kullanım bozukluğu tanılarıyla ilişkili bulundu. Düzeltilmiş hazard oranları sırasıyla 1,41, 1,56 ve 2,50’ydi. Psikotik bozukluklar için ise güvenilir bir ilişki gösterilemedi.

Deksametazon sonrasındaki kortizol değeri yalnızca iki gruba ayrılmadığında da benzer bir örüntü görüldü. Kortizol düzeyi 51-82, 83-138 ve 138 nmol/L’nin üzerinde olan gruplarda yeni psikiyatrik tanı hazardı, sırasıyla 1,63, 1,89 ve 2,16 kat olarak hesaplandı. Bu kademeli artış, psikiyatrik riskin yalnızca 50 nmol/L sınırının aşılmasıyla başlamaktan çok, kortizol baskılanmasındaki bozukluk arttıkça yükselen bir ilişki gösterebileceğini düşündürmektedir.

En güçlü alt grup ilişkisi 65 yaşından genç erkeklerde görüldü. Bu grupta MACS ile yeni psikiyatrik tanı arasındaki düzeltilmiş hazard oranı 3,11’di. Ancak alt grup sonuçları daha az sayıda olaya dayandığından keşif niteliğinde değerlendirilmelidir; genç erkeklerin kortizole biyolojik olarak kesin biçimde daha duyarlı olduğu sonucuna varılamaz.

Çalışma, MACS’ın psikiyatrik hastalıklara doğrudan neden olduğunu kanıtlamamaktadır. Kortizol özerkliğinin ne zaman başladığı bilinmemekte, tek bir deksametazon testi uzun dönemli kortizol maruziyetini tam olarak yansıtmayabilmektedir. Alkol ve diğer maddeler hem psikiyatrik hastalıklarla ilişkili olabilir hem de deksametazon baskılama testini etkileyebilir. Bu nedenle özellikle madde kullanım bozukluklarına ilişkin güçlü ilişkiler ters nedensellik ve karıştırıcı etkenler açısından dikkatle yorumlanmalıdır.

Araştırmanın klinik mesajı, adrenal tümörü ve biyokimyasal kortizol özerkliği bulunan hastalarda ruh sağlığı öyküsünün ve yeni gelişen psikiyatrik belirtilerin göz ardı edilmemesi gerektiğidir. Ancak çalışma psikiyatrik taramanın hasta sonuçlarını iyileştirdiğini veya adrenal cerrahinin psikiyatrik riski azalttığını test etmemiştir.

Detaylı Açıklama

Çalışmanın ele aldığı temel problem

Adrenal bezler, böbreklerin üst bölümünde bulunan ve kortizol, aldosteron ve katekolaminler gibi yaşamsal hormonlar üreten küçük endokrin organlardır. Karın bölgesinin bilgisayarlı tomografi veya manyetik rezonans görüntülemeyle daha sık incelenmesi, başka bir nedenle yapılan görüntülemelerde adrenal kitlelerin tesadüfen görülmesini yaygınlaştırmıştır.

Bu şekilde bulunan kitleler sıklıkla “adrenal insidentaloma” olarak adlandırılır. Çalışmada genel toplumdaki tahmini prevalanslarının %2-3 civarında olduğu ve yaşla birlikte belirgin biçimde arttığı belirtilmektedir.

Adrenal tümörlerin büyük bölümü iyi huyludur. Bir kısmı görünürde hormon üretmeyen, yani “işlevsiz” tümörler olarak sınıflandırılır. Ancak bazı hastalarda belirgin Cushing sendromu bulunmaksızın kortizol üretiminin hipofizden gelen normal kontrol sinyalinden kısmen bağımsızlaştığı görülür.

Çalışmanın yanıtlamaya çalıştığı temel soru şudur:

Belirgin Cushing sendromuna ulaşmayan hafif kortizol özerkliği, adrenal tümörlü hastalarda psikiyatrik hastalıkların mevcut olma veya daha sonra gelişme olasılığıyla ilişkili midir?

MACS nedir?

MACS, belirgin Cushing sendromunun klasik fiziksel bulguları olmadan deksametazon baskılama testinde kortizolün yeterince baskılanmamasıyla tanımlanan biyokimyasal durumdur.

Çalışmanın kullandığı 2023 Avrupa Endokrinoloji Derneği ölçütüne göre:

• NFAT: Deksametazon sonrası kortizol ≤50 nmol/L
• MACS: Deksametazon sonrası kortizol >50 nmol/L

NFAT, İngilizce non-functional adrenal tumour ifadesinin kısaltmasıdır ve işlevsiz adrenal tümörü belirtir.

MACS, İngilizce mild autonomous cortisol secretion ifadesinin kısaltmasıdır ve hafif otonom kortizol salgılanmasını ifade eder.

Çalışmada MACS’ın adrenal insidentalomalı kişilerin yaklaşık üçte biri ile yarısı arasında görülebileceği belirtilmektedir. Bu nedenle MACS, belirgin Cushing sendromundan çok daha yaygın bir klinik durumdur.

Deksametazon baskılama testi nasıl çalışır?

Deksametazon, güçlü sentetik bir glukokortikoiddir. Sağlıklı geri bildirim sisteminde gece verilen deksametazon, hipofizden ACTH salgısını azaltır ve ertesi sabah adrenal bezlerin kortizol üretimini baskılar.

Testin temel fizyolojik zinciri açıklama amacıyla şöyle gösterilebilir:

\[ Deksametazon \rightarrow ACTH\ baskılanması \rightarrow Adrenal\ kortizol\ üretiminin\ azalması \]

Adrenal kitle kortizolü kısmen bağımsız biçimde üretiyorsa deksametazon verilmesine rağmen sabah kortizolü yeterince düşmeyebilir.

Çalışmada kullanılan sınır:

\[ Kortizol_{DST} > 50\ \text{nmol/L} \Rightarrow MACS \]

\[ Kortizol_{DST} \leq 50\ \text{nmol/L} \Rightarrow NFAT \]

Burada Kortizol_DST, 1 mg deksametazon uygulamasından sonra ölçülen serum veya plazma kortizolünü ifade eder.

Bu sınıflama, 50 nmol/L’nin altında hiç kortizol özerkliği bulunmadığı veya 50 nmol/L’nin üzerinde bütün hastaların aynı klinik riske sahip olduğu anlamına gelmez. Bu nedenle araştırmacılar kortizolü ikili sınıflamanın yanında kategorik ve sürekli değişken olarak da analiz etmiştir.

Kortizol neden ruh sağlığıyla ilişkili olabilir?

Kortizol, vücudun stres yanıtında görev alan temel glukokortikoid hormondur. Merkezi sinir sisteminde hücresel metabolizmayı, nörotransmisyonu, nöronal olgunlaşmayı, hücre çoğalmasını, hayatta kalma süreçlerini ve nöroplastisiteyi etkileyebilir.

Kısa süreli kortizol yanıtı uyum sağlayıcıdır. Tehlike veya hastalık sırasında enerji kaynaklarının kullanılmasını, kan basıncının korunmasını ve inflamasyonun düzenlenmesini sağlar. Ancak kortizol etkisinin uzun süreli veya ritmik olmayan biçimde devam etmesi ruh hâli, uyku, hafıza ve stres yanıtları üzerinde olumsuz etkilere yol açabilir.

Belirgin Cushing sendromunda depresyon, kaygı, bilişsel sorunlar ve yaşam kalitesinde düşüş iyi bilinen klinik özelliklerdir. MACS’taki kortizol fazlalığı daha hafiftir; ancak kronik ve özellikle gece saatlerinde devam eden kortizol maruziyeti, zaman içinde merkezi sinir sistemi üzerinde birikimli etki oluşturabilir.

Çalışmada MACS’ın normal sirkadiyen kortizol ritmini bozabildiği ve gece kortizol maruziyetini artırabildiği belirtilmektedir. Bununla birlikte araştırmada gün içi kortizol ritmi veya gece kortizolü doğrudan ölçülmemiştir. Psikiyatrik ilişkiler de beyin görüntüleme, nöropsikolojik test veya biyolojik mekanizma deneyleriyle incelenmemiştir.

Araştırmanın literatürde yanıtladığı boşluk

Daha önceki çalışmalarda adrenal tümörlü kişilerde depresif belirtiler, kaygı, uyku bozuklukları, bilişsel sorunlar ve düşük yaşam kalitesi bildirilmişti. Ancak kanıtların önemli sınırlılıkları bulunmaktaydı:

• Örneklem sayılarının küçük olması,
• Üçüncü basamak merkezlerden seçilmiş hastalara dayanması,
• MACS ve işlevsiz tümörlerin aynı grupta değerlendirilmesi,
• Kortizol özerkliği için farklı sınırların kullanılması,
• Psikiyatrik sonuçların yalnızca öz bildirim ölçekleriyle ölçülmesi,
• Birinci basamakta tedavi edilen vakaların kayıtlarda eksik kalması,
• Kortizol özerkliği ile psikiyatrik hastalığın zaman sırasının belirsiz olması.

Bu çalışma, laboratuvarla tanımlanan kortizol düzeylerini ulusal tanı kayıtları, reçete verileri ve sosyoekonomik bilgilerle birleştirerek bu boşluğa cevap vermeye çalışmıştır. Yazarlar çalışmayı, bugüne kadar MACS ile psikiyatrik morbidite arasındaki ilişkiyi inceleyen en büyük araştırma olarak tanımlamaktadır.

Kullanılan veri kaynakları

Araştırmanın temelini Stockholm Sodium Cohort oluşturmuştur. Bu kohort, 2005-2018 yılları arasında Stockholm bölgesinde serum veya plazma sodyumu ölçülmüş 1.632.249 kişiyi kapsamaktadır.

Bu kişilere ilişkin farklı veri kaynakları kimlik numaraları üzerinden birleştirilmiştir:

Psikiyatrik tanılar ICD-10 kodlarıyla, psikiyatrik ilaçlar ise Anatomik Terapötik Kimyasal sınıflama sistemi olan ATC kodlarıyla belirlenmiştir.

Katılımcı akışı ve dışlamalar

Katılımcı akış şeması, 8.952 adrenal tümör tanılı kişiden 3.195 kişilik nihai analitik kohorta nasıl ulaşıldığını göstermektedir.

İlk dışlama grubunda 118 Cushing sendromu, 174 feokromositoma, 8 konjenital adrenal hiperplazi, 247 primer aldosteronizm, 83 birincil adrenal malignite ve 2.036 ikincil adrenal malignite tanısı bulunmaktaydı.

Bu ayrıntılı dışlama işlemi, belirgin hormon üreten tümörlerin ve kanserlerin MACS grubuna karışmasını azaltmayı amaçlamıştır.

Manuel inceleme neden önemliydi?

Sağlık kayıtlarındaki tek bir tanı kodu her zaman hastanın gerçek hormonal durumunu doğru biçimde göstermeyebilir. Araştırmacılar bu nedenle adrenal tümörlü her olgunun:

• ICD-10 tanılarını,
• ATC ilaç kodlarını,
• Plazma metanefrinlerini,
• Aldosteron ve renin sonuçlarını,
• 24 saatlik idrar kortizolü gibi hormonal verilerini manuel olarak incelemiştir.

Bu yaklaşım yanlış sınıflandırmayı azaltan önemli bir güçlü yöndür. Bununla birlikte kayıt ve laboratuvar verilerinde hiç bulunmayan klinik bilgiler manuel incelemeyle de elde edilemez.

Kortizol özerkliği üç farklı biçimde analiz edildi

Araştırmacılar deksametazon sonrası kortizolü üç yöntemle değerlendirmiştir.

1. İkili sınıflama

• ≤50 nmol/L: NFAT
• >50 nmol/L: MACS

2. Dört kategorili sınıflama

• ≤50 nmol/L
• 51-82 nmol/L
• 83-138 nmol/L
• >138 nmol/L

3. Sürekli kortizol analizi

Kortizolün her 1 nmol/L artışında psikiyatrik sonuç riskinin ne ölçüde değiştiği hesaplanmıştır.

Üç farklı yaklaşımın benzer sonuç vermesi, bulguların yalnızca tek bir tanısal eşik seçimine bağlı olma ihtimalini azaltmaktadır.

Psikiyatrik sonuçlar nasıl tanımlandı?

Birincil sonuç, ICD-10’un F1-F4 bölümlerinde kayıtlı herhangi bir psikiyatrik tanıydı.

Tanıya dayalı ve ilaca dayalı sonuçların ayrı değerlendirilmesi önemlidir. Uzman sağlık hizmetinde tanı kodu bulunmayan ancak birinci basamakta ilaç tedavisi alan kişiler reçete kayıtlarıyla yakalanabilir.

Buna karşılık antidepresanlar ağrı, uyku veya başka nörolojik nedenlerle de kullanılabilir. Psikiyatrik ilaç kullanımı, ilgili psikiyatrik tanının kesin kanıtı değildir. Araştırmacılar özgüllüğü artırmak için ilaç sonuçlarında tekrarlanan teslimleri dikkate almış ve ilaç sonuçlarını tanılardan ayrı analiz etmiştir.

Prevalans ve insidans arasındaki fark

Çalışma iki farklı zaman sorusunu yanıtlamıştır.

• Prevalans analizi: Adrenal tümör tanısından önce veya tanı tarihinde psikiyatrik hastalık mevcut muydu?
• İnsidans analizi: Adrenal tümör tanısından sonra takip sırasında yeni bir psikiyatrik hastalık gelişti mi?

Prevalans analizi, iki durumun aynı kişide birlikte görülmesini gösterir. Ancak psikiyatrik hastalığın kortizol özerkliğinden önce mi sonra mı başladığını belirleyemez.

İnsidans analizinde ise ilgili psikiyatrik tanısı daha önce bulunan kişiler o özel sonuç analizinden çıkarılmıştır. Örneğin daha önce kaygı tanısı bulunan bir kişi yeni kaygı analizi dışında bırakılmış; ancak daha sonra duygudurum bozukluğu geliştirme analizine katkıda bulunabilmiştir.

Katılımcıların başlangıç özellikleri

Nihai kohortun medyan yaşı 64 yıl, çeyrekler arası aralığı 56-71 yıldı. Katılımcıların %58,9’u kadındı.

MACS grubu NFAT grubundan daha yaşlıydı:

• NFAT medyan yaş: 62 yıl
• MACS medyan yaş: 67 yıl

Başlangıçtaki eş hastalıklar da MACS grubunda genel olarak daha yaygındı:

Bu başlangıç farklılıkları, MACS grubunun yalnızca kortizol düzeyi bakımından değil yaş ve genel hastalık yükü bakımından da farklı olduğunu göstermektedir. Modeller yaş ve sosyoekonomik değişkenlere göre düzeltilmiş olsa da bütün klinik, davranışsal ve sağlık hizmeti kullanım farklılıklarının ortadan kaldırıldığı söylenemez.

Başlangıçtaki psikiyatrik hastalık yükü

Adrenal tümör tanısından önce veya tanı tarihinde kohortun %18,4’ünde kayıtlı bir psikiyatrik tanı bulunmaktaydı.

Ham oranlarda bütün psikiyatrik tanılar MACS grubunda yalnızca iki yüzde puanı daha yüksektir. En belirgin fark madde kullanım bozukluklarında görülmektedir.

Başlangıç prevalansı için düzeltilmiş analiz

Başlangıç prevalansı lojistik regresyonla değerlendirilmiştir. Model yaş, cinsiyet, eğitim, gelir ve işsizlik günlerine göre düzeltilmiştir.

Lojistik regresyonda temel ilişki açıklama amacıyla şöyledir:

\[ \log\left(\frac{p}{1-p}\right)=\beta_0+\beta_1X_1+\cdots+\beta_kX_k \]

Burada p, psikiyatrik tanının bulunma olasılığını; X değişkenleri MACS durumu, yaş, cinsiyet ve sosyoekonomik özellikleri ifade eder.

Bir değişkenin odds oranı:

\[ OR=e^{\beta} \]

MACS için düzeltilmiş odds oranı 1,35 bulunmuştur. Bu değer, diğer model değişkenleri sabit tutulduğunda başlangıçta psikiyatrik tanı bulunma odds’unun NFAT grubuna göre %35 daha yüksek olduğunu ifade eder.

Bu sonuç, psikiyatrik hastalık prevalansının doğrudan %35 daha yüksek olduğu anlamına gelmez. Odds oranı ile risk veya prevalans oranı aynı ölçü değildir.

Başlangıçtaki ana odds oranları

Başlangıçta bütün psikiyatrik tanıları kapsayan ilişkinin önemli bir kısmı madde kullanım bozukluklarından kaynaklanmış görünmektedir. Kaygı ve duygudurum bozuklukları için belirgin başlangıç ilişkisi bulunmamıştır.

Başlangıç sonuçları neden zaman sırasını göstermez?

Başlangıç psikiyatrik morbiditesi, 1997’den itibaren kaydedilmiş tanıları ve 2005’ten itibaren teslim alınan ilaçları kapsamaktadır. Bazı psikiyatrik tanılar adrenal tümörün saptanmasından yıllar önce konmuş olabilir.

Adrenal tümörün görüntülemede tanındığı tarih de tümörün veya kortizol özerkliğinin başladığı tarih değildir. Tümör yıllardır mevcut olabilir ya da kortizol salgılama özelliği zamanla değişmiş olabilir.

Dolayısıyla başlangıç analizi şu soruya kesin cevap veremez:

Önce kortizol özerkliği mi başladı, yoksa psikiyatrik hastalık mı?

Bu zaman belirsizliği, araştırmacıların takip sırasında yeni gelişen psikiyatrik hastalıklara özel önem vermesinin temel nedenidir.

Takip sırasında yeni psikiyatrik hastalıklar

Katılımcılar medyan 4,7 yıl boyunca izlenmiştir. Çeyrekler arası takip süresi 2,3-7,6 yıldır. Bu dönemde 334 kişi, yani bütün kohortun %10,5’i yeni bir psikiyatrik tanı almıştır.

İnsidans analizinde Cox orantısal hazard modeli kullanılmıştır. Modelin temel yapısı açıklama amacıyla şöyle gösterilebilir:

\[ h(t|X)=h_0(t)e^{\beta X} \]

Burada:

• h(t|X), belirli özelliklere sahip kişinin t anındaki olay hazardını,
• h₀(t), temel hazardı,
• β, MACS veya diğer değişkenin model katsayısını ifade eder.

Hazard oranı:

\[ HR=e^{\beta} \]

Hazard, henüz olayı yaşamamış kişiler arasında belirli bir anda yeni olay meydana gelme hızını ifade eder. HR=1,79 sonucu, takip boyunca MACS grubundaki anlık yeni psikiyatrik tanı hazardının NFAT grubuna göre %79 daha yüksek olduğunu gösterir. Bu değer, hastaların %79’unun psikiyatrik hastalık geliştirdiği anlamına gelmez.

Takip dönemindeki ana sonuçlar

Psikotik bozukluklar için hazard oranı 1’in üzerinde görünse de güven aralığı çok geniştir ve 1’i içermektedir. Yalnızca 19 yeni olay bulunduğundan bu sonuç, MACS’ın psikoz riskini artırdığına ilişkin güvenilir kanıt sunmamaktadır.

Kaygı, duygudurum ve madde kullanım bozukluklarında ise güven aralıkları 1’in üzerinde kalmıştır.

Kortizol düzeyi yükseldikçe risk de yükseldi mi?

Dört kategorili analizde yeni psikiyatrik tanı hazardı, deksametazon sonrasındaki kortizol düzeyi yükseldikçe artmıştır.

Bu sonuç, daha yüksek deksametazon sonrası kortizolün daha yüksek psikiyatrik tanı hazardıyla kademeli biçimde ilişkili olduğunu göstermektedir.

Başlangıç prevalansında aynı derecede açık bir doz-yanıt eğilimi görülmemiştir. Kategorik başlangıç analizinde yalnızca 51-82 nmol/L grubunun NFAT grubundan anlamlı biçimde farklı olduğu bildirilmiştir. Bu durum, uzun dönemli insidans sonuçlarının başlangıçtaki çapraz kesitsel sonuçlardan daha tutarlı olduğunu göstermektedir.

Kortizol sürekli değişken olarak ne gösterdi?

Deksametazon sonrası kortizol sürekli değişken olarak analiz edildiğinde, her 1 nmol/L artış için yeni psikiyatrik tanı hazard oranı 1,003 olarak hesaplanmıştır.

Bir nmol/L için değişim küçük görünse de 10 nmol/L fark için çalışma mantığını açıklayan hesaplama şöyledir:

\[ HR_{10}=(1{,}003)^{10}\approx1{,}03 \]

Bu yaklaşık olarak 10 nmol/L daha yüksek kortizolün yeni psikiyatrik tanı hazardında %3 civarında artışla ilişkili olduğunu gösterir.

Örneğin 50 nmol/L daha yüksek bir değer için aynı ilişkinin doğrusal kaldığı varsayılırsa:

\[ HR_{50}=(1{,}003)^{50}\approx1{,}16 \]

Bu ikinci hesaplama çalışmadaki katsayının matematiksel ölçeklendirilmesidir; araştırmada ayrı klinik eşik olarak sunulmamıştır. Ayrıca sürekli model, bütün kortizol aralığında ilişkinin aynı biçimde devam ettiği varsayımına dayanır.

Yaş ve cinsiyete göre farklılıklar

Psikiyatrik hastalıkların ham başlangıç prevalansı kadınlarda erkeklerden daha yüksekti:

• Kadınlar: %19,1
• Erkekler: %17,5

Ayrıca 65 yaşından genç kişilerde psikiyatrik tanı prevalansı %23,2, 65 yaş ve üzerindekilerde %13,5’ti.

Bununla birlikte araştırmanın asıl sorusu genel psikiyatrik hastalık oranından çok, MACS ile NFAT arasındaki göreli farktır. Bu göreli ilişki erkeklerde daha güçlü görünmüştür.

En yüksek takip hazard oranı 65 yaşından genç erkeklerde görülmüştür: aHR 3,11 ve %95 güven aralığı 1,87-5,18.

Bu bulgu birkaç farklı biçimde açıklanabilir:

• Erkeklerdeki arka plan psikiyatrik tanı oranları farklı olabilir.
• Sağlık hizmetine başvurma ve tanı alma davranışları cinsiyete göre değişebilir.
• Madde kullanım bozuklukları erkeklerde daha yaygın olabilir.
• Kortizol etkilerine biyolojik duyarlılık farklı olabilir.

Çalışma bu mekanizmaları birbirinden ayırmamıştır. Alt gruplardaki olay sayıları toplam kohorttan daha az olduğu için sonuçlar keşif niteliğindedir.

Madde kullanım bozuklukları neden ayrı değerlendirilmelidir?

MACS ile en güçlü ve en tutarlı ilişkilerden biri madde kullanım bozukluklarında görülmüştür:

• Başlangıç aOR: 2,22
• Takip aHR: 2,50
• Madde kullanım bozukluğu ilacına başlama aHR: 3,50

Ancak bu bulgular doğrudan “kortizol fazlalığı madde kullanımına yol açtı” şeklinde yorumlanamaz.

Özellikle alkol kullanımı:

• Hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni etkinleştirebilir,
• Kortizol salgısını değiştirebilir,
• Deksametazon sonrasında kortizolün yeterince baskılanmamasına yol açabilir,
• Depresyon ve kaygı gibi başka psikiyatrik hastalıklarla birlikte görülebilir.

Dolayısıyla madde kullanımı hem yüksek post-DST kortizolün nedeni veya karıştırıcısı hem de psikiyatrik hastalık yükünün bir parçası olabilir. Buna ters nedensellik ve ortak nedenlere bağlı karıştırıcılık olasılığı dahildir.

Çalışmanın yazarları da madde kullanım sonuçlarının temkinli yorumlanması gerektiğini açıkça belirtmektedir.

Psikiyatrik ilaç sonuçları neden tanı sonuçlarından farklıydı?

Tanıya dayalı analizde MACS; yeni kaygı ve duygudurum bozukluklarıyla ilişkili bulunurken, takip sırasında anksiyolitik veya antidepresan kullanımına başlama açısından anlamlı fark görülmemiştir.

Bu farklılığın olası nedenleri şunlardır:

• Psikiyatrik tanı alan herkes ilaç kullanmayabilir.
• Psikoterapi veya danışmanlık reçete kayıtlarında görünmez.
• Antidepresan ve anksiyolitik ilaçlar ağrı, uyku veya nörolojik sorunlar için de kullanılabilir.
• İlaç kullanımının başlangıç tarihi, psikiyatrik hastalığın gerçek başlangıç tarihiyle aynı olmayabilir.
• Tanı ve reçete sistemleri sağlık hizmetlerinin farklı bölümlerini yansıtır.

İlaç sonuçlarının daha az tutarlı olması, tanıya dayalı ilişkilerin otomatik olarak yanlış olduğu anlamına gelmez. Ancak psikiyatrik morbiditenin nasıl tanımlandığının sonuçları etkilediğini göstermektedir.

Sodyum kohortuyla vaka belirlemek güvenilir miydi?

Araştırma, serum veya plazma sodyumu ölçülmüş kişilerden oluşan büyük bir kohort içinde adrenal tümörleri belirlemiştir. Bu durum, sodyum ölçümü yapılmamış adrenal tümörlü hastaların kaçırılmış olabileceği sorusunu doğurur.

Araştırmacılar bunu değerlendirmek için Karolinska Üniversitesi Hastanesindeki 637 adrenal insidentaloma hastasının kayıtlarını incelemiştir. Bu kişilerin 632’sinde, yani %99,2’sinde ilk ziyaretin iki yıl öncesi veya sonrasında sodyum ölçümü bulunduğu görülmüştür.

Bu sonuç, sodyum ölçümü üzerinden oluşturulan başlangıç kohortunun adrenal insidentaloma vakalarının çok büyük bölümünü kapsadığını düşündürmektedir. Bununla birlikte bu doğrulama tek bir klinik merkeze dayanmaktadır.

Çalışmanın günlük klinik yaşama ilişkin anlamı

Adrenal insidentaloma değerlendirmesi çoğu zaman kitlenin kötü huylu olup olmadığına ve hormon üretip üretmediğine odaklanır. MACS saptandığında da diyabet, hipertansiyon, kalp-damar hastalığı ve kemik sağlığı öne çıkar.

Bu çalışma, ruh sağlığının da değerlendirmede göz önünde bulundurulabileceğini düşündürmektedir. Özellikle:

• Yeni başlayan depresif belirtiler,
• Kaygı ve stresle ilişkili yakınmalar,
• Uyku bozuklukları,
• Madde kullanım sorunları,
• Bilişsel veya işlevsel değişiklikler klinik görüşmede sorgulanabilir.

Ancak çalışma belirli bir psikiyatrik tarama ölçeğini test etmemiş, taramanın hasta sonuçlarını iyileştirdiğini göstermemiş ve bütün MACS hastalarına psikiyatrik tanı konması gerektiğini ileri sürmemiştir.

Adrenal tümörün tedavisi psikiyatrik riski azaltır mı?

Bu çalışma bu soruyu yanıtlamamaktadır. Hastalar adrenal cerrahi, ilaç veya izlem stratejilerine rastgele atanmadı. Cerrahi uygulananlarla uygulanmayanların psikiyatrik sonuçları karşılaştırılmadı.

Dolayısıyla:

• Adrenalektominin depresyon veya kaygıyı azalttığı,
• MACS tedavisinin yeni psikiyatrik hastalıkları önlediği,
• Kortizolün düşürülmesinin madde kullanım sorunlarını azalttığı bu çalışma tarafından gösterilmemiştir.

Yazarlar da sonraki araştırmaların kortizol özerkliğinin tedavi edilmesinin psikiyatrik riski azaltıp azaltmadığını incelemesi gerektiğini belirtmektedir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• 3.195 kişilik geniş ve nüfus tabanlı bir kohort kullanılmıştır.
• Kortizol özerkliği yalnızca tanı koduyla değil laboratuvar DST sonuçlarıyla belirlenmiştir.
• Belirgin Cushing sendromu ve diğer hormon üreten adrenal hastalıklar dışlanmıştır.
• Adrenal kanserler ve metastazlar analiz dışında bırakılmıştır.
• Tanı, ilaç ve hormonal laboratuvar sonuçları manuel olarak incelenmiştir.
• Dışarıdan kullanılan sistemik kortikosteroidlerin etkisini azaltmak için son altı aylık kullanım dışlama ölçütü yapılmıştır.
• Ulusal tanı ve reçete kayıtları birlikte kullanılmıştır.
• Başlangıç prevalansı ile takipte gelişen yeni hastalıklar ayrı değerlendirilmiştir.
• Medyan takip süresi 4,7 yıldır.
• Kortizol ikili, kategorik ve sürekli değişken olarak analiz edilmiştir.
• Yaş, cinsiyet ve sosyoekonomik özelliklere göre düzeltme yapılmıştır.
• Yaş ve cinsiyet alt grupları incelenmiştir.
• Sodyum kohortunun adrenal vakaları kaçırma olasılığı ayrı kayıt incelemesiyle değerlendirilmiştir.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Hakem değerlendirmesi yoktur: Araştırma henüz hakemlikten geçmemiş bir preprinttir.
• Retrospektif gözlemsel tasarım: MACS ile psikiyatrik hastalık arasındaki ilişki nedensellik kanıtlamaz.
• Tek DST ölçümü: Tek bir deksametazon testi uzun dönemli kortizol maruziyetini tam olarak yansıtmayabilir.
• Kortizol zamanlaması bilinmiyor: Otonom salgının ne zaman başladığı ve ne kadar sürdüğü belirlenememiştir.
• Eksik DST nedeniyle seçim: Deksametazon sonrası kortizolü bulunmayan 2.525 kişi dışlanmıştır. Biyokimyasal olarak değerlendirilmemiş adrenal tümörlü hastalara genellenebilirlik sınırlıdır.
• Uzman bakım tanıları: Ulusal hasta kayıtları temel olarak hastanede veya uzman ayaktan bakımda tanı alan vakaları yakalar.
• Birinci basamak eksikliği: Yalnızca aile hekimi tarafından izlenen ve uzman kaydına girmeyen psikiyatrik vakalar eksik kalmış olabilir.
• Psikoterapi görünmez: İlaç kullanmadan danışmanlık veya psikoterapi alan kişiler reçete sonuçlarına yansımaz.
• İlaç endikasyonları örtüşür: Antidepresan ve anksiyolitikler psikiyatrik olmayan nedenlerle de kullanılabilir.
• Madde kullanımı karıştırıcı olabilir: Alkol ve diğer maddeler hem DST sonucunu hem psikiyatrik tanıları etkileyebilir.
• Artık karıştırıcılık: Yaşam tarzı, sağlık hizmeti kullanımı, alkol miktarı ve başka klinik etkenler tam olarak kontrol edilmemiş olabilir.
• Başlangıç zaman belirsizliği: Önceden kaydedilmiş psikiyatrik hastalıkların kortizol özerkliğinden önce veya sonra başladığı bilinmez.
• Alt grup analizleri: Özellikle psikoz ve bazı ilaç sonuçlarında olay sayısı düşüktür ve güven aralıkları geniştir.
• Cerrahi etkisi değerlendirilmedi: Adrenalektomi veya başka tedavilerin psikiyatrik sonuçları değiştirip değiştirmediği incelenmemiştir.
• Belirti düzeyi ölçülmedi: Tanı kayıtları hastalığın şiddetini, yaşam kalitesini veya belirtilerin günlük işlev üzerindeki etkisini göstermez.

Çalışma ne söylüyor?

• Adrenal tümörlü 3.195 hastanın %18,4’ünde başlangıçta kayıtlı psikiyatrik tanı bulunmaktadır.
• MACS grubunda başlangıçtaki herhangi bir psikiyatrik tanının düzeltilmiş odds’u NFAT grubundan daha yüksektir.
• Başlangıçtaki fark özellikle madde kullanım bozukluklarında belirgindir.
• Medyan 4,7 yıllık takipte MACS yeni psikiyatrik tanılarla daha güçlü ve tutarlı biçimde ilişkilidir.
• MACS yeni kaygı, duygudurum ve madde kullanım bozukluğu tanılarıyla ilişkilidir.
• Psikotik bozukluklar için güvenilir bir ilişki gösterilememiştir.
• Kortizol kategorileri yükseldikçe yeni psikiyatrik tanı hazardı kademeli biçimde artmıştır.
• Sürekli analizde daha yüksek post-DST kortizol, daha yüksek psikiyatrik tanı hazardıyla ilişkilidir.
• İlişki erkeklerde, özellikle 65 yaşından genç erkeklerde daha güçlü görünmektedir.
• Ruh sağlığı sorunları MACS’ın olası klinik yükünün bir parçası olabilir.

Çalışma ne söylemiyor?

• MACS’ın psikiyatrik hastalıklara doğrudan neden olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Her MACS hastasının psikiyatrik hastalık geliştireceğini göstermemektedir.
• 50 nmol/L’nin kesin biyolojik zarar sınırı olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Genç erkeklerin kortizole kesin olarak daha duyarlı olduğunu göstermemektedir.
• Madde kullanım bozukluklarının kortizol fazlalığından kaynaklandığını kanıtlamamaktadır.
• Psikiyatrik ilaçların MACS üzerinde etkili olduğunu veya kortizolü düzelttiğini göstermemektedir.
• Adrenal cerrahinin depresyon, kaygı veya madde kullanım riskini azalttığını test etmemektedir.
• MACS saptanan herkese psikiyatrik ilaç başlanmasını desteklememektedir.
• Psikiyatrik taramanın klinik sonuçları iyileştirdiğini kanıtlamamaktadır.
• Çalışma sonucu bireysel hasta için tedavi veya ameliyat kararı sağlamamaktadır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Teknik yöntem özeti

Ana bulguların teknik özeti

Etik onay ve finansman

Çalışma İsveç Etik İnceleme Kurumu tarafından 2024-03936-01 protokol numarasıyla ve Stockholm Bölgesel Etik Komitesi tarafından 2012/785-31/1 protokol numarasıyla onaylanmıştır.

Retrospektif kayıt tasarımı nedeniyle bireysel bilgilendirilmiş onam zorunluluğu kaldırılmıştır.

Araştırma Stockholm Läns Landsting ve Karolinska Institutet hibeleriyle desteklenmiştir. Fon sağlayıcıların çalışma tasarımı, veri toplama, analiz, yorum, yazım veya yayımlama kararında rolü bulunmadığı bildirilmiştir.

Yazarlar çıkar çatışması beyan etmemiştir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Hadis Mirzaei, Jonatan D. Lindh, Alexandra Falhammar, Merit Schaafsma, Buster Mannheimer ve Henrik Falhammar tarafından hazırlanan “Mild autonomous cortisol secretion and psychiatric morbidity in patients with adrenal tumours: a population-based retrospective cohort study” başlıklı araştırmaya dayanmaktadır.

Çalışma SSRN’de yayımlanmış bir preprinttir. Özgün metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Dolayısıyla bulgular bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir ve sonraki sürümlerde yöntem, analiz veya yorumlar değişebilir.

Araştırma klinik müdahale veya randomize tedavi çalışması değildir. Stockholm bölgesindeki sağlık, reçete, ölüm, sosyoekonomik ve laboratuvar kayıtlarının retrospektif analizidir.

MACS, tek bir 1 mg deksametazon baskılama testi sonrasında kortizolün 50 nmol/L’nin üzerinde bulunmasıyla tanımlanmıştır. Tek ölçüm uzun dönemli kortizol maruziyetini tam olarak temsil etmeyebilir.

Psikiyatrik sonuçlar uzman bakım tanı kayıtları ve teslim alınmış ilaçlarla belirlenmiştir. Yalnızca birinci basamakta izlenen, ilaç kullanmayan veya psikoterapi alan vakalar eksik temsil edilmiş olabilir. Psikiyatrik ilaçların farklı klinik kullanım alanları da yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.

Özellikle madde kullanım bozukluklarıyla ilgili ilişkiler, alkol ve diğer maddelerin hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni ve deksametazon baskılama sonucunu etkileyebilmesi nedeniyle dikkatle yorumlanmalıdır.

Çalışma, kortizol özerkliğinin psikiyatrik hastalıklara neden olduğunu, adrenal cerrahinin psikiyatrik riski azalttığını veya belirli bir ruh sağlığı tarama programının klinik yarar sağladığını kanıtlamamaktadır.

Bu makale yalnızca yüklenen çalışmanın katılımcı akışı, yöntemleri, tabloları, tanı ve ilaç tanımları, istatistiksel sonuçları, yazar yorumları ve sınırlılıkları temel alınarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan nedensellik, tedavi başarısı, cerrahi üstünlük veya psikiyatrik iyileşme garantisi iddiaları eklenmemiştir.