LL-37 пептиди зиддимикробии катионӣ ва амфипатикӣ мебошад, ки аз 37 аминокислота иборат буда, ягона узви маълуми оилаи cathelicidin дар инсон аст. LL-37, ки дар натиҷаи коркарди протеолитикии сафедаи пешгузаштаи hCAP18 ба вуҷуд меояд, танҳо микроорганизмҳоро мустақим ҳадаф намегирад; он метавонад ба ташаккули biofilm таъсир расонад, бар зидди сохторҳои вирусӣ ва занбӯруғӣ фаъолияти таҷрибавӣ нишон диҳад, посухҳои масунияти модарзодӣ ва адаптивиро танзим кунад, дар биологияи neutrophil extracellular trap (NET) иштирок намояд ва дар марҳилаҳои гуногуни шифоёбии захм нақш дошта бошад. Шарҳи Eleutherios Tzortzis ва ҳамкоронаш ин механизмҳои серсамти LL-37 ва соҳаҳои эҳтимолии истифодаи клиникии онро якҷо баррасӣ мекунад.

Дар маркази механизми зиддибактериявӣ таъсири мутақобилаи электростатикии LL-37 бо мембранаҳои бактериявии зарядашон манфӣ ва ҳангоми расидан ба зичии муайяни сатҳӣ вайрон кардани сохтори мембрана бо ташаккули сӯрохиҳои муваққатии toroidal қарор дорад. Манбаъ ҳамчунин таъсирҳои берун аз мембрана, аз ҷумла ингибитсияи ферментҳо, пайвастшавӣ ба DNA/RNA ва талафи non-lytic ATP-ро гузориш медиҳад. Дар сатҳи biofilm пептид метавонад ба адгезия, истеҳсоли extracellular polymeric substance ва шабакаҳои quorum-sensing таъсир расонад.

Вазифаҳои биологии LL-37 танҳо судманд нестанд. Таъсири ситотоксикии пептид ба мембранаҳои ҳуҷайраҳои инсон, осебпазирии он ба таҷзияи протеолитикӣ, потенсиали гемолитикӣ, арзиши баланди синтез ва қобилияти тақвият додани сигнали патологӣ дар баъзе равандҳои аутоиммунӣ ё илтиҳобии музмин аз маҳдудиятҳои асосии истифодаи клиникӣ мебошанд. Аз ин рӯ, LL-37 ҳадафи таҳқиқотӣ бо потенсиали васеи табобатӣ аст; аммо барои ҳамаи ин механизмҳо ҳамчун агенти муқаррарии табобати клиникӣ қабул нашудааст.

Пептидҳои зиддимикробӣ чистанд?

Пептидҳои зиддимикробӣ (antimicrobial peptides, AMPs) пептидҳои хурди биологӣ мебошанд, ки дар гурӯҳҳои зиёди мавҷудоти зинда мавҷуданд. Манбаъ мегӯяд, ки имрӯз зиёда аз 5000 AMP-и табиӣ ё синтетикӣ муайян шудаанд. Аксари AMP тақрибан 5–100 аминокислота доранд; тақрибан %90-и онҳо аз 50 аминокислота кӯтоҳтаранд. Қисми муҳими AMP дорои заряди софи мусбат ва ҳиссаи зиёди боқимондаҳои аминокислотаҳои гидрофобӣ мебошанд.

Оилаҳои асосии AMP-и пайдоиши ширхӯрон cathelicidinҳо ва defensinҳо мебошанд. Ин молекулаҳо метавонанд микроорганизмҳоро тавассути таъсир ба девори ҳуҷайра, мембрана ё ҳадафҳои дохилиҳуҷайравӣ маҳдуд кунанд. Баъзе AMP ҳамчунин ташаккули biofilm ва роҳҳои сигналии илтиҳобиро танзим мекунанд.

LL-37 чӣ гуна ба вуҷуд меояд?

LL-37 аз пешгузаштаи human cationic antimicrobial peptide 18 (hCAP18), ки аз ҷониби гени CAMP рамзгузорӣ мешавад, ҳосил мегардад. Гени CAMP дар хромосома 3 ҷойгир аст. Ҷудошавии протеолитикии қисми C-terminal-и hCAP18 пептиди биоактиви LL-37-ро озод мекунад.

Номи “LL-37” аз ду боқимондаи leucine дар нӯги N-terminal ва дарозии 37 аминокислотагии пептид гирифта шудааст.

Пайдарпаии ибтидоии аминокислота, ки дар манбаъ дода шудааст, чунин аст:

NH2-LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES-COOH

LL-37-и фаъол метавонад сохтори амфипатикии α-спиралӣ гирад. Дар шароити тақрибан физиологии pH 7,4 он 16 боқимондаи заряднок ва дар маҷмӯъ заряди софи +6 дорад. Ин заряди мусбат яке аз сабабҳои асосии физикӣ-кимиёвии пайвастшавии он ба сохторҳои биологии зарядашон манфӣ, аз ҷумла мембранаҳои бактериявӣ ва кислотаҳои нуклеинӣ мебошад.

LL-37 дар куҷо мавҷуд аст?

Манбаъ гузориш медиҳад, ки экспрессияи LL-37/hCAP18 дар бисёр ҳуҷайраҳои масуният ва эпителӣ мушоҳида мешавад. Ба манбаъҳои ҳуҷайравӣ neutrophil, monocyte, macrophage, dendritic cell, NK cell, lymphocyte, mast cell ва plateletҳо дохил мешаванд.

LL-37 ҳамчунин дар бофтаҳо ё моеъҳои зиёди бадан, аз ҷумла bone marrow, breast milk, neonatal skin, sweat, wound fluid, ocular surface, synovial membrane, respiratory epithelium, bronchoalveolar lavage fluid, saliva, gingiva, colon mucosa, testis, spermatozoa, seminal plasma, vernix caseosa ва amniotic fluid муайян шудааст.

Истеҳсоли LL-37 чӣ гуна танзим мешавад?

Ҷузъҳои микробӣ ба монанди pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), lipopolysaccharide (LPS), lipoteichoic acid ва mycobacterial DNA метавонанд ба экспрессияи LL-37/hCAP18 таъсир расонанд.

Vitamin D3 яке аз танзимгарони муҳими экспрессияи CAMP мебошад. Vitamin D response elements дар минтақаи promoter-и CAMP назорати транскрипсиониро тавассути vitamin D receptor таъмин мекунанд. Фаъолшавии TLR1/2 аз ҷониби ҷузъҳои mycobacterial низ метавонад экспрессияи VDR ва Cyp27B1-ро зиёд карда, ташаккули vitamin D-и биоактив ва тавассути он экспрессияи hCAP18-ро дастгирӣ кунад.

Сигнали гипоксия тавассути hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) низ метавонад дар баъзе бофтаҳо экспрессияи CAMP-ро зиёд кунад.

LL-37 мембранаи бактериявиро чӣ гуна вайрон мекунад?

Механизми асосии мустақими зиддибактериявии LL-37 аз пайвастшавии пептиди зарядаш мусбат ба сатҳи мембранаи бактериявии зарядаш манфӣ, ҷамъшавии он дар сатҳ ва ҳангоми гузаштан аз зичии критикӣ хам кардани қабати липидӣ бо ташаккули сӯрохиҳои муваққатии toroidal иборат аст. Ин сӯрохиҳо якпорчагии мембранаро вайрон мекунанд, ба берун рехтани муҳтавои ҳуҷайра ва аз даст рафтани мувозинати ионӣ ва энергетикии барои зиндагии бактерия зарур оварда мерасонанд.

Марҳилаҳои механизми toroidal pore

1. Мономерҳо ё олигомерҳои LL-37 ба мембранаи берунии бактерия мерасанд.
2. Боқимондаҳои зарядашон мусбат бо гурӯҳҳои сари phospholipid-и зарядашон манфӣ таъсири мутақобила мекунанд.
3. Молекулаҳои пептид дар оғоз ба lipid bilayer параллел ҷой мегиранд.
4. Бо зиёд шудани зичии LL-37 дар сатҳ дар мембрана шиддати каҷии мусбат ба вуҷуд меояд.
5. Сохторҳои муваққатии toroidal pore, ки дар онҳо пептид ва липидҳо якҷо иштирок мекунанд, пайдо мешаванд.
6. Гузаронандагии мембрана зиёд мешавад ва ҷузъҳои ҳуҷайравӣ метавонанд ба берун резанд.
7. LL-37 метавонад ба мембранаи дохилӣ расида, қабати нави carpet-like ташкил кунад.
8. Вайроншавии мембрана ҳадафҳои дигар, аз ҷумла DNA-и дохилиҳуҷайравиро барои таъсири мутақобила бо LL-37 дастрас мекунад.

Манбаъ ин механизмро мутобиқ ба модели Shai–Matsuzaki–Huang шарҳ медиҳад.

Механизмҳои берун аз мембрана

Figure 1 дар манбаъ фаъолияти зиддибактериявиро танҳо бо перфоратсияи мембрана маҳдуд намекунад. Барои LL-37 се роҳи муҳими non-membrane низ алоҳида нишон дода шудаанд:

• ингибитсияи ферментҳо,
• пайвастшавӣ ба DNA ва/ё RNA,
• талафи ATP бидуни лизиси мустақими ҳуҷайра.

Аз ин рӯ, биологияи зиддибактериявии LL-37 аз як механизми ягонаи “пептиди сӯрохкунандаи мембрана” васеътар аст.

Кадом бактерияҳо метавонанд ҳадаф бошанд?

Дар шарҳ, дар доираи адабиёти зиддибактериявии марбут ба LL-37, бисёр патогенҳои аз ҷиҳати клиникӣ муҳим, аз ҷумла Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, methicillin-resistant S. aureus ва Neisseria gonorrhoeae баррасӣ шудаанд.

Бактерияҳои multidrug-resistant

Манбаъ махсусан гурӯҳи ESKAPE-ро ҳамчун маҷмӯи муҳими муқовимати клиникӣ баррасӣ мекунад: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ва намудҳои Enterobacter.

Худи LL-37 ва пептидҳои кӯтоҳи синтетикии аз он ҳосилшуда бар зидди баъзе аз ин намудҳо дар моделҳои in vitro ё in vivo арзёбӣ шудаанд. Бо вуҷуди ин, хулосаи “LL-37 ҳамаи сироятҳои MDR-ро табобат мекунад” баровардан мумкин нест.

Бактерияҳо аз LL-37 чӣ гуна канорагирӣ мекунанд?

Микроорганизмҳо дар муқобили LL-37 ҳадафи ғайрифаъол нестанд. Манбаъ якчанд механизми канорагириро тавсиф мекунад.

• S. aureus метавонад aureolysin ҷудо карда, LL-37-ро таҷзия кунад.
• S. aureus метавонад бо V8 protease LL-37-ро ба фрагментҳои хурдтар ҷудо кунад.
• P. aeruginosa метавонад тавассути elastase пептидро degrade кунад.
• Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis ва Tannerella forsythia метавонанд LL-37-ро бо ферментҳои протеолитикӣ ҳадаф қарор диҳанд.
• Streptococcus pneumoniae метавонад LL-37-ро тавассути системаҳои ABC transporter аз ҳуҷайра берун барорад.
• Токсинҳои баъзе патогенҳои рӯда метавонанд экспрессияи LL-37-и рӯдаро коҳиш диҳанд.

Ин механизмҳои канорагирӣ мефаҳмонанд, ки чаро дар оянда таҳияи аналогҳои LL-37-и ба протеазаҳо устувортар муҳим аст.

LL-37 ба biofilmҳо чӣ гуна таъсир мерасонад?

LL-37 танҳо бо вайрон кардани biofilm пас аз ташаккули он маҳдуд намешавад; он метавонад аз лаҳзаи часпидани бактерия ба сатҳ оғоз карда, ба чанд марҳилаи давраи ҳаёти biofilm таъсир расонад. Он метавонад адгезияро кам кунад, экспрессияи генҳои марбут ба истеҳсоли EPS-ро боздорад, иртиботи quorum-sensing-ро халалдор созад ва матрикси ташаккулёфтаро ноустувор кунад.

Марҳилаи аввали ташаккули biofilm

LL-37 метавонад адгезияи бактерияро ба сатҳҳои биотикӣ ё абиотикӣ боздошта, ташаккули microcolony-и устуворро ба таъхир андозад.

Extracellular polymeric substance

Коҳиши экспрессияи генҳое, ки дар истеҳсоли extracellular polymeric substance (EPS), яке аз ҷузъҳои асосии матрикси biofilm, иштирок мекунанд, метавонад ташаккули матрикси муҳофизатиро душвор созад.

Quorum sensing

LL-37 метавонад дар баъзе бактерияҳо шабакаҳои quorum-sensing-ро халалдор карда, ба камолрасии biofilm ва экспрессияи ҳамоҳангшудаи омилҳои вирулентӣ таъсир расонад.

Biofilm-и ташаккулёфта

Манбаъ мегӯяд, ки LL-37 метавонад ҷузъҳои EPS-и сохтори мавҷудаи biofilm-ро ноустувор карда, якпорчагии матриксро вайрон кунад ва ҳассосияти embedded bacterial cells-ро ба фишори зиддимикробӣ зиёд намояд.

Бо вуҷуди ин, зерпопулятсияҳои бактериявии суструшд, ба монанди small colony variants, метавонанд дар дохили biofilm фенотипҳои ба таъсири LL-37 устувортарро инкишоф диҳанд.

Фаъолияти зиддивирусӣ

Таъсирҳои зиддивирусии LL-37 вобаста ба навъи вирус тавассути механизмҳои гуногун зоҳир мешаванд. Дар enveloped viruses вайрон шудани якпорчагии viral envelope механизми муҳим аст; дар дигар вирусҳо марҳилаҳои viral genome replication ё virus–host interaction метавонанд таъсир гиранд.

Ин рӯйхат нишон намедиҳад, ки LL-37 барои табобати клиникии ин сироятҳо тасдиқ шудааст; он адабиёти таҷрибавиеро ифода мекунад, ки шарҳ фаро гирифтааст.

Пайванди Influenza ва NET

Дар моделҳои Influenza A гузориш шудааст, ки LL-37 метавонад ба зарраи вирус пайваст шавад, тавассути formyl peptide receptor сигнали intracellular calcium эҷод кунад ва ташаккули hydrogen peroxide ва NET-ро дар neutrophilҳо зиёд намояд. Манбаъ ҳамчунин мегӯяд, ки пептид метавонад сохтори influenza envelope-ро мустақим вайрон кунад ва ба давраи ҳаёти вирус пеш аз синтези RNA таъсир расонад.

Фаъолияти зидди занбӯруғӣ

Қобилияти LL-37 ва ҳосилаҳои он барои таъсири мутақобила бо сохторҳои зарядашон манфии мембрана ва девори ҳуҷайравии занбӯруғҳо метавонад ба ташаккули сӯрох ё канали васеъ мусоидат кунад. Хусусиятҳои гидрофобӣ ва амфипатикӣ метавонанд ҷойгиршавии пептидро дар мембранаи занбӯруғ осон кунанд.

Дар манбаъ таҳқиқотҳое баррасӣ мешаванд, ки дар моделҳои Candida аналогҳои LL-37 метавонанд ташаккули reactive oxygen species-ро зиёд карда, yeast proliferation-ро боздоранд.

Фаъолияти зиддипаразитӣ

Гузориш шудааст, ки фрагментҳои синтетикии аз LL-37 ҳосилшуда метавонанд бар trophozoites-и Entamoeba histolytica фаъолияти in vitro amoebicidal нишон диҳанд. Бо вуҷуди ин, cysteine proteases-и тавлидкардаи паразит метавонанд пептидро таҷзия карда, ба канорагирӣ аз муҳофизати мизбон мусоидат намоянд.

Манбаъ ҳамчунин ба адабиёти навтаре ишора мекунад, ки LL-37 ҳамчун эффектор antimalarial арзёбӣ шудааст.

LL-37 ба масунияти модарзодӣ чӣ гуна таъсир мерасонад?

LL-37 метавонад функсияҳои monocyte ва neutrophil-ро тавассути шабакаҳои cytokine ва chemokine тағйир диҳад. Дар манбаъ посухҳои марбут ба GM-CSF, IL-1β, IL-8, AKT, CREB ва NF-κB баррасӣ мешаванд.

LL-37 ҳамчунин метавонад ба LPS пайваст шуда, TLR4-dependent proinflammatory gene expression-ро коҳиш диҳад. Аз ин рӯ, таъсири LL-37 дар ҳар ҳолат зиёд кардани илтиҳоб нест.

Дар посухҳои dendritic cell низ вобаста ба замина натиҷаҳои муқобил дида мешаванд. Дар ҷавоб ба баъзе TLR ligandҳо maturation ва activation метавонанд боздошта шаванд, дар ҳоле ки бо ангезандаҳои дигар сигнали IL-6 ё type-I interferon метавонад зиёд шавад.

LL-37 дар NETҳо

Neutrophil extracellular traps шабакаҳои extracellular-и асосёфта ба DNA мебошанд ва метавонанд ҷузъҳои зиддимикробӣ ба монанди histone, elastase, myeloperoxidase ва LL-37-ро дошта бошанд.

LL-37 метавонад ба NET-DNA пайваст шуда, DNA-ро аз nuclease degradation муҳофизат кунад. Ҳангоми ташкили комплекс бо DNA он метавонад internalization-и extracellular DNA-ро ба ҳуҷайраҳое мисли macrophage низ осон кунад.

Ин хусусият метавонад аз нуқтаи назари муҳофизати зиддимикробӣ судманд бошад; аммо комплексҳои тӯлонии DNA–LL-37 метавонанд TLR-mediated inflammatory signaling-ро зиёд намуда, ба равандҳои аутоиммунӣ ё илтиҳобии музмин мусоидат кунанд.

Масунияти адаптивӣ

Манбаъ мегӯяд, ки LL-37 бо T-cell activation, regulatory T cells ва B-cell biology низ алоқаманд аст. Дар баъзе таҷрибаҳо гузориш шудааст, ки ҳуҷайраҳои Treg нисбат ба дигар намудҳои ҳуҷайра ба LL-37 ҳассосияти бештар нишон медиҳанд.

Таъсири мутақобилаи plateletҳо бо LL-37 низ метавонад аз нигоҳи antigen presentation ва inflammatory receptor expression байни он ва масунияти адаптивӣ робита эҷод кунад.

Plateletҳо ва тромбо-илтиҳоб

LL-37 метавонад дар plateletҳо озодшавии медиаторҳои илтиҳобӣ ба монанди P-selectin, CD40L, IL-1β ва HMGB1-ро барангезад. Манбаъ махсусан қайд мекунад, ки ин фаъолшавӣ бо механизми классикии platelet aggregation яксон нест.

Ҷузъҳои сигналӣ ба монанди GPVI, intracellular calcium, phospholipase C, Src-family kinases, Syk ва STAT3 метавонанд дар посухҳои platelet-и марбут ба LL-37 нақш дошта бошанд.

Ин механизмҳо андешаро дастгирӣ мекунанд, ки LL-37 метавонад байни барқароршавии физиологӣ ва thrombo-inflammation-и патологӣ ҳамчун калиди молекулавии concentration-dependent амал кунад.

LL-37 дар шифоёбии захм чӣ гуна нақш дорад?

LL-37 дар зиёда аз як марҳилаи шифоёбии захм, аз ҷумла hemostasis, илтиҳоб, proliferation ва remodeling иштирок мекунад. Аз сабаби робитаҳояш бо platelet priming, озодшавии омили рушд, fibroblast proliferation, re-epithelialization ва angiogenesis он метавонад байни муҳофизати зиддимикробӣ ва регенератсияи бофта пули функсионалӣ эҷод кунад.

Захмҳои шадид

Дар захмҳои шадид экспрессияи LL-37 метавонад дар марҳилаи барвақт дар канори захм афзоиш ёбад. Дар таҳқиқоти burn tissue гузориш шудааст, ки экспрессияи LL-37 ҳамроҳ бо дигар host-defense peptides зиёд мешавад.

Activation transcription factor 3 (ATF3) метавонад ба экспрессияи генҳои марбут ба шифоёбии захм, аз ҷумла HBD-2, HBD-3, LL-37 ва VEGF, таъсир расонад.

Захмҳои музмин

Дар захмҳои музмин экспрессия ё функсияи LL-37 метавонад пасттар бошад. Манбаъ махсусан дар заминаи diabetic foot ulcer байни илтиҳоби музмин, TNF-α-и баланд, IL-1β ва фаъолияти matrix metalloproteinase аз як тараф ва осеби extracellular matrix, коҳиши angiogenesis ва fibroblast dysfunction аз тарафи дигар робита мегузорад.

Neutrophilҳои диабетӣ метавонанд NETҳои бо LL-37 пӯшидаро ташкил диҳанд, аммо функсияи зиддибактериявии ин сохторҳо метавонад халалдор шавад. Дар манбаъ аз таҳқиқоти қаблӣ оварда мешавад, ки clarithromycin метавонад LL-37 externalization-ро дар NET зиёд карда, antibacterial capacity ва fibroblast activation-ро дастгирӣ кунад.

Re-epithelialization ва remodeling

LL-37 метавонад дар пӯсти инсон дар канорҳои захм ва ҳуҷайраҳои эпидермалии муҳоҷир дар сатҳи баланд дида шавад. Дар захмҳои музмин ва сиҳатнашаванда сатҳи пасттари LL-37 бо таъхири басташавии эпителӣ алоқаманд дониста шудааст.

Angiogenesis

Дар моделҳои ҳайвонот LL-37 administration бо афзоиши neovascularization алоқаманд дониста шудааст. FPRL-1/FPR2 signaling, VEGF-A ва HIF-1α аз механизмҳое мебошанд, ки бо ин таъсирҳои proangiogenic алоқаманданд.

Чаро ҳамин молекула дар бемориҳои аутоиммунӣ метавонад мушкил эҷод кунад?

Пайвастшавии қавии LL-37 ба DNA ва RNA метавонад дар муҳофизат аз микробҳо судманд бошад; аммо вақте комплексҳои он бо self-DNA ё self-RNA сенсорҳое чун TLR7, TLR8 ё TLR9-ро дар plasmacytoid dendritic cells ва дигар immune cells фаъол мекунанд, он метавонад илтиҳоби аутоиммуниро тақвият диҳад.

Psoriasis

Дар заминаи psoriasis комплексҳои LL-37/self-DNA метавонанд interferon production-ро дар PDCҳо барангезанд. Комплексҳои Self-RNA–LL-37 низ метавонанд тавассути TLR7/TLR8 ба myeloid dendritic cells таъсир расонанд.

Systemic lupus erythematosus

Дар SLE комплексҳои LL-37/self-DNA метавонанд дар якҷоягӣ бо NETҳо ба PDC activation ва сигнали type-I interferon мусоидат кунанд. Манбаъ мегӯяд, ки LL-37 метавонад ҳамзамон autoantigen бошад ва anti-LL-37 antibodies ва LL-37-specific T-cell responses гузориш шудаанд.

Дар шарҳ ба таҳқиқоте ишора мешавад, ки дар тақрибан %45-и беморони SLE T lymphocytes-и шиносандаи LL-37 дар гардиши хун пайдо шудаанд. Ин нишондиҳанда маълумоти нави беморони шарҳ нест, балки натиҷаест, ки аз адабиёти манбаъ оварда шудааст.

Rheumatoid arthritis

Гузориш шудааст, ки дар RA сатҳи LL-37 ва протеазаҳои фаъолкунандаи LL-37 метавонанд зиёд шаванд. Механизмҳое ба монанди Osteoblast apoptosis, NETosis ва macrophage activation ҳамчун робитаҳои эҳтимолӣ баррасӣ мешаванд.

Астма

Дар заминаи астма ва COPD гузориш шудааст, ки сатҳи LL-37 дар sputum метавонад зиёд шавад. Дар ҳоле ки LL-37 ва HMGB1 дар баъзе шароит бо alveolar damage алоқаманд дониста мешаванд, таҳқиқотҳое низ ҳастанд, ки LL-37 посухҳои TNFα-mediated MMP9 ва MMP13-ро бозмедорад.

Ин таъсирҳои гуногун нишон медиҳанд, ки LL-37-ро новобаста аз заминаи беморӣ танҳо ҳамчун “anti-inflammatory” ё танҳо ҳамчун “pro-inflammatory” тасниф кардан мумкин нест.

Истифодаи клиникии LL-37-ро чӣ маҳдуд мекунад?

Мушкилоти асосии истифодаи клиникии LL-37 таҷзияи протеолитикӣ, маҳдуд будани интихобнокӣ нисбат ба мембранаҳои ҳуҷайраҳои инсон, ситотоксикӣ ва гемолиз дар консентратсияи баланд, арзиши синтези сохтори дарози пептидӣ ва қобилияти ба вуҷуд овардани посухҳои номатлуби илтиҳобӣ ё proangiogenic вобаста ба замина мебошанд.

Ноустувории протеолитикӣ

LL-37 метавонад дар моеъҳои биологӣ зуд таҷзия шавад ва бисёр патогенҳо протеазаҳое тавлид мекунанд, ки LL-37-ро ҳадаф мегиранд. Ин ҳолат метавонад нимумри пептидро дар маҳалли сироят кам кунад.

Ситотоксикӣ

Механизми вайронкунандаи мембрана комилан хоси микроорганизмҳо нест. Дар консентратсияҳои баланд LL-37 метавонад ба eukaryotic cell membrane низ зарар расонад.

Манбаъ баррасӣ мекунад, ки cholesterol-poor membrane domains метавонанд ба membrane destabilization-и аз LL-37 ба вуҷудомада ҳассостар бошанд.

Гемолиз

Далелҳои таҷрибавӣ мавҷуданд, ки таъсири мутақобилаи LL-37 бо bacterial LPS метавонад hemolysis-ро зиёд кунад. Манбаъ инро махсусан аз нуқтаи назари таҳияи табобатӣ ҳамчун мушкили муҳими токсикӣ арзёбӣ мекунад.

Таъсирҳои proinflammatory ва proangiogenic

Chemotaxis ва angiogenesis тавассути FPRL-1/FPR2 метавонанд дар баъзе заминаҳо барои барқарорсозии бофта судманд бошанд. Аммо ҳамин системаи сигналӣ метавонад аз ҷиҳати local inflammation-и беназорат ё neoangiogenesis-и номатлуб хавф эҷод кунад.

Усул ва Натиҷаҳои Таҳқиқот

Усули шарҳ

Ин нашрия мақолаи review мебошад. Дар манбаъ бахши ҷудогонаи “Materials and Methods” ё методологияи systematic review мавҷуд нест. Пойгоҳҳои додаҳо, санаҳои ҷустуҷӯ, калидвожаҳо, ҷараёни PRISMA, меъёрҳои дохилкунӣ/хориҷкунӣ ё протоколи study-quality assessment гузориш нашудаанд.

Аз ин рӯ, усули илмии мақола бояд ҳамчун равиши шарҳи нақлӣ муайян карда шавад, ки бар синтези адабиёти LL-37 аз ҷониби муаллифон зери сарлавҳаҳои мавзӯӣ мувофиқи функсияҳои биологӣ асос ёфтааст. Аз нав тасниф кардани он ҳамчун systematic review ё meta-analysis дуруст нест.

Созмони илмии манбаъ

1. Сохтори умумии antimicrobial peptides ва хусусиятҳои молекулавии LL-37.
2. Экспрессияи LL-37 ва манбаъҳои ҳуҷайравии он.
3. Механизмҳои зиддибактериявӣ.
4. Фаъолияти марбут ба бактерияҳои MDR.
5. Фаъолияти antibiofilm.
6. Фаъолияти зиддивирусӣ.
7. Фаъолияти зидди занбӯруғӣ ва зиддипаразитӣ.
8. Innate ва adaptive immune modulation.
9. NET biology.
10. Platelet ва vascular microenvironment.
11. Шифоёбии захмҳои шадид ва музмин.
12. Бемориҳои аутоиммунӣ ва илтиҳобии музмин.
13. Токсикӣ ва маҳдудиятҳои клиникӣ.
14. Протоколҳои клиникии мавҷуда ва татбиқҳои оянда.

Паёми илмии Figure 1

Манбаъ дар Figure 1 ду роҳи асосии зиддибактериявиро тавсиф мекунад. Роҳи аввал ин аст, ки LL-37 дар bacterial envelope боиси вайроншавии мембрана мегардад. Роҳи дуюм вайрон кардани функсияи ҳуҷайра тавассути enzyme inhibition, DNA/RNA binding ва ATP loss бидуни пора кардани мустақими мембрана мебошад.

Ин шакл нишон медиҳад, ки таъсири зиддибактериявии LL-37 танҳо physical membrane rupture нест.

Паёми илмии Figure 2

Манбаъ дар Figure 2 нишон медиҳад, ки меҳвари биологӣ аз hCAP18 то LL-37 ба функсияҳои хеле гуногун ҷудо мешавад.

Намунаи клиникии мавҷуда: захми пои диабетӣ

Дар як таҳқиқоти клиникии дар шарҳ овардашуда дар беморони diabetic foot ulcer-и синни 18–60 сол LL-37-enriched cream истифода шудааст.

Шарҳ ин натиҷаро бо таъсири LL-37 ба early proliferative wound-healing phase алоқаманд медонад; аммо зарурати таҳқиқоти бештарро ба таври возеҳ таъкид мекунад.

Ҳосилаи LL-37 — P60.4Ac — дар клиника чӣ нишон дод?

Дар таҳқиқоти chronic suppurative otitis media, ки дар шарҳ оварда шудааст, пептиди синтетикии P60.4Ac, ҳосилаи LL-37, ҳамчун қатраи ототопикӣ ду маротиба дар як рӯз дар давоми ду ҳафта истифода шудааст; маҳсулот бехатар ва хуб таҳаммул шудааст ва муваффақияти табобат дар гурӯҳи пептид %47 ва дар гурӯҳи placebo %6 гузориш шудааст. Гарчанде ин натиҷа сигнали дастгирии рушди минбаъдаи клиникии P60.4Ac мебошад, он маънои онро надорад, ки LL-37-и табиӣ дар ҳамаи сироятҳо ҳамон самаранокиро нишон медиҳад.

Монеаҳои асосии рушди клиникӣ

• LL-37 пептиди дароз аст ва синтези он гарон мебошад.
• Он метавонад аз ҷониби ферментҳои протеолитикӣ зуд таҷзия шавад.
• Дар консентратсияҳои баланд host-cell cytotoxicity мушоҳида шуда метавонад.
• Hemolytic activity метавонад равзанаи терапияро маҳдуд кунад.
• Вобаста ба замина метавонад илтиҳобро зиёд ё кам кунад.
• Таъсирҳои Proangiogenic дар ҳама заминаҳои беморӣ судманд нестанд.
• Дар бемориҳои аутоиммунӣ LL-37 метавонад ҳамчун autoantigen амал кунад.
• Вобаста ба нишондод delivery ва дозабандии бехатар бояд алоҳида тасдиқ шаванд.

Самти таҳқиқоти ояндаи манбаъ

Муаллифон махсусан таҳияи аналогҳои LL-37-и устувортар, камситотоксиктар ва ҳадафмандтарро тавассути peptide engineering самти муҳими таҳқиқоти оянда мешуморанд.

Таҳқиқоти клиникии хуб тарҳрезишуда бояд бехатарӣ, самаранокӣ, вояи мувофиқ, системаи delivery ва профили фоида/хавфи вобаста ба бемориро алоҳида арзёбӣ кунанд.

Хулосаҳое, ки таҳқиқот дастгирӣ мекунад

• LL-37 ягона пептиди маълуми cathelicidin дар инсон аст.
• LL-37 метавонад фаъолияти мустақими зиддибактериявии вайронкунандаи мембранаро нишон диҳад.
• LL-37 инчунин механизмҳои зиддибактериявии берун аз мембрана дорад.
• LL-37 host-defense peptide-и спектри васеъ аст, ки бар зидди бактерияҳо, вирусҳо ва занбӯруғҳои гуногун фаъолияти таҷрибавӣ нишон медиҳад.
• Он метавонад ба чанд марҳилаи ташаккули biofilm таъсир расонад.
• LL-37 метавонад дар innate ва adaptive immune signaling нақши танзимкунанда дошта бошад.
• Он метавонад дар равандҳои DNA binding, stabilization ва internalization дар биологияи NET иштирок кунад.
• Он ба platelet ва vascular microenvironment таъсирҳои функсионалӣ дорад.
• Он бо зиёда аз як марҳилаи wound healing, аз ҷумла hemostasis, inflammation, proliferation ва remodeling алоқаманд аст.
• Дар бемориҳои аутоиммунӣ ҳамин молекула метавонад бо immune activation-и патологӣ ва autoantigenicity алоқаманд шавад.
• Барои LL-37 ва LL-37-derived peptides таҳқиқоти инсонии маҳдуд, вале аз нигоҳи тарҷумаи клиникӣ ҷолиб мавҷуданд.

Хулосаҳое, ки таҳқиқот дастгирӣ намекунад

• Нишон дода нашудааст, ки LL-37 антибиотики муқаррарии клиникӣ аст.
• Нишон дода нашудааст, ки LL-37 ҳамаи сироятҳои multidrug-resistant-ро табобат мекунад.
• Самаранокии табобати клиникӣ дар ҳамаи вирусҳои дар манбаъ номбаршуда исбот нашудааст.
• Нишон дода нашудааст, ки LL-37 метавонад ҳамчун табобати стандартӣ дар ҳамаи захмҳои музмин истифода шавад.
• Исбот нашудааст, ки ҳамаи механизмҳои wound-healing дар инсон ҳамон андозаи таъсири клиникиро эҷод мекунанд.
• LL-37 ҳамеша anti-inflammatory нест.
• LL-37 ҳамеша pro-inflammatory нест.
• Хусусияти proangiogenic-и LL-37 дар ҳамаи шароити клиникӣ судманд нест.
• Самаранокии клиникии LL-37-и табиӣ ва LL-37-derived peptides-и синтетикиро баробар ҳисоб кардан мумкин нест.
• Шарҳ formal systematic review ё meta-analysis нест.

Маҳдудиятҳои методологии шарҳ

Манбаъ методологияи алоҳидаи systematic review-ро гузориш намедиҳад. Маълум нест, ки ҷустуҷӯи адабиёт дар кадом пойгоҳҳои додаҳо, дар кадом фосилаи санаҳо, бо кадом калидвожаҳо анҷом дода шудааст ва интихоби таҳқиқотро чанд муҳаққиқ иҷро кардааст.

Абзори арзёбии сифати таҳқиқот ё протоколи risk-of-bias гузориш нашудааст. Аз ин рӯ, сифати далелҳои адабиёти дохилшударо дар як миқёси formal муқоиса кардан мумкин нест.

Шарҳ сатҳҳои хеле гуногуни далелҳоро дар як чаҳорчӯбаи биологӣ муҳокима мекунад: таҷрибаҳои in vitro, моделҳои ҳайвонот, таҳқиқоти бофтаҳои инсон, бозёфтҳои мушоҳидавӣ ва протоколҳои маҳдуди клиникӣ. Ин бозёфтҳо аз ҷиҳати эътибори клиникӣ баробар нестанд.

Таъсирҳои LL-37 ба замина хеле вобастаанд. Ҳамин молекула метавонад дар муҳофизат аз сироят судманд бошад, аммо дар psoriasis, SLE ё равандҳои шадиди thrombo-inflammatory қисми посухи патологӣ гардад.

Ёддошт оид ба Манбаъ ва Усул

Унвони аслӣ: LL-37 as a Bioactive Peptide with Multifocal Mechanisms of Action

Муаллифон: Eleutherios Tzortzis; Aikaterini Skeva; Georgios Euthymiou; Dimitrios Themelidis; Giousouf Giousouf; Dimitrios Chronopoulos; Aikaterini Papamichail; Evdoxia Kyrkou-Brakatsoula; Georgia Mamali; Dimitrios C. Cassimos; Theocharis G. Konstantinidis; Georgia Vrioni; Maria Panopoulou.

Corresponding author: Theocharis G. Konstantinidis.

Муассисаҳо: Laboratory of Microbiology, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece; Pediatric Department, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece; Medical School, National & Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece.

Маҷалла: Acta Microbiologica Hellenica.

Ношир: MDPI, аз номи Hellenic Society for Microbiology.

Сабти библиографӣ: Acta Microbiol. Hell. 2026, Volume 71, Article 24.

DOI: 10.3390/amh71030024

Санаи нашр: 13 июли 2026.

Санаҳои муҳаррирӣ: Received 16 May 2026; Revised 5 July 2026; Accepted 10 July 2026.

Навъи манбаъ: Шарҳи нақлии аз тақриз гузашта.

Иҷозатнома: Creative Commons Attribution (CC BY).

Объекти марказии биологӣ: Human cathelicidin LL-37; bioactive peptide-и 37 аминокислотагӣ, катионӣ ва амфипатикӣ, ки аз коркарди протеолитикии пешгузаштаи hCAP18 ба вуҷуд меояд.

Доираи асосии шарҳ: Antibacterial activity, multidrug-resistant pathogens, antibiofilm activity, antiviral activity, antifungal activity, antiparasitic activity, innate/adaptive immunomodulation, NET biology, platelet/vascular interaction, wound healing, autoimmune/inflammatory disease ва clinical translation.

Методологияи review: Дар манбаъ бахши усули formal systematic-search ё асосёфта ба PRISMA гузориш нашудааст. Аз ин рӯ, нашрия ҳамчун шарҳи нақлӣ арзёбӣ шудааст.

Маблағгузорӣ: Маблағгузории беруна вуҷуд надорад.

Institutional Review Board: Not applicable.

Informed Consent: Not applicable.

Дастрасии додаҳо: Дар таҳқиқот додаҳои нав тавлид ё таҳлил нашудаанд; data sharing татбиқ намешавад.

Бархӯрди манфиатҳо: Муаллифон бархӯрди манфиатҳоро гузориш надодаанд.

Саҳми муаллифон: Conceptualization: Eleutherios Tzortzis; methodology: Theocharis G. Konstantinidis; software: Aikaterini Skeva; validation: Eleutherios Tzortzis, Dimitrios Chronopoulos, Aikaterini Skeva ва Giousouf Giousouf; formal analysis: Dimitrios Themelidis ва Georgia Mamali; investigation: Eleutherios Tzortzis; resources: Evdoxia Kyrkou-Brakatsoula, Aikaterini Papamichail ва Georgios Euthymiou; original draft: Eleutherios Tzortzis; review/editing: Dimitrios C. Cassimos, Aikaterini Skeva, Georgia Vrioni ва Theocharis G. Konstantinidis; visualization: Theocharis G. Konstantinidis; supervision: Theocharis G. Konstantinidis ва Maria Panopoulou; project administration: Maria Panopoulou.

Ҳадди асосии тафсир: Мақола адабиёти васеи биологӣ ва клиникӣ дар бораи LL-37-ро ҷамъбаст мекунад; аммо formal systematic review/metaanalysis нест ва таҳқиқоти дорои сатҳҳои гуногуни далел ба як андозаи ягонаи миқдории таъсир муттаҳид нашудаанд. Махсусан, додаҳои in vitro ё ҳайвонот набояд ҳамчун самаранокии клиникӣ дар инсон тафсир шаванд.