Атеросклероз бемории пешравандаест, ки дар он липидҳо, ҳуҷайраҳои иммунӣ ва бофтаи фиброзӣ дар девори рагҳои шарёнӣ ҷамъ мешаванд. Табобатҳои системии статин метавонанд холестерини гардишро кам кунанд; аммо танҳо қисми хурди дору мустақиман ба лавҳаи атеросклеротикӣ мерасад. Паҳн шудани дору ба тамоми бадан метавонад барои ба даст овардани консентратсияи кофӣ дар бофтаи ҳадаф истифодаи вояҳои баландтарро талаб кунад ва хатари таъсирҳои номатлубро зиёд намояд.

Дар ин таҳқиқот системаи нанозаррачае, ки бояд simvastatin-ро дар бофтаи солими раг асосан нигоҳ дорад, вале дар муҳити кимиёвии лавҳаи атеросклеротикӣ озод кунад, бо роҳи математикӣ модел карда шудааст. Система ба pH ва reactive oxygen species, яъне ROS, ҳамзамон ҳассос ҳисобида шудааст. Фарз карда шудааст, ки лавҳаҳои атеросклеротикӣ нисбат ба девори солими раг турштаранд ва ROS-и бештар доранд. Ҳадаф ин буд, ки нанозаррача ҳангоми дучор шудан ба ҳам pH паст ва ҳам ROS баланд зудтар вайрон шавад.

Дар модел чор механизми интиқолдиҳанда муқоиса шудааст:

• нанозаррачаи ба ангезаҳо ҳассоснабуда,
• нанозаррачаи танҳо ба pH ҳассос,
• нанозаррачаи танҳо ба ROS ҳассос,
• нанозаррачаи дуҳассос ба pH ва ROS, ки байни ду механизм синергия дорад.

Панҷ муҳити назариявии беморӣ аз раги солим то лавҳаи вазнини атеросклеротикӣ муайян шуд. Барои раги солим pH 7,4 ва ROS 5 µM; барои лавҳаи барвақт pH 6,8 ва ROS 100 µM; барои лавҳаи вазнин pH 6,3 ва ROS 400 µM қабул шудааст.

Тибқи муқоисаи механизми матни асосӣ, системаи дуҳассос дар шароити лавҳаи барвақт дар арзёбии 24-соата %72,3 бори доруро озод кард, дар муҳити солим бошад дар сатҳи %14,6 монд. Индекси ҳадафгирӣ аз ин арзишҳо 4,95 ҳисоб шуд. Дар ҳамон таҳлил барои системаи ҳассос ба pH индекси ҳадафгирӣ 3,09, барои системаи ҳассос ба ROS 3,18 ва барои назорати беангеза 1,48 ёфт шуд.

Бо ҷустуҷӯи grid тақрибан 10.000 комбинатсияи тарҳ санҷида шуд; барои баландтарин индекси ҳадафгирии лавҳаи барвақт суръати максималии вайроншавии pH бояд 0,163 соат^-1, собитаи нимсершавии ROS бояд 47 µM ва коэффитсиенти синергия 0,68 бошад. Бо ин параметрҳо индекси максималии ҳадафгирӣ 5,24 гузориш шуд.

Дар таҳлили Monte Carlo бо 10.000 такрор, индекси миёнаи ҳадафгирӣ 4,76, инҳирофи стандартӣ 0,42 ва фосилаи %95-и фоизӣ 4,18-5,34 буд. Дар %97,8 симулятсияҳо индекси ҳадафгирӣ аз 4 боло монд, ки дар доираи номуайянии параметрҳои таърифшуда устувории нисбии моделро нишон медиҳад.

Тибқи таҳлили ҳассосияти Sobol, қисми асосии номуайянии натиҷа аз собитаи нимсершавии ROS, K_ROS, ва суръати максималии вайроншавии pH, k_pH,max, сарчашма гирифт. Ҷамъи саҳмҳои дараҷаи якуми ин ду параметр ба %65 вариансияи баромади модел мувофиқат кард.

Дар модели марҳилаи беморӣ баландтарин интихобпазирии рақамӣ дар лавҳаи миёна, 6,29, ёфт шуд; аммо таҳқиқот лавҳаи барвақтро барои табобати ҳадафнок марҳилаи муносибтарин шарҳ дод. Сабаб он аст, ки монеаҳои фиброзии дар лавҳаҳои пешрафта фарзшуда метавонанд, ҳатто агар ҷамъшавии умумии дору баланд бошад, миқдори доруи муассиреро, ки ба ҳуҷайраҳо мерасад, маҳдуд кунанд. Бо вуҷуди ин, ҳамаи муодилаҳои ин ҳисобкунии нуфузи бофта ва параметрҳои биотақсимшавӣ дар матни асосӣ муфассал дода нашудаанд.

Таҳқиқот дар лаборатория нанозаррача истеҳсол накардааст, озодшавии simvastatin-ро мустақим чен накардааст, ҷамъшавии лавҳаро дар ҳайвонот насанҷидааст ва самаранокии табобатро дар беморон арзёбӣ накардааст. Арзишҳои интихобпазирии гузоришшуда танҳо зери модели математикӣ, параметрҳои аз адабиёт гирифташуда ва фарзияҳои модел ба даст омадаанд. Аз ин рӯ натиҷаҳо исбот намекунанд, ки табобати амалии атеросклероз таҳия шудааст ё simvastatin бо нанозаррача бехатартар ва самараноктар гардидааст.

Шарҳи муфассал

Масъалаи асосие, ки таҳқиқот ҳал кардан мехоҳад

Дар табобати системии дору, вақте дору ба гардиш дода мешавад, он танҳо ба бофтаи бемор намеравад. Ҷигар, мушак, гурда ва бофтаҳои дигар низ ба дору дучор мешаванд. Статинҳо дар табобати атеросклероз асосан бо кам кардани синтези холестерин дар ҷигар кор мекунанд; аммо ҳадафи баррасишуда дар ин таҳқиқот расондани қисми simvastatin мустақиман ба лавҳаи илтиҳобии девори раг аст.

Ҳадафи назариявии ин равиш дуҷониба мебошад:

• кам кардани озодшавии барвақтии дору дар раги солим ва бофтаҳои дигар,
• таъмин кардани озодшавии бештар дар муҳити кимиёвии маҳаллии лавҳаи атеросклеротикӣ.

Чунин система танҳо аз расидани нанозаррача ба лавҳа вобаста нест; он бояд дар гардиши хун устувор монад ва баъд аз ворид шудан ба лавҳа ба ангезаҳои кимиёвии дуруст ҷавоб диҳад. Аз ин рӯ тарҳи интиқолдиҳанда тағйирёбандаҳои зиёдеро дар бар мегирад: сохтори полимер, навъи пайванд, суръати вайроншавӣ, андозаи заррача, бори дору ва хусусиятҳои сатҳ.

Равиши асосии мақола ин аст, ки ба ҷои санҷидани ҳамаи ин тағйирёбандаҳо дар лаборатория, тарҳҳои эҳтимолӣ аввал дар компютер скрининг карда шаванд ва танҳо комбинатсияҳои умедбахш ба синтези таҷрибавӣ бурда шаванд.

Чаро лавҳаи атеросклеротикӣ муҳити кимиёвии фарқкунанда месозад?

Лавҳаи атеросклеротикӣ танҳо ҷамъшавии равған нест. Дар он макрофагҳои фаъол, foam cells, ҳуҷайраҳои эндотелии функсияашон вайроншуда, липопротеинҳои оксидшуда ва фаъолияти пуршиддати илтиҳобӣ мавҷуд буда метавонад.

Дар таҳқиқот ду хусусияти ин муҳит ҳамчун ангезандаи ҳадафгирӣ истифода шудааст:

1. pH паст

Фаъолияти метаболикӣ ва гликолитикии баландтари ҳуҷайраҳои илтиҳобӣ метавонад дар атроф кислота ҷамъ кунад. Дар таҳқиқот pH-и бофтаи солими раг 7,4 қабул шуда, барои муҳити лавҳа арзишҳои 7,0 то 6,3 истифода шудаанд.

Бо паст шудани pH муҳит турштар мешавад. Полимере, ки пайвандҳои ба кислота вайроншаванда, ба монанди acetal, hydrazone ё orthoester дорад, метавонад дар pH 7,4-и гардиш нисбатан устувор бошад, вале дар муҳити турши лавҳа зудтар вайрон шавад.

2. ROS баланд

Reactive oxygen species молекулаҳои кимиёвии фаъоланд, ки ҳангоми стресси оксидативӣ ба вуҷуд меоянд. Таҳқиқот сатҳи ROS-ро бо эквиваленти hydrogen peroxide модел кардааст.

Барои раги солим 5 µM ва барои марҳилаҳои гуногуни атеросклероз 50-400 µM ROS истифода шудааст. Пайвандҳои ба оксидшавӣ ҳассос, ба монанди thioketal, diselenide ё boronic ester, дар муҳити ROS баланд вайрон шуда, сохтори нанозаррачаро заиф карда метавонанд.

Чаро ҷавоб ба ду ангеза ҳамзамон ҳадаф гирифта шуд?

Система танҳо ба pH паст ҳассос бошад, метавонад дар минтақаҳои дигари турши бадан низ доруро озод кунад. Система танҳо ба ROS ҳассос бошад, метавонад дар бофтаҳои дигари илтиҳобии дорои стресси оксидативӣ фаъол шавад.

Мантиқи системаи дуҳассос дар он аст, ки ҳамзамон будани ду нишонаи беморӣ ҳамчун ангезандаи махсустар истифода шавад. Вақте дар лавҳа ҳам муҳити турш ва ҳам ROS баланд мавҷуд аст, полимер зудтар вайрон шавад; дар муҳити солим ё камтар бемор, ки танҳо яке аз ангезаҳо мавҷуд аст, озодшавӣ маҳдуд бимонад.

Таҳқиқот инчунин як терми синергия истифода кардааст, ки фарз мекунад ду таъсир танҳо ҷамъ намешаванд, балки якдигарро қавитар мекунанд. Аммо ин коэффитсиенти синергия мустақиман аз механизми молекулавӣ ба даст наомада, ҳамчун параметри феноменологии мутобиқшудаи модел истифода шудааст.

Модели вайроншавии вобаста ба pH

Вайроншавии полимери ба pH ҳассос бо муодилаи sigmoid модел шудааст:

\[ k_{\mathrm{pH}}(pH) = \frac{k_{\mathrm{pH,max}}} {1+\exp\left[\alpha(pH-pH_0)\right]} \]

Маънои тағйирёбандаҳо:

• k_pH(pH): суръати вайроншавӣ дар pH муайян; воҳид соат^-1.
• k_pH,max: суръати максималии вайроншавӣ дар муҳити хеле турш.
• α: параметри нишебии беандоза, ки тезии ҷавоби pH-ро муайян мекунад; дар таҳқиқот 2,0 истифода шудааст.
• pH₀: нуқтаи гардиши каҷи вайроншавӣ. Арзиши асосии дақиқ дар матни асосӣ равшан гузориш нашудааст.

Вақте pH аз pH₀ баландтар мешавад, терми экспоненсиалӣ калон мешавад ва суръати вайроншавӣ кам мегардад. Вақте pH паст мешавад, махраҷ хурд мешавад ва суръат ба k_pH,max наздик мешавад.

Ба забони содда, ин сохтор мисли калидест, ки то расидани туршӣ ба як ҳад пӯшида мемонад ва пас аз гузаштани ҳад зуд кушода мешавад. Аммо вайроншавии воқеии полимер танҳо ба pH вобаста нест; геометрияи полимер, обгирӣ, вазни молекулавӣ ва сафедаҳои муҳит низ таъсир мекунанд.

Модели вайроншавии вобаста ба ROS

Вайроншавии ба ROS ҳассос бо муодилаи сершавии монанд ба Michaelis-Menten ифода шудааст:

\[ k_{\mathrm{ROS}} = k_{\mathrm{ROS,base}}+ k_{\mathrm{ROS,max}} \frac{[\mathrm{ROS}]} {[\mathrm{ROS}]+K_{\mathrm{ROS}}} \]

Маънои тағйирёбандаҳо:

• k_ROS: суръати умумии вайроншавии оксидативӣ дар консентратсияи муайяни ROS.
• k_ROS,base: вайроншавии асосии гидролитикӣ ҳатто бе ROS.
• k_ROS,max: суръати максималии иловагии вайроншавӣ, ки ROS ба вуҷуд оварда метавонад.
• [ROS]: консентратсияи ROS ҳамчун эквиваленти hydrogen peroxide; бо µM.
• K_ROS: консентратсияе, ки дар он таъсири вайронкунандаи ROS ба нисфи максималӣ мерасад.

Вақте сатҳи ROS ба K_ROS баробар аст, вайроншавии иловагии аз ROS ба вуҷудомада тақрибан нисфи таъсири максималӣ мебошад. Ҳангоми зиёд шудани ROS ҳисса ба 1 наздик мешавад ва суръати вайроншавӣ сер мешавад.

Ин хусусият имкон медиҳад, ки афзоиш аз 100 µM ба 400 µM ҳамеша чор баробар вайроншавӣ эҷод накунад. Система дар сатҳҳои баланди ROS тадриҷан ба сершавӣ мерасад.

Муодилаи синергияи дуҳассос

Суръати якҷояи вайроншавии ду механизм чунин ҳисоб шудааст:

\[ k_{\mathrm{toplam}} = k_{\mathrm{pH}}+ k_{\mathrm{ROS}}+ \beta k_{\mathrm{pH}}k_{\mathrm{ROS}} \]

Дар ин ҷо β коэффитсиенти синергия мебошад, ки муайян мекунад ду механизми вайроншавӣ якдигарро то чӣ андоза қавитар мекунанд.

Агар β сифр мебуд, суръати умумӣ танҳо ба ҷамъи суръатҳои pH ва ROS баробар мешуд. β мусбат фарзияеро ифода мекунад, ки гидролизи кислотаӣ ва шикасти оксидативии занҷир дар як матритсаи полимерӣ ҳамзамон ба заифшавии иловагӣ меоранд.

Дар оптимизатсия β=0,68 ёфт шуд. Муаллиф ин арзишро чунин шарҳ медиҳад, ки ду механизми ҳамзамон фаъолшаванда вайроншавии аз ҷамъи одӣ қавитар ба вуҷуд меоранд.

Аммо β бевосита аз суръатҳои реаксияи кимиёвӣ ё симулятсияи динамикаи молекулавӣ ҳисоб нашудааст. Он параметри таҷрибавии модел аст, ки ба маълумоти адабиёт мутобиқ карда шудааст. Аз ин рӯ ҳанӯз нишон дода нашудааст, ки дар нанозаррачаи воқеӣ ҳамин арзиш пайдо мешавад.

Нигоҳ доштани дору дар нанозаррача ва озодшавӣ

Миқдори доруе, ки дар нанозаррача мемонад, бо M ва қисмати доруи озодшуда бо D нишон дода шудааст:

\[ \frac{dM}{dt}=-k_{\mathrm{toplam}}M \]

\[ \frac{dD}{dt}=k_{\mathrm{toplam}}M-k_{\mathrm{elim}}D \]

Шартҳои ибтидоӣ:

\[ M(0)=M_0=100\ \mu g \]

[ D(0)=0 ]

Маънои тағйирёбандаҳо:

• M: миқдори simvastatin, ки дар дохили нанозаррача боқӣ мондааст.
• D: миқдори доруест, ки аз нанозаррача баромада, вале ҳанӯз дар модел хориҷ нашудааст.
• k_toplam: суръати вайроншавӣ ва озодшавӣ, ки таъсирҳои pH, ROS ва синергияро дар бар мегирад.
• k_elim: суръати хориҷшавии simvastatin-и озодшуда аз қисми дахлдор; дар таҳқиқот тақрибан 0,05 соат^-1.
• M₀: бори ибтидоии нанозаррача; 100 µg.

Робитаи нимумр аз собитаи хориҷшавӣ чунин аст:

\[ t_{1/2}=\frac{\ln 2}{k_{\mathrm{elim}}} \]

\[ t_{1/2}\approx\frac{0.693}{0.05}\approx13.9\ \mathrm{saat} \]

Ин натиҷа бо нимумри тақрибан 14 соат, ки дар таҳқиқот истифода шудааст, мувофиқ аст.

Муодилаҳо бо ҳалкунандаи ададии ode45-и MATLAB то 72 соат ҳал шудаанд.

Фарқи муҳим байни “доруи озодшуда” ва “озодшавии кумулятивӣ”

Азбаски дар муодилаи дуюм аз қисми D хориҷшавӣ сурат мегирад, D(t) ҷамъи кумулятивии ҳамаи доруҳои то он вақт аз нанозаррача баромада нест. Он миқдори доруи озодшуда ва ҳанӯз хориҷнашударо нишон медиҳад. Аз ин рӯ каҷҳо аввал боло рафта, баъд поён мефароянд.

Баръакс, баъзе қисмҳои матн ибораҳое мисли “то 24 соат %72-и бор озод шуд” ё “дар 72 соат ба %94 расид” истифода мекунанд, ки таассуроти озодшавии кумулятивӣ медиҳанд. Дар графикҳои саҳифаи 6 миқдори дору баъд аз авҷи барвақт паст мешавад.

Аз ин рӯ комилан равшан нест, ки ин фоизҳо:

• миқдори мавҷуди ҳамон лаҳза дар қисми D,
• ҷамъи ҳамаи доруҳои аз нанозаррача ҷудошуда,
• ё озодшавии кумулятивии ҳисобшуда аз бори ибтидоӣ

мебошанд. Ин номуайянии методӣ талаб мекунад, ки натиҷаҳои рақамии озодшавӣ бо эҳтиёт шарҳ дода шаванд.

Индекси ҳадафгирӣ чӣ гуна ҳисоб шуд?

Дар таҳқиқот индекси ҳадафгирӣ ҳамчун нисбати миқдори доруи озодшуда дар муҳити бемор ба миқдори доруи озодшуда дар муҳити солим муайян шудааст:

\[ TI = \frac{\text{Hastalıklı plak koşulundaki ilaç salımı}} {\text{Sağlıklı doku koşulundaki ilaç salımı}} \]

TI=1 маънои набудани интихобпазирӣ байни ду муҳитро дорад. TI=5 маънои онро дорад, ки дар модел муҳити бемор нисбат ба муҳити солим панҷ баробар озодшавӣ ё ҷамъшавии бештар дорад.

Ин индекс ҷамъшавии воқеии нанозаррачаро дар раг мустақиман нишон намедиҳад. Азбаски гардиши хун, гузариш аз девори раг, поксозии ҷигар ва испурч ва воридшавии ҳуҷайравӣ пурра ба модел дохил нашудаанд, калимаи “ҳадафгирӣ” дар ин ҷо асосан интихобпазирии озодшавии вобаста ба ангезаро ифода мекунад.

Панҷ марҳилаи моделшудаи беморӣ

Инҳо марҳилаҳои воқеии беморони ченшуда ва пайгиришуда нестанд. Онҳо муҳитҳои назариявие мебошанд, ки аз табдили фосилаҳои pH ва ROS-и адабиёт ба сенарияҳои намояндагӣ ба вуҷуд омадаанд.

Муқоисаи чор механизми нанозаррача

Модел чор тарҳи ҷудогонаро дар шароити яксон омӯхт:

• Назорати ба ангезаҳо ҳассоснабуда: суръати вайроншавии доимии 0,01 соат^-1.
• Ҳассос ба pH: танҳо механизми sigmoid-и вайроншавии pH.
• Ҳассос ба ROS: танҳо механизми сершавии ROS.
• Дуҳассос: суръатҳои pH ва ROS бо терми синергияи β.

Дар муҳити солим озодшавии 24-соата дар ҳамаи механизмҳо паст гузориш шудааст:

• беангеза: %8,2,
• ҳассос ба pH: %11,4,
• ҳассос ба ROS: %13,1,
• дуҳассос: %14,6.

Дар муҳити лавҳаи барвақт:

• беангеза: %12,1,
• ҳассос ба pH: %35,2,
• ҳассос ба ROS: %41,7,
• дуҳассос: %72,3.

Индексҳои ҳадафгирии аз ин натиҷаҳо ҳосилшуда:

Ин ҷадвал нишон медиҳад, ки системаи дуҳассос дар лавҳаи барвақт баландтарин озодшавиро дод ва фарқи он аз муҳити солим аз системаҳои якҳассос калонтар буд.

Тасдиқи модел бо маълумоти адабиёт

Модел бо таҷрибаҳои нав тасдиқ нашудааст. Он бо маълумоти озодшавӣ, ки аз графикҳои се таҳқиқоти нашршуда рақамӣ карда шудаанд, муқоиса шуд.

Натиҷаҳои гузоришшуда:

• модели ҳассос ба pH: R²=0,92 ва RMSE=%8,3.
• модели ҳассос ба ROS: R²=0,91 ва RMSE=%9,7.
• модели дуҳассос: R²=0,94.

Коэффитсиенти муайянкунӣ чунин фаҳмида мешавад:

\[ R^2 = 1- \frac{\sum_i(y_i-\hat{y}_i)^2} {\sum_i(y_i-\bar{y})^2} \]

Дар ин ҷо:

• y_i: арзиши таҷрибавии аз адабиёт рақамишуда.
• ŷ_i: пешгӯии модел.
• ȳ: миёнаи арзишҳои таҷрибавӣ.

Наздик шудани R² ба 1 нишон медиҳад, ки каҷи модел бо нуқтаҳои истифодашудаи маълумот хуб мувофиқат мекунад. Аммо R²-и баланд нишон намедиҳад, ки модел биотақсимшавии воқеӣ ё самаранокии клиникиро дуруст пешгӯӣ мекунад.

Вақте меъёрҳои тасдиқ ба ҳадаф намерасиданд, гуфта шудааст, ки параметрҳо дар доираи фосилаҳои адабиёт “иттеративӣ беҳтар” карда шуданд. Маҷмӯаи тасдиқи мустақил ё равиши hold-out, ки параметрҳо дар як маҷмӯа танзим ва дар маҷмӯи дигар кӯр санҷида шаванд, тавзеҳ дода нашудааст. Ин метавонад хатари overfitting ба каҷҳои адабиёти истифодашударо зиёд кунад.

Ҷустуҷӯи grid чӣ гуна анҷом шуд?

Барои се параметри асосии тарҳ скрининги систематикӣ гузаронида шуд:

• k_pH,max: 20 арзиш байни 0,08-0,22 соат^-1,
• K_ROS: 25 арзиш байни 30-80 µM,
• β: 20 арзиш байни 0,2-1,0.

Шумораи умумии комбинатсияҳо:

\[ 20\times25\times20=10\,000 \]

Барои ҳар комбинатсия индекси ҳадафгирии 24-соата дар шароити лавҳаи барвақт ҳисоб шуд. Натиҷаҳо бо харитаҳои ҳароратӣ ва сатҳҳои сеандозаи оптимизатсия тасвир шуданд.

Дар тавзеҳи Шакли 3 дар саҳифаи 7 ибораи “зиёда аз 6.000 комбинатсия” истифода шудааст, дар ҳоле ки дар усулҳо тақрибан 10.000 комбинатсия гуфта шудааст. Ҳосили зарби андозаҳои grid низ ба 10.000 баробар аст. Аз ин рӯ байни тавзеҳи шакл ва усулҳо номутобиқии рақамӣ мавҷуд аст.

Параметрҳои оптималӣ

Тарҳи оптималӣ нисбат ба параметрҳои ибтидоӣ тақрибан %6 ва нисбат ба беҳтарин системаи якҳассос тақрибан %65 индекси ҳадафгирии баландтар тавлид кард.

Ҳангоми дур шудан аз оптимум ба ±%20:

• тағйири k_pH,max индекси ҳадафгириро %15-18 кам кард,
• тағйири K_ROS индекси ҳадафгириро %22-28 кам кард,
• тағйири β индекси ҳадафгириро %8-12 кам кард.

Ин нишон медиҳад, ки иҷрои модел махсусан ба назорати K_ROS ва k_pH,max дар истеҳсол ҳассос аст.

Чаро алгоритми генетикӣ низ истифода шуд?

Ҷустуҷӯи grid нуқтаҳои пешакӣ муайяншударо месанҷад. Оптимуми воқеӣ метавонад байни ду нуқтаи grid бошад. Алгоритми генетикӣ бошад, бо усули эвристикӣ, ки ба интихоб ва мутацияи популятсияи зинда монанд аст, дар фазои параметрҳо ҳаракат мекунад.

Танзимоти алгоритми генетикии таҳқиқот:

• популятсия: 100,
• шумораи насл: 50,
• интихоби tournament: 4,
• таносуби crossover: 0,8,
• мутацияи мутобиқшавандаи имконпазир.

Гузориш шудааст, ки алгоритм дар тақрибан 35 насл ба арзишҳое наздик шуд, ки ба натиҷаҳои grid бисёр монанданд ва фарқ камтар аз %3 буд. Ин наздикӣ нишон медиҳад, ки оптимуми муайяншуда дар дохили модели математикӣ ҳалли устувор аст.

Аммо ду усули оптимизатсия ҳамон муодилаҳо ва ҳамон функсияи ҳадафро истифода мекунанд; бинобар ин онҳо дурустии биологии оптимумро не, балки мутобиқати дохилии моделро нишон медиҳанд.

Таҳлили номуайянии Monte Carlo

Барои тақлид кардани тағйирпазирии байни партияҳои истеҳсолӣ, ҳамаи параметрҳои модел аз тақсимоти нормалӣ бо инҳирофи стандартии %15 аз миёнаи худ тасодуфан намунагирӣ шуданд. 10.000 симулятсия анҷом шуд.

Коэффитсиенти тағйир чунин ҳисоб мешавад:

\[ CV = \frac{\sigma}{\bar{x}}\times100 \]

\[ CV = \frac{0.42}{4.76}\times100 \approx8.8\% \]

Тақсимот тақрибан нормалӣ менамояд ва қисми зиёди симулятсияҳо TI аз 4 боло нигоҳ доштанд; ин нишон медиҳад, ки тағйироти тасодуфии %15 атрофи параметрҳо иҷрои моделро пурра нест намекунад.

Бо вуҷуди ин, таҳлил танҳо навъи номуайяниеро месанҷад, ки ба модел дода шудааст. Дар истеҳсоли воқеӣ параметрҳо метавонанд нормалӣ тақсим нашаванд, бо ҳам вобаста бошанд ё тағйирпазирии бештар аз %15 дошта бошанд. Зикр нашудааст, ки барои пешгирӣ аз намунаҳои берун аз ҳудуди физикӣ буридан ё трансформатсия истифода шудааст ё не.

Таҳлили ҳассосияти глобалии Sobol

Усули Sobol кӯшиш мекунад, ки вариансияи баромади модел аз кадом параметрҳо сарчашма мегирад, ҷудо кунад.

• S₁: ҳиссаи вариансияе, ки параметр танҳо ба вуҷуд меорад.
• S_T: саҳми умумии параметр, аз ҷумла таъсирҳои танҳо ва ҳамкорӣ бо параметрҳои дигар.

Ҷамъи таъсирҳои дараҷаи якуми K_ROS ва k_pH,max 0,65 мебошад. Муаллиф инро чунин шарҳ медиҳад, ки дар синтез ва назорати сифат махсусан ин ду хусусият бояд дар ҳудудҳои танг танзим шаванд.

Натиҷаҳои модел аз рӯи марҳилаҳои беморӣ

Аз ҷиҳати рақамӣ баландтарин индекси ҳадафгирӣ дар лавҳаи барвақт не, балки дар лавҳаи миёна дида мешавад. “Беҳтарин” донистани лавҳаи барвақт танҳо ба TI такя намекунад; он ба фарзияи нуфузи бофта ва дастрасии ҳуҷайравӣ дар лавҳаҳои пешрафта низ вобаста аст.

Тибқи таҳқиқот, дар лавҳаи миёна ҷамъшавии умумии бофта нисбат ба лавҳаи барвақт %27 бештар аст, вале консентратсияи доруи муассири дохили ҳуҷайра танҳо 1,4 баробар зиёдтар мебошад. Гуфта шудааст, ки монеаҳои фиброзӣ ин фарқро маҳдуд мекунанд.

Аммо тарзи рақамӣ кардани ҳаҷми бофта, биотақсимшавии нанозаррача, воридшавии ҳуҷайравӣ ва нуфузи фиброзӣ дар матни асосӣ бо муодилаҳо ва ҷадвалҳои параметрӣ муфассал дода нашудааст. Аз ин рӯ хулосаи “равзанаи беҳтари табобат” будани лавҳаи барвақт аз модели асосии pH/ROS бештар фарзия дорад.

Озодшавӣ дар вақт

Барои нанозаррачаи дуҳассос дар шароити лавҳаи барвақт се давра таъриф шудааст:

1. 0-3 соат: таъхири ибтидоии камтар аз %10.
2. 3-24 соат: давраи озодшавии зуд ва сатҳи %72 дар 24 соат.
3. 24-72 соат: озодшавии идомадор ва сатҳи %94 дар 72 соат.

Барои муҳити солим:

• дар 6 соат %5,
• дар 24 соат %11,
• дар 72 соат %24

озодшавӣ гузориш шудааст.

Гуфта шудааст, ки баландтарин интихобпазирии лаҳзавӣ байни 18-24 соат пайдо мешавад ва дар давраи зуд, 6-24 соат, %60 бор дар муҳити бемор ва %8 дар муҳити солим озод мешавад. Таносуб:

\[ \frac{60}{8}=7.5 \]

Аз ин рӯ таҳқиқот давраи 18-24 соатро ҳамчун равзанаи фарқи максималии озодшавӣ шарҳ медиҳад.

Аммо бо сабаби мавҷудияти хориҷшавӣ дар муодилаҳои озодшавӣ ва каҷҳои пастшавандаи саҳифаи 6, маълум нест, ки ин фоизҳо кумулятивӣ ҳастанд ё миқдори лаҳзавии дору. Хулосаҳои эҳтимолии вақти дозабандии клиникӣ аз ин номуайянӣ озмоиши таҷрибавӣ талаб мекунанд.

Шакли 1 чӣ мегӯяд?

Шакли 1 дар саҳифаи 6 миқдори simvastatin-и озодшударо барои системаи дуҳассос дар панҷ марҳилаи беморӣ дар давоми 72 соат нишон медиҳад.

Каҷҳои марҳилаҳои бемор ба қуллаҳои баландтар аз каҷи раги солим мерасанд. Муҳитҳои турштар ва аз ROS бойтар озодшавии барвақтии қавитар медиҳанд.

Поён фаромадани каҷҳо пас аз қулла нишон медиҳад, ки дар модел аз қисми доруи озодшуда хориҷшавӣ мавҷуд аст. Аз ин рӯ график набояд ҳамчун графики озодшавии холиси кумулятивӣ хонда шавад.

Шакли 2 чӣ мегӯяд?

Шакли 2 лавҳаи барвақт ва муҳити солимро дар графикҳои ҷудогона нишон дода, чор механизми нанозаррачаро муқоиса мекунад.

Дар лавҳаи барвақт каҷи системаи дуҳассос аз тарҳҳои дигар равшан болотар аст. Дар муҳити солим бошад, каҷҳои pH, ROS ва дуҳассос ба ҳам наздиктаранд. Назорати беангеза пасттарин ва сусттарин ҷавобро нишон медиҳад.

Паёми асосии шакл он аст, ки системаи дуҳассос фарқи кинетикии байни муҳити бемор ва солимро калон мекунад.

Шакли 3 чӣ мегӯяд?

Харитаи ҳароратии саҳифаи 7 нишон медиҳад, ки бо тағйири K_ROS ва k_pH,max индекси ҳадафгирӣ чӣ гуна тағйир меёбад. Майдонҳои кабуди торик иҷрои пасттар ва майдонҳои зард-сурх иҷрои баландтарро нишон медиҳанд.

Нуқтаи оптималӣ дар атрофи k_pH,max=0,163 соат^-1 ва K_ROS=47 µM нишон дода шудааст. Тағйири тезии рангҳо дар атрофи оптимум нишон медиҳад, ки модел ба ин параметрҳо ҳассос аст.

Шакли 4 чӣ мегӯяд?

Шакли 4 ҷамъшавии умумии лавҳа ва ҷамъшавии бофтаи солимро аз рӯи марҳилаҳои беморӣ ва тамоюли интихобпазирӣ муқоиса мекунад.

Тавзеҳи шакл лавҳаи барвақтро бо интихобпазирии тақрибан панҷбаробар ҳамчун равзанаи беҳтарини табобат тавсиф мекунад; дар лавҳаи вазнин монеаҳои фиброзӣ сабаби кам шудани самаранокӣ ва дар марҳилаи субклиникӣ манфиати маҳдуд гуфта мешаванд.

Аммо дар панели рости график, миқёси таносуби интихобпазирӣ бо арзишҳои 2,70-6,29-и матни асосӣ пурра равшан нест. Робитаи меҳварҳои шакл бо рақамҳои матн маҳдуд тавзеҳ дода шудааст. Шаклҳо барои такрори ҳисоб маълумоти хом ё хатҳои хаторо таъмин намекунанд.

Номутобиқиҳои рақамии дохилии таҳқиқот

Дар PDF баъзе арзишҳо барои як натиҷа дар қисмҳои гуногун фарқ мекунанд:

• Дар натиҷаҳои асосӣ TI барои системаҳои якҳассос pH=3,09 ва ROS=3,18 аст, вале дар қисми хулоса pH=2,1 ва ROS=2,4 навишта шудааст.
• Дар усули grid 10.000 комбинатсия гуфта шудааст, аммо тавзеҳи Шакли 3 “зиёда аз 6.000 комбинатсия” мегӯяд.
• Дар як қисм озодшавии 24-соатаи лавҳаи вазнин %94,7 ва дар қисми марҳилаҳо %87,2 дода шудааст; аз кадом маҷмӯи параметрҳо омаданаш равшан нест.
• Самаранокии лавҳаи барвақт нисбат ба марҳилаи субклиникӣ дар як ҷо 2,3 баробар ва дар хулоса 2,6 баробар гуфта шудааст.
• Дар хулоса навишта шудааст, ки дахолати барвақт аз лавҳаи дермарҳила ду баробар беҳтар аст, вале дар ҷадвали модел TI-и лавҳаҳои миёна ва вазнин аз лавҳаи барвақт баландтар аст. Бартарии марҳилаи барвақт бо фарзияи нуфуз шарҳ дода шудааст.

Ин номутобиқиҳо натиҷаи асосии механистиро пурра рад намекунанд; аммо нишон медиҳанд, ки арзишҳои рақамӣ бояд дар арзёбии ҳамтоён ва такрористеҳсоли мустақил равшан карда шаванд.

Ҷиҳатҳои қавии таҳқиқот

• Механизмҳои pH ва ROS-ро бо муодилаҳои ҷудогона таъриф карда, моделсозии ду ангезаро имкон додааст.
• Системаҳои беангеза, якҳассос ва дуҳассосро дар шароити муштарак муқоиса кардааст.
• Аз раги солим то лавҳаи вазнин панҷ муҳити кимиёвӣ сохтааст.
• Тақрибан 10.000 комбинатсияи тарҳро бо grid систематикӣ скрининг кардааст.
• Оптимуми grid-ро бо алгоритми генетикӣ дубора санҷидааст.
• Бо Monte Carlo таъсири тағйирпазирии параметрҳоро санҷидааст.
• Бо таҳлили Sobol параметрҳои муҳими истеҳсолиро муайян карданӣ шудааст.
• Каҷҳои моделро бо якчанд маҷмӯи маълумоти нашршуда муқоиса кардааст.
• Гуфтааст, ки кодҳои MATLAB дар GitHub кушодаанд.
• Моделро ҳамчун воситаи ҳипотезаофарин барои пеш аз кори лабораторӣ баррасӣ кардааст.

Маҳдудиятҳои таҳқиқот

• Preprint аст: аз арзёбии ҳамтоён нагузаштааст.
• Комилан ҳисоббарорӣ аст: синтези нанозаррача, фарҳанги ҳуҷайра, ҳайвон ё инсон вуҷуд надорад.
• Тасдиқи модел тасдиқи мустақили лабораторӣ нест: маълумоти рақамишуда аз графикҳои нашршуда истифода шудааст.
• Фарқи танзими параметр ва тасдиқ равшан нест: параметрҳо ба натиҷаҳои тасдиқ мутобиқ карда шудаанд ва маҷмӯи санҷиши кӯри ҷудогона нест.
• pH ва ROS якхела фарз шудаанд: дар лавҳаи воқеӣ онҳо дар фазо ва вақт тағйир мекунанд.
• Ҷараёни хун модел нашудааст: shear stress, турбулентӣ ва наздикшавии нанозаррача ба девори раг ҳисоб нашудаанд.
• Гузариш аз девори раг муфассал нест: эндотелиалӣ, байниҳуҷайравӣ ва диффузияи дохили лавҳа бо модели фазоӣ нишон дода нашудаанд.
• Ҳамкории системаи иммунӣ нест: protein corona, opsonization, complement activation ва поксозии макрофагӣ ворид нашудаанд.
• Ҷигар ва испурч модел нашудаанд.
• Андоза ва кимиёи сатҳи заррача дар функсияи ҳадаф мустақим нестанд.
• Коэффитсиенти синергия феноменологӣ аст: β собити кимиёвии аз принсипҳои аввал гирифташуда нест.
• “Индекси ҳадафгирӣ” асосан нисбати озодшавӣ аст: он ҷамъшавии воқеии нанозаррача ва воридшавии ҳуҷайравиро мустақим нишон намедиҳад.
• Таърифи ченаки озодшавӣ норавшан аст: дар муодилаи дифференсиалӣ хориҷшавӣ вуҷуд дорад, вале матн забони озодшавии кумулятивӣ истифода мекунад.
• Нуфузи лавҳаи пешрафта кофӣ ҳуҷҷатгузорӣ нашудааст: муодилаҳои монеаи фиброзӣ дар матни асосӣ дода нашудаанд.
• “Таснифи беморон” ба беморони воқеӣ асос надорад: панҷ сенарияи назариявии pH/ROS муқоиса шудаанд.
• Танҳо simvastatin арзёбӣ шудааст: доруҳои дигар андоза, ҳалшавандагӣ ва хориҷшавии дигар доранд.
• Заҳролудӣ модел нашудааст: маҳсулоти вайроншавии полимер, реаксияи иммунӣ ва заҳролудии узвҳо арзёбӣ нашудаанд.
• Натиҷаҳои клиникӣ вуҷуд надоранд: ҳаҷми лавҳа, шикасти лавҳа, сактаи дил, сактаи ишемикӣ ё марг ҳисоб нашудаанд.
• Сарфаи хароҷот мустақим таҳлил нашудааст: миллионҳо доллар ва 5-10 сол сарфа пешбинии муаллиф аст, на натиҷаи модели иқтисодӣ.
• Номутобиқиҳои рақамӣ мавҷуданд: баъзе арзишҳои механизм, комбинатсия ва марҳилаҳо дар қисмҳо фарқ мекунанд.

Таҳқиқот чӣ мегӯяд?

• Дар модели математикӣ системаи дуҳассос ба pH ва ROS интихобпазирии баландтари озодшавӣ барои лавҳаи барвақт нисбат ба системаҳои якҳассос дод.
• Индекси асосии ҳадафгирӣ барои лавҳаи барвақт дар матни асосӣ 4,95 аст.
• Бо оптимизатсия индекси ҳадафгирӣ то 5,24 боло рафт.
• Параметрҳои оптималӣ: суръати вайроншавии pH 0,163 соат^-1, K_ROS 47 µM ва β 0,68 мебошанд.
• Дар %97,8 симулятсияҳои Monte Carlo TI аз 4 боло монд.
• K_ROS ва k_pH,max ба номуайянии модел бештар саҳм гузоштанд.
• Лавҳаи барвақт ҳамчун марҳилаи муносибтарин аз назари интихобпазирӣ ва нуфузи фарзшуда шарҳ дода шудааст.
• Оптимизатсияи ҳисоббарорӣ метавонад фосилаҳои тарҳро барои санҷишҳои лабораторӣ танг кунад.

Таҳқиқот чӣ намегӯяд?

• Истеҳсол шудани нанозаррачаи воқеии дуҳассос ба pH/ROS бо simvastatin нишон дода нашудааст.
• Устувории нанозаррача дар гардиши хун исбот нашудааст.
• Расидан ё ҷамъ шудани он дар лавҳаи атеросклеротикӣ нишон дода нашудааст.
• Кам шудани таъсирҳои номатлуби simvastatin дар бофтаи солим исбот нашудааст.
• Кам шудани афзоиши лавҳа, илтиҳоб ё хатари шикасти лавҳа нишон дода нашудааст.
• Пешгирии инфаркти дил ё сактаи ишемикӣ нишон дода нашудааст.
• Намешавад хулоса кард, ки беморони атеросклерози барвақт бояд табобати нанозаррача гиранд.
• Истеҳсолшаванда будани параметрҳои оптималӣ дар лаборатория исбот нашудааст.
• %97,8 муваффақияти модел эҳтимоли муваффақияти клиникӣ ё бехатарӣ нест.
• Модел табобате пешниҳод намекунад, ки ҷойи статини стандартиро гирад.

Аҳамият аз нигоҳи гузашта, имрӯз ва оянда

Раванди анъанавии таҳияи нанозаррача синтези полимерҳои зиёд, чен кардани хусусиятҳои физикӣ, санҷиши боркунии дору ва таҷрибаҳои озодшавиро талаб мекунад. Ҳар тарҳи номуваффақ давраи нави истеҳсол ва санҷиш эҷод мекунад.

Ин таҳқиқот системаи пешакӣ пешниҳод мекунад, ки пеш аз истеҳсоли таҷрибавӣ тахмин мекунад муҳаққиқон кадом суръатҳои вайроншавӣ ва ҳассосияти ROS-ро ҳадаф гиранд. Ин равиш барои ҷойгузинии ҳамаи корҳои лабораторӣ нест, балки барои кам кардани шумораи тарҳҳои санҷидашаванда истифода шуда метавонад.

Қимати илмии модел метавонад бо ин қадамҳо санҷида шавад:

• синтези полимерҳои pH ва ROS ҳассос наздик ба параметрҳои пешниҳодшуда,
• таҷрибаҳои воқеии озодшавӣ дар pH 7,4-6,3 ва ROS 5-400 µM,
• чен кардани мустақили суръатҳои вайроншавии полимер,
• санҷиши protein corona ва устувории заррача дар плазмаи хун,
• озмоишҳои воридшавӣ дар фарҳанги эндотелӣ ва макрофаг,
• моделҳои сеандозаи девори раг ва ҷараён,
• биотақсимшавӣ ва ҷамъшавӣ дар лавҳа дар ҳайвонҳои дорои атеросклероз,
• чен кардани илтиҳоб, андоза ва устувории лавҳа,
• арзёбии заҳролудӣ дар ҷигар, мушак ва узвҳои дигар,
• муқоисаи мустақим бо табобати стандартии simvastatin.

Маъно барои зиндагии рӯзмарра

Фикри асосии таҳқиқот истифодаи “интиқолдиҳандаи оқил” мебошад, ки на дар тамоми бадан яксон фаъол шавад, балки аз хусусиятҳои кимиёвии бофтаи бемор кушода шавад.

Агар ин равиш дар оянда бомуваффақият тасдиқ шавад, мумкин аст бо вояи умумии пасттар консентратсияи маҳаллии баландтар дар лавҳа ба вуҷуд оварда, дучоршавии нолозими бофтаҳои солим кам карда шавад.

Аммо таҳқиқоти ҳозира компютерӣ аст. Он табобатҳои статинии имрӯзро тағйир намедиҳад, ҳадди нави клиникӣ барои скрининги атеросклероз пешниҳод намекунад ва маҳсулоти омодаи нанозаррачавӣ барои беморон намесозад.

Усули таҳқиқот ва натиҷаҳо

Тарҳи техникии таҳқиқот

Моделҳои асосии математикӣ

Натиҷаҳои тасдиқи модел

Муқоисаи механизмҳо дар лавҳаи барвақт

Натиҷаҳои оптимизатсия

Натиҷаҳои Monte Carlo ва Sobol

Натиҷаҳои марҳилаҳои беморӣ

Арзёбии гипотезаҳо дар дохили модел

Ёддошт оид ба манбаъ ва усул

Ин мундариҷа ба таҳқиқоти Ayur Anchan бо номи “Computational Optimization of pH/ROS Dual-Responsive Nanoparticle Systems for Targeted Atherosclerosis Therapy” асос ёфтааст.

Муассисаи муаллиф North Carolina School of Science and Mathematics - Durham гуфта шудааст.

Таҳқиқот таҳқиқоти таҷрибавии нанотехнологӣ нест, ки дар он формулатсияи нави дору дар лаборатория истеҳсол шуда бошад. Он кори моделсозӣ ва оптимизатсияи ҳисоббарорӣ мебошад, ки вайроншавии нанозаррачаи ба pH ва ROS ҳассос, озодшавии simvastatin ва интихобпазирии назариявии лавҳаро дар муҳити MATLAB меомӯзад.

Иштирокчии инсон, бемори клиникӣ, ҳайвони таҷрибавӣ, фарҳанги ҳуҷайра ё синтези мустақими нанозаррача вуҷуд надорад. Таҳлиле, ки “таснифи бемор” номида шудааст, зергуруҳҳои воқеии беморонро не, балки панҷ сенарияи назариявии беморӣ бо pH ва ROS гуногун муқоиса мекунад.

Кор ҳамчун preprint дар SSRN нашр шудааст. Дар матн равшан навишта шудааст: “This preprint research paper has not been peer reviewed”. Аз ин рӯ, он аз арзёбии ҳамтоён нагузаштааст. Қабули тасдиқшудаи маҷалла ё DOI-и ин preprint дар матн вуҷуд надорад.

Гуфта шудааст, ки маблағгузории беруна гирифта нашудааст, арзёбии кумитаи этикии муассисавӣ татбиқшаванда набудааст ва муаллиф ихтилофи манфиатҳо надорад.

Муаллиф изҳор кардааст, ки кодҳои симулятсия, скриптҳои MATLAB, ҷараёнҳои оптимизатсия ва ҳуҷҷатҳои таҳлил дар анбори GitHub ба таври оммавӣ дастрасанд. Дар ин мундариҷа он анбор иҷро ё натиҷаҳо мустақилона бозтавлид нашудаанд.

Тасдиқи модел бо маълумоти таҷрибавии аз графикҳои таҳқиқоти нашршуда рақамишуда анҷом шудааст. Ин тасдиқи нави мустақили таҷрибавӣ нест. Мутобиқ кардани параметрҳо ба мувофиқати маълумот метавонад, дар набудани маҷмӯи тасдиқи ҷудогона, хатари overfitting-ро зиёд кунад.

Дар модел pH ва ROS дар дохили лавҳа якхела қабул шудаанд; ҷараёни хун, гузариш аз девори раг, protein corona, поксозии иммунӣ, тақсимшавӣ ба узвҳо, заҳролудӣ ва натиҷаҳои клиникӣ мустақим модел нашудаанд.

Гарчанде ба қисми доруи озодшуда терми хориҷшавӣ илова шудааст, дар баъзе қисмҳои натиҷаҳо забони озодшавии кумулятивӣ истифода шудааст. Паст шудани каҷҳо пас аз қулла нишон медиҳад, ки арзиши нишон додашуда озодшавии холиси кумулятивӣ нест.

Дар PDF байни қисмҳо баъзе фарқҳои рақамӣ дар индексҳои ҳадафгирии системаҳои якҳассос, шумораи комбинатсияҳо, озодшавии лавҳаи вазнин ва муқоисаи самаранокии марҳилаҳо мавҷуданд. Ин арзишҳо бояд дар арзёбии ҳамтоён ва бозтавлиди мустақил равшан карда шаванд.

Параметрҳои оптималӣ, таносубҳои ҳадафгирӣ ва эҳтимоли муваффақияти %97,8 натиҷаҳои самаранокӣ ё бехатарии клиникӣ нестанд. Онҳо танҳо натиҷаҳои модели зери муодилаҳо, фосилаҳои параметр ва тақсимоти номуайянии таърифшуда мебошанд.

Ин мақола танҳо бар асоси муодилаҳо, усулҳо, графикҳо, натиҷаҳои рақамӣ, маҳдудиятҳо ва шарҳҳои муаллиф дар PDF-и боршуда омода шудааст. Иддаои дар PDF набуда дар бораи самаранокии нанозаррача, муваффақияти клиникии табобат, камшавии таъсири номатлуб, кафолати пешгирии инфаркти дил ё маҳсулоти омода илова нашудааст.