Kemik sarkomları; osteosarkom, kondrosarkom, Ewing sarkomu ve kordoma gibi biyolojik davranışları birbirinden önemli ölçüde farklı olan nadir ve agresif tümörleri kapsar. Lokalize hastalıkta cerrahi ve kemoterapi temel tedaviler olmayı sürdürürken, nüks etmiş, metastatik veya standart tedavilere dirençli hastalarda seçenekler sınırlıdır. Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine karşı baskılanmış yanıtını yeniden etkinleştirmeyi amaçlayan ilaçlardır; ancak kemik sarkomlarında hangi hastaların ve hangi tümör alt tiplerinin bu tedavilerden yararlanabileceği henüz kesin değildir.

Bu sistematik derleme ve meta-analiz, 7 Şubat 2026 tarihine kadar yayımlanmış 31 klinik araştırmada bağışıklık kontrol noktası inhibitörü temelli tedavi alan 717 kemik sarkomu hastasının sonuçlarını birleştirmiştir. Dahil edilen araştırmaların 17’si prospektif klinik çalışma, 14’ü retrospektif gözlemsel çalışmadır. Geleneksel anlamda standart tedaviyle karşılaştırma yapan randomize kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır.

Bütün tedavi rejimleri ve tümör alt tipleri birlikte değerlendirildiğinde objektif yanıt oranı %11,7 olarak hesaplanmıştır. Bu, ölçülebilir tümörleri bulunan yaklaşık her dokuz hastadan birinde tümörün RECIST ölçütlerine göre kısmen veya tamamen küçüldüğü anlamına gelir. Hastalık kontrol oranı %48,7’dir; bu ölçü objektif yanıtların yanı sıra hastalığı belirli bir süre ilerlemeden sabit kalan hastaları da kapsar.

Birleştirilmiş medyan progresyonsuz sağkalım 3,78 ay, medyan genel sağkalım 10,41 ay olarak bildirilmiştir. Ancak progresyonsuz sağkalım sonuçlarında çalışmalar arasında son derece yüksek heterojenlik vardır. Ayrıca bu değerler karşılaştırma kolu bulunmayan, farklı hastalık evreleri ve farklı önceki tedavileri olan hasta gruplarının medyanlarının istatistiksel olarak birleştirilmesinden elde edilmiştir. Bu nedenle doğrudan “tedavi yaşamı şu kadar uzattı” biçiminde yorumlanamaz.

Tedavi rejimleri arasında en yüksek objektif yanıt oranı, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin tümöre sızan lenfosit tedavisiyle birlikte kullanıldığı grupta görülmüştür: %35,9. Ancak bu sonuç yalnızca iki çalışma ve toplam 90 hasta üzerinden hesaplanmıştır. Hastalık kontrol oranı bu rejim için yeterli sayıda değerlendirilebilir çalışma bulunmadığından birleştirilememiştir.

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü ile tirozin kinaz inhibitörü kombinasyonunda objektif yanıt oranı %17,6, hastalık kontrol oranı %71,3’tür. Bu sonuçlar tek başına kontrol noktası inhibitörü kullanımından daha yüksek görünmektedir. Bununla birlikte çalışmalar doğrudan rastgele karşılaştırmalar değildir; hasta seçimi, tümör alt tipi, önceki tedaviler ve kullanılan tirozin kinaz inhibitörleri farklıdır. Bu nedenle kombinasyonun kesin olarak üstün olduğu kanıtlanmış değildir.

Patolojik alt tiplere göre en yüksek hastalık kontrolü kordomada görülmüştür. Kordomada objektif yanıt oranı %19,4 ve hastalık kontrol oranı %81,3’tür. Kondrosarkomda bu oranlar sırasıyla %17,8 ve %49,2; osteosarkomda %9,4 ve %40,2; Ewing sarkomunda ise %5,9 ve %19,5’tir.

Bu farklılıklar, “kemik sarkomu” ifadesinin tek bir biyolojik hastalığı temsil etmediğini göstermektedir. Kordoma ve kondrosarkom kontrol noktası inhibitörü temelli tedavilere daha duyarlı görünebilirken, Ewing sarkomundaki objektif yanıt oldukça düşüktür. Ancak bazı alt gruplar az sayıda hasta ve çalışmaya dayandığından sonuçlar kesin tedavi sıralaması olarak kabul edilmemelidir.

Güvenlik verisi sunan 13 çalışmadaki 453 hasta arasında derece 3-5 tedavi ilişkili yan etki oranı %30,7 olarak hesaplanmıştır. Başka bir ifadeyle yaklaşık her üç hastadan birinde ağır, yaşamı tehdit edebilen veya yoğun tıbbi müdahale gerektiren bir yan etki bildirilmiştir. Çalışmalarda tedavi ilişkili ölüm bildirilmemiştir; ancak güvenlik verileri yalnızca toplam araştırmaların bir bölümünden gelmektedir ve yan etki oranları arasında çok yüksek heterojenlik vardır.

Ağır yan etkiler özellikle hematolojik toksisiteler, karaciğer işlev bozukluğu ve pnömoniyi kapsamıştır. Daha hafif yan etkiler arasında ateş, yorgunluk, döküntü, iştahsızlık, gastrointestinal yakınmalar ve kan hücrelerindeki değişiklikler yer almıştır.

Meta-analizin temel sınırlılığı, dahil edilen çalışmaların hiçbirinin geleneksel randomize kontrollü karşılaştırma sunmamasıdır. Çoğu çalışma tek kolludur ve ileri, nüks etmiş veya çok sayıda tedavi almış hastaları içermektedir. Bu nedenle gözlenen tümör yanıtının ne kadarının kontrol noktası inhibitöründen, ne kadarının eşlik eden tirozin kinaz inhibitörü, kemoterapi, radyoterapi veya hücresel tedaviden kaynaklandığı ayrılamaz.

ROBINS-I değerlendirmesinde çalışmaların çoğu orta, bir bölümü ciddi yanlılık riski taşımaktadır. GRADE değerlendirmesinde hiçbir sonuç yüksek kesinlikli kanıt olarak sınıflandırılmamış; kanıtların büyük bölümü düşük, bazıları çok düşük ve yalnızca küçük bir bölümü orta kesinlikte bulunmuştur.

Çalışma ayrıca bazı iç raporlama sorunları içermektedir. Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü ile kemoterapi kombinasyonu için objektif yanıt %2,5 olarak verilmesine karşın belirtilen %95 güven aralığı %3,7-%24,1’dir. Bir nokta tahmininin kendi güven aralığının dışında kalması matematiksel olarak mümkün değildir. Aynı değer orman grafiğinde de tekrarlandığından bu sonuç olası bir yazım, dönüşüm veya analiz hatası olarak değerlendirilmelidir.

Sonuç olarak çalışma, bağışıklık kontrol noktası inhibitörü temelli tedavilerin bütün kemik sarkomlarında aynı derecede etkili olmadığını göstermektedir. En umut verici sinyaller belirli kombinasyonlarda ve kordoma ile kondrosarkom gibi bazı alt tiplerde görülmüştür. Bununla birlikte mevcut kanıtlar rutin klinik standart, kesin üstünlük veya sağkalım yararı kurmak için yeterli değildir. Daha büyük, biyobelirteç temelli ve karşılaştırmalı randomize çalışmalar gereklidir.

Kemik sarkomları neden tek bir hastalık gibi değerlendirilemez?

Kemik sarkomları, kemiği oluşturan veya kemikle ilişkili farklı hücrelerden köken alan malign tümörlerdir. Aynı anatomik sistem içinde gelişmelerine rağmen moleküler yapıları, yaş dağılımları, büyüme hızları, metastaz davranışları ve tedavi duyarlılıkları birbirinden farklıdır.

Bu biyolojik çeşitlilik nedeniyle bir tümör alt tipinde etkili görünen tedavinin diğerinde aynı sonucu vermesi beklenmeyebilir. Meta-analizin en önemli yönlerinden biri, bütün kemik sarkomlarını tek bir grup olarak değerlendirmekle yetinmeyip patolojik alt tiplere göre ayrı sonuçlar sunmasıdır.

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri nasıl çalışır?

T hücreleri, tümör hücrelerini tanıyıp öldürebilen bağışıklık hücreleridir. Ancak bağışıklık yanıtının kontrolsüz biçimde normal dokulara zarar vermesini engellemek için T hücrelerinin üzerinde çeşitli fren mekanizmaları bulunur.

PD-1, PD-L1 ve CTLA-4 bu bağışıklık frenlerinin en iyi bilinen bileşenleri arasındadır. Tümör hücreleri veya tümör çevresindeki hücreler bu mekanizmaları kullanarak T hücrelerinin etkinliğini azaltabilir.

Kontrol noktası inhibitörlerinin temel mantığı şöyle özetlenebilir:

\[ PD\text{-}1/PD\text{-}L1\ veya\ CTLA\text{-}4\ blokajı \rightarrow T\ hücresi\ üzerindeki\ baskının\ azalması \rightarrow Antitümör\ bağışıklık\ yanıtının\ yeniden\ etkinleşmesi \]

Bu ilişki çalışmada matematiksel bir formül olarak verilmemiştir; mekanizmayı açıklamak amacıyla gösterilmiştir.

Meta-analizde değerlendirilen ilaçlar arasında pembrolizumab, nivolumab, camrelizumab, durvalumab, tremelimumab, ipilimumab, atezolizumab, tislelizumab ve çeşitli deneysel PD-1/PD-L1 ajanları bulunmaktadır.

Kemik sarkomlarında immünoterapi neden zor olabilir?

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin etkisi yalnızca ilacın hedeflediği reseptöre bağlı değildir. Tümör mikroçevresinde yeterli sayıda etkin T hücresinin bulunması, tümör hücresinin bağışıklık sistemi tarafından tanınabilecek antijenler üretmesi ve bağışıklık baskılayıcı hücrelerin düzeyi de önemlidir.

Kemik sarkomlarında tedaviyi zorlaştırabilecek özellikler şunlardır:

• Tümörler arasında belirgin moleküler heterojenlik,
• Bazı tümörlerde düşük T hücresi infiltrasyonu,
• İmmün baskılayıcı miyeloid hücrelerin varlığı,
• PD-L1 ifadesinin hasta ve tümör bölgeleri arasında değişmesi,
• Önceki yoğun kemoterapilerin bağışıklık sistemini etkilemesi,
• Kemik ve akciğer metastazı mikroçevrelerinin farklılığı,
• Tümör yükü ve hastalık hızındaki farklılıklar.

Bu nedenle yalnızca PD-1 veya PD-L1’i engellemek çoğu hastada yeterli olmayabilir. TKI, kemoterapi, radyoterapi veya tümöre sızan lenfositlerle yapılan kombinasyonların amacı, tümör mikroçevresini bağışıklık yanıtına daha elverişli hâle getirmektir.

Çalışmanın temel araştırma sorusu

Araştırmacılar üç ana soruya yanıt aramıştır:

1. Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü temelli tedaviler kemik sarkomlarında ne düzeyde tümör yanıtı ve hastalık kontrolü sağlamaktadır?
2. Etkinlik, tedavi kombinasyonuna ve sarkomun patolojik alt tipine göre değişmekte midir?
3. Bu tedavilerle ilişkili ağır toksisite ne sıklıkta görülmektedir?

Birincil sonuç objektif yanıt oranıdır. İkincil sonuçlar hastalık kontrol oranı, medyan progresyonsuz sağkalım, medyan genel sağkalım ve derece 3-5 tedavi ilişkili yan etkilerdir.

Literatür taraması nasıl yapıldı?

Ana yöntem bölümünde PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science ve MEDLINE olmak üzere beş veri tabanının başlangıçtan 7 Şubat 2026’ya kadar tarandığı belirtilmektedir.

Ancak özet bölümünde yalnızca PubMed, Embase, Cochrane Library ve Web of Science sayılmıştır. PRISMA akış şemasında da dört veri tabanı yer almaktadır:

• PubMed: 413 kayıt
• Web of Science: 968 kayıt
• Embase: 525 kayıt
• Cochrane Library: 38 kayıt

Bu dört veri tabanındaki sayıların toplamı 1.944’tür ve PRISMA’daki toplam kayıt sayısıyla aynıdır. MEDLINE’ın ayrı bir kaynak olarak gerçekten taranıp taranmadığı veya PubMed içinde değerlendirildiği metin üzerinden net değildir. Bu, sistematik derlemenin yeniden üretilebilirliği açısından açıklama gerektiren bir raporlama tutarsızlığıdır.

Aramada bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ve kemik sarkomu alt tiplerine ilişkin terimler kullanılmıştır. İngilizce dışındaki yayınlar dışlanmıştır. Dil kısıtlaması, uygun fakat İngilizce yayımlanmamış çalışmaların kaçırılmasına yol açabilir.

PRISMA çalışma seçimi

Tam metnine erişilemeyen 49 çalışma, tam metin için değerlendirilen kayıtların önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları erişilebilen çalışmalardan sistematik biçimde farklıysa seçilim yanlılığı oluşabilir.

Hangi çalışmalar dahil edildi?

Dahil edilme ölçütleri geniş tutulmuştur. Histolojik olarak doğrulanmış kemik sarkomu bulunan ve bağışıklık kontrol noktası inhibitörünü tek başına veya başka bir tedaviyle birlikte alan bütün klinik çalışma türleri kabul edilmiştir.

Çalışmaların dağılımı şöyledir:

• 17 prospektif klinik çalışma,
• 14 retrospektif gözlemsel çalışma,
• 12 ICI monoterapisi çalışması,
• 5 ikili kontrol noktası inhibitörü çalışması,
• 6 ICI + tirozin kinaz inhibitörü çalışması,
• 3 ICI + kemoterapi çalışması,
• 2 ICI + tümöre sızan lenfosit çalışması.

Bazı çalışmalar birden fazla sarkom alt tipini veya tedavi yaklaşımını içerdiği için kategori sayıları toplam çalışma sayısıyla bire bir toplanmamalıdır.

Ana metin, dahil edilen çalışmaların tamamını randomize olmayan çalışmalar olarak tanımlamaktadır. Buna karşın çalışma özellikleri tablosunda 2023 tarihli bir araştırma “faz I randomize iki kollu” olarak etiketlenmiştir. Bu araştırmanın klasik bir kontrol grubuyla karşılaştırmalı randomize çalışma olmadığı veya yalnızca deneysel tedavi kolları arasında randomizasyon yaptığı düşünülebilir; ancak metin bu noktayı açık biçimde açıklamamaktadır.

Hasta gruplarının klinik bağlamı

Dahil edilen hastaların büyük bölümü ileri, nüks etmiş, metastatik veya standart tedavilere dirençli kemik sarkomuna sahipti. Birçok hasta daha önce birden fazla kemoterapi veya hedefe yönelik tedavi almıştı.

Bu durum iki farklı biçimde sonuçları etkileyebilir:

• Yoğun tedavi görmüş ve ilerlemiş hastalıkta objektif yanıt elde etmek daha zor olabilir.
• Önceki tedaviler tümör mikroçevresini ve bağışıklık sistemini değiştirerek ICI yanıtını artırabilir veya azaltabilir.

Bu nedenle sonuçlar yeni tanı almış, lokalize veya erken evre kemik sarkomu hastalarına doğrudan uygulanamaz.

Objektif yanıt oranı nedir?

Objektif yanıt oranı, tümörün görüntüleme ölçümlerinde tamamen kaybolduğu veya belirli bir eşikten fazla küçüldüğü hastaların oranıdır.

Çalışmanın kullandığı RECIST mantığını açıklamak için temel formül şöyledir:

\[ ORR = \frac{Tam\ yanıt + Kısmi\ yanıt}{Değerlendirilebilir\ hasta\ sayısı} \times 100 \]

Burada:

• Tam yanıt: Ölçülebilir tümör bulgularının kaybolması,
• Kısmi yanıt: Tümör boyutunda RECIST ölçütlerini karşılayan azalma,
• Değerlendirilebilir hasta: Tedavi sonrası yanıt ölçümü bulunan hastadır.

Meta-analizde genel ORR %11,7’dir ve %95 güven aralığı %8,0-%16,1’dir. Çalışmalar arası heterojenlik I²=%68,1’dir.

Bu heterojenlik, gerçek etkinliğin bütün çalışmalarda aynı olmadığını; tedavi rejimi, tümör alt tipi, hasta seçimi ve önceki tedaviler gibi unsurların sonuçları değiştirdiğini gösterir.

Hastalık kontrol oranı neyi ekler?

Hastalık kontrol oranı objektif yanıtın yanı sıra hastalığı ilerlemeden sabit kalan hastaları da kapsar:

\[ DCR = \frac{Tam\ yanıt + Kısmi\ yanıt + Stabil\ hastalık}{Değerlendirilebilir\ hasta\ sayısı} \times 100 \]

Genel DCR %48,7’dir ve güven aralığı %35,6-%61,8’dir. I²=%90,0 olarak hesaplanmıştır.

DCR’nin ORR’den belirgin biçimde yüksek olması, birçok hastada tümörün küçülmediğini ancak belirli bir süre ilerlemeden kaldığını göstermektedir.

Bununla birlikte “stabil hastalık” doğal olarak yavaş ilerleyen tümörlerde tedaviden bağımsız olarak da görülebilir. Özellikle kordoma gibi daha yavaş büyüyebilen tümörlerde yüksek DCR, doğrudan güçlü tümör öldürücü etki anlamına gelmeyebilir. Stabil hastalığın ne kadar sürdüğü ve hastanın önceki büyüme hızı önemlidir.

Heterojenlik göstergesi I² ne anlama gelir?

I², çalışmalar arasındaki sonuç farklılığının ne kadarının yalnızca örnekleme rastlantısıyla değil gerçek çalışmalar arası farklılıklarla ilişkili olduğunu tahmin eder.

Çalışmanın mantığını açıklayan temel ilişki şöyledir:

\[ I^2 = \max\left(0,\frac{Q-df}{Q}\right)\times100\% \]

Bu formül makalede açıkça yazılmamış; meta-analiz ölçüsünü açıklamak amacıyla eklenmiştir.

• Düşük I²: Çalışmaların sonuçları görece benzerdir.
• Orta I²: Önemli ölçüde farklılık vardır.
• Yüksek I²: Birleştirilmiş tek sayı, çok farklı çalışmaların ortalamasını temsil eder.

Genel DCR’de %90 ve mPFS’de %95,1 olan I² değerleri son derece yüksektir. Bu nedenle bu sonuçların klinik yorumu, yalnızca ortalama değere değil alt gruplara ve çalışma özelliklerine dayanmalıdır.

Rastgele etkiler modeli neden kullanıldı?

Araştırmacılar bütün toplulaştırılmış analizlerde rastgele etkiler modeli kullanmıştır. Bu model, her çalışmanın aynı tek gerçek etkiyi ölçtüğünü varsaymak yerine, gerçek etkinliğin çalışmalar arasında değişebileceğini kabul eder.

Bu yaklaşım kemik sarkomu meta-analizi için uygundur; çünkü:

• Tümör alt tipleri farklıdır.
• Kullanılan kontrol noktası inhibitörleri farklıdır.
• Kombinasyon tedavileri farklıdır.
• Hasta yaşları ve önceki tedaviler değişmektedir.
• Prospektif ve retrospektif tasarımlar birlikte kullanılmıştır.

Ancak rastgele etkiler modeli heterojenliği ortadan kaldırmaz. Yalnızca bu farklılığı istatistiksel model içinde hesaba katar.

Oranların meta-analizinde kullanılan dönüşüm

ORR, DCR ve ağır yan etki oranları Freeman-Tukey çift arksinüs dönüşümüyle analiz edilmiştir. Bu dönüşüm özellikle küçük örneklemli çalışmalarda sıfıra veya %100’e yakın oranların varyansını dengelemek için kullanılır.

Analiz dönüştürülmüş ölçek üzerinde yürütülmüş ve sonuçlar daha sonra tekrar yüzde biçimine çevrilmiştir. Bu yöntem küçük çalışmaları değerlendirmeye yardımcı olabilir; ancak özellikle çok küçük örneklemlerde geri dönüştürülen sonuçların yorumu yönteme duyarlı olabilir.

Genel etkinlik sonuçları

ORR analizinde 717 hasta, DCR analizinde ise 598 hasta bulunmaktadır. Bu fark, bütün çalışmaların veya hastaların her sonucu raporlamamasından kaynaklanmaktadır.

Progresyonsuz sağkalım ne demektir?

Progresyonsuz sağkalım, tedavi başlangıcından tümörün ilerlemesine veya ölüme kadar geçen süreyi ifade eder. Medyan progresyonsuz sağkalım, hastaların yarısında hastalığın ilerlediği veya ölüm meydana geldiği zaman noktasıdır.

Birleştirilmiş mPFS 3,78 aydır. Ancak I²=%95,1 olması, çalışmalar arasında çok büyük farklılık bulunduğunu göstermektedir.

Orman grafiğinde tek tek çalışma medyanları yaklaşık 1,4 aydan 14 aya kadar değişmektedir. Aynı ortalama içinde bu kadar farklı sonuçların bulunması, 3,78 ay değerinin bütün hastalar için beklenebilecek sabit bir süre olmadığını gösterir.

Genel sağkalım nasıl yorumlanmalıdır?

Medyan genel sağkalım, tedavi başlangıcından sonra hastaların yarısının hayatta olduğu süreyi ifade eder. Meta-analizde birleştirilmiş değer 10,41 aydır.

Bu değer şu anlama gelmez:

• ICI tedavisinin yaşamı 10,41 ay uzattığı,
• Her hastanın yaklaşık 10 ay yaşayacağı,
• ICI’nin standart tedaviden daha iyi olduğu.

Bunu belirlemek için benzer hastaların ICI almayan bir kontrol grubuyla karşılaştırılması gerekir. Mevcut tek kollu analiz, yalnızca tedavi alan hastaların gözlenen sağkalımını özetlemektedir.

Medyan sağkalım değerleri nasıl birleştirildi?

Araştırmacılar, medyan PFS veya OS ile birlikte %95 güven aralığını bildiren çalışmaları kullanmıştır. Sağkalım medyanları sağa çarpık dağılım gösterebildiği için doğal logaritmaya dönüştürülmüş, ters varyans ağırlıklı rastgele etkiler modeliyle birleştirilmiş ve sonuçlar tekrar ay ölçeğine çevrilmiştir.

Bu yaklaşım çalışma düzeyindeki medyanları toplulaştırır. Bireysel hasta verisi meta-analizi veya bütün Kaplan-Meier eğrilerinin yeniden oluşturulması değildir. Farklı takip süreleri ve farklı hasta dağılımları, birleştirilmiş medyanı etkileyebilir.

Tedavi rejimine göre objektif yanıt

Rejimler arasındaki ORR farklılığı istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Bununla birlikte bunlar aynı çalışma içinde rastgele karşılaştırılan tedaviler değildir.

Örneğin ICI + TIL grubundaki hastalar, monoterapi grubundaki hastalardan tümör özellikleri, yaş, önceki tedavi, performans durumu veya seçilme ölçütleri açısından farklı olabilir. Alt grup meta-analizi tedaviler arasında hipotez oluşturur; tek başına tedavi üstünlüğünü kanıtlamaz.

ICI + TIL kombinasyonu neden daha yüksek yanıt vermiş olabilir?

TIL tedavisinde tümör dokusuna girmiş lenfositler laboratuvarda çoğaltılır ve hastaya geri verilir. Bu hücreler teorik olarak tümör antijenlerini daha önce tanımış T hücrelerini içerir.

Kombinasyonun önerilen mantığı şöyledir:

\[ TIL\ verilmesi \rightarrow Tümöre\ özgü\ T\ hücresi\ sayısının\ artması \]

\[ PD\text{-}1\ blokajı \rightarrow Bu\ T\ hücrelerindeki\ bağışıklık\ freninin\ azaltılması \]

\[ Birlikte\ kullanım \rightarrow Daha\ güçlü\ antitümör\ aktivite\ olasılığı \]

Ancak %35,9’luk sonuç yalnızca iki araştırmadan gelmektedir. Güven aralığı %19,1 ile %54,6 arasında geniştir. Bu nedenle kombinasyon umut verici olsa da standart tedavi olarak kabul edilebilmesi için bağımsız ve karşılaştırmalı çalışmalar gerekir.

ICI + TKI kombinasyonunun olası mantığı

TKI’lar tümör büyümesi, damar oluşumu ve hücresel sinyal yollarında görev alan tirozin kinazları hedefler. Bazı TKI’lar tümör damarlarını ve immün baskılayıcı mikroçevreyi değiştirerek bağışıklık hücrelerinin tümöre ulaşmasını kolaylaştırabilir.

Meta-analizde ICI + TKI rejimi:

• %17,6 objektif yanıt,
• %71,3 hastalık kontrolü göstermiştir.

Bu kombinasyondaki DCR diğer değerlendirilebilir tedavi rejimlerinden daha yüksektir. Ancak I²=%62,1 olması aynı kategori içinde de önemli çalışmalar arası farklılık bulunduğunu göstermektedir.

ICI + kemoterapi alt grubundaki sayısal sorun

Ana metin ve tedavi rejimi orman grafiği, ICI + kemoterapi için ORR’yi %2,5 ve %95 güven aralığını %3,7-%24,1 olarak vermektedir.

Bir nokta tahmininin alt güven sınırından düşük olması matematiksel olarak mümkün değildir:

\[ %2{,}5 \notin [%3{,}7,\ %24{,}1] \]

Bu nedenle aşağıdaki olasılıklardan biri söz konusu olabilir:

• Nokta tahmini yanlış yazılmış olabilir.
• Güven aralığı başka bir tahmine ait olabilir.
• Freeman-Tukey dönüşümünden geri dönüştürme sırasında raporlama hatası oluşmuş olabilir.
• Tablo veya metinde basamak hatası bulunabilir.

Ham çalışmalardaki olay sayıları bir, sıfır ve sıfır olarak görünmektedir. Ancak özgün hasta düzeyi veriler yeniden analiz edilmeden doğru birleştirilmiş ORR’nin ne olduğu kesin biçimde söylenemez. Bu alt grup klinik karar için kullanılmadan önce düzeltilmelidir.

Tedavi rejimine göre hastalık kontrolü

ICI + TIL grubunda en az iki değerlendirilebilir DCR çalışması bulunmadığı için bu sonuç birleştirilmemiştir.

ICI + kemoterapi için %0-%95,2 arasındaki güven aralığı son derece geniştir. Bu, nokta tahmini %61,8 görünse bile gerçek etkinlik konusunda büyük belirsizlik bulunduğunu gösterir.

Patolojik alt tipe göre objektif yanıt

Alt tipler arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Kordoma ve kondrosarkom daha yüksek objektif yanıt gösterirken Ewing sarkomu en düşük sonucu vermiştir.

Patolojik alt tipe göre hastalık kontrolü

Kordomadaki %81,3 DCR dikkat çekicidir. Ancak bu değerin büyük bölümü stabil hastalıktan oluşabilir. Kordoma biyolojik olarak bazı diğer sarkomlardan daha yavaş ilerleyebildiği için objektif küçülme oranı olan ORR ile hastalık kontrolü birlikte değerlendirilmelidir.

Osteosarkom sonuçları neden çok değişkendi?

Osteosarkom en büyük alt gruptur. ORR analizinde yaklaşık 472, DCR analizinde 399 hasta yer almıştır. Buna rağmen heterojenlik yüksektir:

• ORR için I²=%68,5
• DCR için I²=%89,4

Osteosarkom çalışmalarında şu farklılıklar bulunmaktadır:

• Çocuk, ergen ve erişkin hastaların birlikte değerlendirilmesi,
• Lokal, metastatik ve çoklu nüks hastalıkların farklı oranları,
• Akciğer metastazı yükünün değişmesi,
• Monoterapi ve çok farklı kombinasyonların kullanılması,
• Önceki kemoterapi sayısının değişmesi,
• Retrospektif ve prospektif tasarımların karışması.

Bu nedenle %9,4’lük ortalama ORR, bütün osteosarkom hastalarında aynı etkinliği ifade etmez.

Ewing sarkomunda neden düşük yanıt görüldü?

Ewing sarkomunda birleştirilmiş ORR %5,9, DCR %19,5’tir. Bu oranlar dört ana alt tip içindeki en düşük değerlerdir.

Çalışma, Ewing sarkomundaki düşük yanıtın kesin biyolojik mekanizmasını test etmemiştir. Olası açıklamalar arasında düşük immünojenisite, bağışıklık hücresi infiltrasyonunun sınırlılığı ve tümör mikroçevresinin güçlü baskılayıcı özellikleri bulunabilir.

Ancak Ewing sarkomu alt grubunda hasta sayısı düşüktür. Bu sonuç, bütün deneysel immünoterapi yaklaşımlarının etkisiz olduğunu göstermez; yalnızca mevcut kontrol noktası inhibitörü temelli klinik verilerde düşük etkinlik görüldüğünü gösterir.

Güvenlik bulguları

Toplam 31 çalışmanın yalnızca 13’ü derece 3-5 tedavi ilişkili yan etkiler için kullanılabilir veri sunmuştur. Bu analiz 453 hastayı kapsamaktadır.

Birleştirilmiş ağır yan etki oranı:

\[ G3\text{-}5\ trAE = %30{,}7\quad(95\%\ GA:\ %16{,}5-%47{,}0) \]

I²=%92,5’tir. Bu, yan etki oranlarının çalışmalar arasında çok büyük değişiklik gösterdiğini ifade eder.

Orman grafiğinde ağır yan etki oranları yaklaşık %4 ile %81 arasında değişmektedir. Bu farklılıklar:

• Monoterapi veya kombinasyon kullanılması,
• Kemoterapi ve TKI’ların ek toksisiteleri,
• Hasta yaşı ve genel sağlık durumu,
• Yan etki raporlama kalitesi,
• Takip süresi,
• Çalışma büyüklüğüyle ilişkili olabilir.

Derece 3-5 yan etki ne anlama gelir?

CTCAE sınıflamasında genel olarak:

• Derece 1: Hafif,
• Derece 2: Orta,
• Derece 3: Ağır ve tıbbi müdahale gerektiren,
• Derece 4: Yaşamı tehdit eden,
• Derece 5: Yan etkiye bağlı ölüm anlamına gelir.

Çalışmalarda tedavi ilişkili ölüm bildirilmemiştir. Ancak “ölüm bildirilmedi” ifadesi, bu tedavilerin ölüm riski taşımadığını kanıtlamaz. Bazı çalışmaların küçük olması, takip sürelerinin farklılığı ve güvenlik verilerinin eksik raporlanması nadir olayların saptanmasını sınırlar.

Yaygın yan etkiler

Derece 1-2 yan etkiler arasında şunlar bildirilmiştir:

• Ateş,
• Yorgunluk,
• Deri döküntüsü,
• İştahsızlık,
• Gastrointestinal yakınmalar,
• Kan hücrelerindeki laboratuvar değişiklikleri.

Şiddetli toksisiteler ağırlıklı olarak:

• Hematolojik toksisite,
• Karaciğer işlev bozukluğu,
• Pnömonit şeklindedir.

Kombinasyonlarda görülen yan etkilerin tamamı kontrol noktası inhibitörüne bağlanamaz. Kemoterapi, TKI ve hücresel tedavilerin de toksisiteye katkısı olabilir.

Duyarlılık analizi

Her çalışma sırayla analizden çıkarılmış ve sonuç yeniden hesaplanmıştır. Bu “leave-one-out” analizi, tek bir araştırmanın genel sonucu aşırı ölçüde yönlendirip yönlendirmediğini değerlendirir.

Çalışma çıkarıldığında:

• ORR yaklaşık %8-%16 arasında,
• DCR yaklaşık %50-%65 arasında değişmiştir.

Yazarlar bu sonuçları ana bulguların tek bir çalışmaya bağlı olmadığının göstergesi olarak yorumlamıştır.

Bununla birlikte genel DCR’nin ana analizde %48,7, duyarlılık analiz aralığının ise %50-%65 olarak verilmesi küçük bir raporlama uyumsuzluğu oluşturmaktadır. Kullanılan çalışma alt kümeleri veya yuvarlama yöntemleri farklı olabilir; ancak bu ayrıntı açıklanmamıştır.

Ayrıca leave-one-out analizi, çalışmaların tümünde ortak olan sistematik yanlılıkları ortadan kaldırmaz. Bütün araştırmalar benzer biçimde seçilmiş ileri evre hastaları içeriyorsa tek tek çalışma çıkarmak bu ortak yanlılığı çözmez.

Yanlılık riski değerlendirmesi

Çalışmalar ROBINS-I aracıyla yedi alanda değerlendirilmiştir:

• Karıştırıcı değişkenlere bağlı yanlılık,
• Katılımcı seçimi,
• Tedavilerin sınıflandırılması,
• Planlanan tedaviden sapmalar,
• Eksik sonuç verisi,
• Sonuç ölçümü,
• Seçici raporlama.

En önemli sorun karıştırıcılıktır. Retrospektif ve tek kollu araştırmalarda daha iyi genel duruma, daha düşük tümör yüküne veya belirli biyobelirteçlere sahip hastalar ICI tedavisine daha sık seçilmiş olabilir.

Çoğu çalışma genel olarak orta yanlılık riskinde, daha küçük bir bölümü ciddi riskte değerlendirilmiştir. Kritik riskte çalışma olmadığı belirtilmiştir.

GRADE kanıt kesinliği

GRADE değerlendirmesi şu alanları dikkate almıştır:

• Yanlılık riski,
• Kesin olmama,
• Dolaylılık,
• Tutarsızlık,
• Yayın yanlılığı.

Hiçbir analiz yüksek kesinlikli kanıt düzeyine ulaşmamıştır. Küçük bir bölüm orta, sonuçların çoğu düşük ve bazıları çok düşük kesinlikte değerlendirilmiştir.

Bu sınıflama, nokta tahminlerinin yanlış olduğu anlamına gelmez. Gerçek etkinin bildirilen değerden önemli ölçüde farklı olma olasılığının yüksek olduğunu gösterir.

Yayın yanlılığı yeterince araştırıldı mı?

Çalışma GRADE içinde yayın yanlılığını dikkate aldığını belirtmektedir. Ancak ana metinde huni grafiği, Egger testi veya başka bir yayın yanlılığı analizi sunulmamıştır.

Kemik sarkomları nadir olduğundan çalışma sayıları alt gruplarda azdır ve geleneksel yayın yanlılığı testleri de düşük güce sahip olabilir. Buna rağmen olumlu sonuçların yayımlanma olasılığının başarısız küçük çalışmalardan daha yüksek olması dışlanamaz.

Çalışmaların tek kollu olması neden kritik bir sınırlılıktır?

Tek kollu çalışmada bütün hastalar aynı tedaviyi alır. Bu nedenle gözlenen sonuçlar şu unsurların karışımıdır:

• Tedavinin gerçek etkisi,
• Tümörün doğal seyri,
• Hasta seçimi,
• Önceki ve sonraki tedaviler,
• Destekleyici bakım,
• Ölçüm ve takip farklılıkları.

Örneğin kordomada %81,3 hastalık kontrolü görülmesi tedavinin güçlü etkisini yansıtabilir; ancak kordomanın bazı hastalarda yavaş seyretmesi de stabil hastalık oranını yükseltebilir.

Bir kontrol grubunun bulunması, tedavi alan ve almayan benzer hastaların sonuçlarını karşılaştırarak bu etkileri daha iyi ayırmayı sağlar.

Kombinasyon tedavilerinde ICI’nin katkısı ayrılamaz

ICI + TKI veya ICI + TIL rejimlerinde yüksek yanıt görülmesi, kombinasyonun tamamının klinik aktivitesini gösterir. Şu sorular bu meta-analizle yanıtlanamaz:

• Aynı hastalarda yalnızca TKI verilse yanıt ne olurdu?
• TIL tedavisi tek başına benzer etki gösterir miydi?
• Kombinasyon katkısı toplamsal mı, sinerjik mi?
• Yüksek yanıt hasta seçimine mi bağlıydı?

Bu sorular için doğrudan randomize karşılaştırmalı çalışma gerekir.

Farklı sonuç analizlerinde hasta sayıları neden değişiyor?

Genel ORR analizinde 717, DCR’de 598 ve ağır yan etki analizinde 453 hasta bulunmaktadır. Tedavi rejimine göre ORR alt analizinde ise toplam 572 hasta yer almaktadır.

Bunun nedenleri şunlardır:

• Her araştırma bütün sonuçları bildirmemiştir.
• Bazı çalışmalarda yalnızca belirli sarkom alt gruplarına ait sonuçlar ayrılabilmiştir.
• Bazı karmaşık tedavi rejimleri önceden tanımlanan kategorilere tam olarak uymamış olabilir.
• Sağkalım analizi yalnızca medyan ve güven aralığını sunan çalışmaları kapsamıştır.

Bu nedenle %11,7 genel ORR ile tedavi kategorisi grafiğindeki %11,5 veya patoloji grafiğindeki %11,6 toplam değerleri küçük farklılıklar göstermektedir. Bunlar aynı hasta alt kümesinden hesaplanan tamamen aynı analizler değildir.

Araştırmacıların “dönüştürücü potansiyel” yorumu

Yazarlar ICI tedavilerinin kemik sarkomu tedavi stratejilerini geliştirmede dönüştürücü potansiyel taşıdığını belirtmektedir. Özellikle ICI + TIL, ICI + TKI, kordoma ve kondrosarkom sonuçlarını umut verici olarak değerlendirmektedir.

Bununla birlikte veriler şu anda:

• Yalnızca %11,7 genel objektif yanıt,
• Karşılaştırma grubu bulunmayan araştırmalar,
• Düşük veya çok düşük kanıt kesinliği,
• Yaklaşık %31 ağır toksisite,
• Yüksek çalışmalar arası heterojenlik göstermektedir.

Bu nedenle “dönüştürücü potansiyel”, mevcut klinik standardın değiştiğini değil, belirli alt tiplerde ve kombinasyonlarda daha güçlü araştırma yapılması gerektiğini ifade eden ileriye dönük bir yorum olarak okunmalıdır.

Gündelik klinik uygulama açısından anlamı

Meta-analiz bütün kemik sarkomu hastalarına aynı immünoterapi yaklaşımının uygulanmaması gerektiğini göstermektedir.

Klinik araştırma veya uzman konsey değerlendirmesinde şu unsurlar önem taşıyabilir:

• Kesin patolojik alt tip,
• Hastalığın lokal veya metastatik olması,
• Önceki tedavi sayısı,
• Genel performans durumu,
• PD-L1 ve diğer olası immün biyobelirteçler,
• Tümör mikroçevresi,
• TKI veya hücresel tedaviye uygunluk,
• Otoimmün hastalık ve organ işlevleri,
• Ağır bağışıklık ilişkili yan etki riski.

Ancak çalışma belirli bir PD-L1 eşiği, tümör mutasyon yükü veya başka biyobelirtecin tedavi seçiminde doğrulanmış olduğunu göstermemiştir.

Gelecekte hangi araştırmalar gerekli?

• ICI kombinasyonlarını standart tedavi veya ilgili kombinasyonun ICI içermeyen koluyla karşılaştıran randomize çalışmalar,
• Her sarkom alt tipi için ayrı ve yeterli büyüklükte kohortlar,
• Merkezi ve kör radyolojik yanıt değerlendirmesi,
• PD-L1, tümör mutasyon yükü, bağışıklık hücresi infiltrasyonu ve dolaşımdaki biyobelirteçlerin incelenmesi,
• Çocuk ve erişkinlerin ayrı değerlendirilmesi,
• İleri evre dışındaki hastalarda çalışma,
• Uzun dönem immün yan etkilerin takibi,
• Yaşam kalitesi ve hasta bildirimi sonuçlarının eklenmesi,
• Bireysel hasta verisi meta-analizleri,
• ICI + TIL ve ICI + TKI sonuçlarının bağımsız doğrulanması.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Birden fazla büyük biyomedikal veri tabanı taranmıştır.
• PRISMA yaklaşımı izlenmiştir.
• Protokol PROSPERO’ya CRD420251125681 numarasıyla ileriye dönük kaydedilmiştir.
• İki bağımsız araştırmacı çalışma seçimi ve veri çıkarımı yapmıştır.
• 31 çalışma ve 717 hasta bir araya getirilmiştir.
• ORR, DCR, mPFS, mOS ve ağır yan etkiler birlikte incelenmiştir.
• Tedavi rejimine göre önceden tanımlanmış alt grup analizleri yapılmıştır.
• Dört önemli patolojik kemik sarkomu alt tipi ayrı değerlendirilmiştir.
• Rastgele etkiler modeli kullanılmıştır.
• Küçük oranlar için Freeman-Tukey dönüşümü uygulanmıştır.
• Sağkalım medyanları logaritmik ölçekte birleştirilmiştir.
• Heterojenlik I² ile raporlanmıştır.
• Leave-one-out duyarlılık analizi yapılmıştır.
• ROBINS-I ile yanlılık riski değerlendirilmiştir.
• GRADE ile kanıt kesinliği sınıflandırılmıştır.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Hakem değerlendirmesi yoktur: Çalışma preprinttir.
• Randomize kontrollü kanıt yoktur: Geleneksel karşılaştırmalı RCT bulunmamaktadır.
• Tek kollu meta-analiz: Tedavinin standart bakıma üstünlüğü gösterilemez.
• Karıştırıcılık: Hasta seçimi ve başlangıç prognostik özellikleri sonuçları etkileyebilir.
• Düşük kanıt kesinliği: Hiçbir analiz yüksek GRADE düzeyine ulaşmamıştır.
• İleri evre hasta ağırlığı: Bulgular erken veya lokalize hastalığa genellenemez.
• Yoğun önceki tedaviler: Tümör ve bağışıklık biyolojisi önceki tedavilerden etkilenmiş olabilir.
• Yüksek heterojenlik: DCR, mPFS ve güvenlik sonuçlarında çok yüksektir.
• Küçük alt gruplar: Özellikle Ewing sarkomu, kordoma ve bazı kombinasyonlar az sayıda hastaya dayanır.
• Merkezi görüntüleme değerlendirmesi yoktur: Yanıt ölçümü merkezler arasında değişebilir.
• Takip süreleri farklıdır: Sağkalım ve güvenlik sonuçlarının karşılaştırılmasını zorlaştırır.
• Kombinasyonun bileşenleri ayrılamaz: ICI’nin TKI, TIL veya kemoterapiden bağımsız katkısı bilinmez.
• Güvenlik verisi eksiktir: Yalnızca 13 çalışma ve 453 hasta ağır yan etki analizine girmiştir.
• Yayın yanlılığı analizi sınırlıdır: Ana metinde huni grafiği veya istatistiksel test sunulmamıştır.
• Dil kısıtlaması: İngilizce dışındaki araştırmalar dışlanmıştır.
• Tam metne erişim sorunu: 49 araştırma bu nedenle değerlendirme dışında kalmıştır.
• Veri tabanı raporlaması tutarsızdır: MEDLINE ana yöntemde var, özet ve PRISMA’da yoktur.
• ICI + kemoterapi ORR hatası: Nokta tahmini belirtilen güven aralığının dışındadır.
• Randomizasyon tanımı tutarsızdır: Ana metin bütün çalışmaları randomize olmayan olarak tanımlarken tabloda randomize iki kollu faz I çalışma bulunmaktadır.
• DCR duyarlılık aralığı: Ana sonuçla küçük bir sayısal uyumsuzluk göstermektedir.
• Stabil hastalık yorumu: DCR, doğal olarak yavaş büyüyen tümörlerde tedavi etkisini olduğundan güçlü gösterebilir.
• Bireysel hasta verisi yoktur: Yaş, önceki tedavi veya biyobelirteçlere göre ayrıntılı düzeltilmiş analiz yapılamamıştır.

Çalışma ne söylüyor?

• 31 çalışmada ICI temelli tedavi alan 717 kemik sarkomu hastası değerlendirilmiştir.
• Genel objektif yanıt oranı %11,7’dir.
• Genel hastalık kontrol oranı %48,7’dir.
• Birleştirilmiş medyan progresyonsuz sağkalım 3,78 aydır.
• Birleştirilmiş medyan genel sağkalım 10,41 aydır.
• Yanıt tedavi rejimine göre önemli ölçüde değişmektedir.
• ICI + TIL grubu en yüksek objektif yanıtı göstermiştir.
• ICI + TKI grubu yüksek objektif yanıt ve en yüksek değerlendirilebilir hastalık kontrol oranını göstermiştir.
• Kordoma en yüksek hastalık kontrol oranına sahiptir.
• Kondrosarkomun objektif yanıtı osteosarkom ve Ewing sarkomundan daha yüksektir.
• Osteosarkomda genel etkinlik mütevazı ve heterojendir.
• Ewing sarkomunda gözlenen etkinlik en düşüktür.
• Derece 3-5 tedavi ilişkili yan etki oranı %30,7’dir.
• Sonuçların hiçbiri yüksek kesinlikli kanıta dayanmamaktadır.

Çalışma ne söylemiyor?

• ICI tedavilerinin standart kemik sarkomu tedavisinden üstün olduğunu kanıtlamamaktadır.
• ICI’nin genel sağkalımı 10,41 ay uzattığını göstermemektedir.
• ICI + TIL veya ICI + TKI’nin monoterapiden kesin olarak üstün olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Kombinasyondaki yararın ne kadarının ICI’den kaynaklandığını göstermemektedir.
• Kordomalı bütün hastaların tedaviden yararlanacağını göstermemektedir.
• Ewing sarkomunda bütün immünoterapi yaklaşımlarının etkisiz olduğunu göstermemektedir.
• Belirli bir PD-L1 düzeyinin tedavi seçimi için doğrulandığını göstermemektedir.
• Erken evre veya yeni tanı hastalarda aynı sonuçların alınacağını göstermemektedir.
• Ağır yan etkilerin nadir veya önemsiz olduğunu göstermemektedir.
• Tedavilerin güvenli olduğuna dair yüksek kesinlikli kanıt sunmamaktadır.
• ICI’ların kemik sarkomunda rutin standart tedavi olması gerektiğini kanıtlamamaktadır.
• Bireysel hasta için tedavi seçimi veya başarı garantisi sağlamamaktadır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Teknik yöntem özeti

Genel sonuçların teknik özeti

Tedavi rejimi sonuçları

Patolojik alt tip sonuçları

Finansman ve çıkar çatışması

Çalışma Shenzhen Sanming Tıp Projesi ve Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı tarafından desteklenmiştir. Fon sağlayıcıların çalışma tasarımı, literatür taraması, veri çıkarımı, istatistiksel analiz, yorum veya makale hazırlığında rol almadığı belirtilmiştir.

Yazarlar finansal veya finansal olmayan çıkar çatışması bildirmemiştir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Xiaobo Wang, Baoping Xu, Junli Chang, Xingyuan Sun, Suxia Guo, Binghan Yan, Peng Zhao, Fulai Zhao, Chujie Zhou, Xinyu Zhang, Junjie Tong, Ran Li, Longyun Zhou, Yanping Yang ve Qi Shi tarafından hazırlanan “Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor-based therapies for bone sarcomas: a systematic review and meta-analysis” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Çalışma SSRN üzerinde yayımlanan ve hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir. Metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi bulunmaktadır. Analizler ve yorumlar sonraki sürümlerde değişebilir.

Araştırma yeni bir klinik deney değildir. Daha önce yayımlanmış 31 prospektif veya retrospektif klinik araştırmadaki toplam 717 hastanın sonuçlarını bir araya getiren sistematik derleme ve meta-analizdir.

Dahil edilen araştırmaların büyük bölümü tek kollu ve randomize olmayan çalışmalardır. Standart tedavi veya ICI içermeyen karşılaştırma kolu bulunmadığından, objektif yanıt, hastalık kontrolü veya sağkalım sonuçları doğrudan ICI tedavisinin nedensel etkisi olarak yorumlanamaz.

Kombinasyon rejimlerindeki sonuçlar kombinasyonun tamamına aittir. ICI’nin tirozin kinaz inhibitörü, kemoterapi, radyoterapi veya tümöre sızan lenfosit tedavisinden bağımsız katkısı belirlenmemiştir.

Kanıt kesinliği çoğunlukla düşük veya çok düşüktür. Özellikle küçük alt gruplar, yüksek heterojenlik, önceki tedavi farklılıkları, merkezi görüntüleme değerlendirmesinin bulunmaması ve güvenlik verilerinin eksikliği sonuçların genellenebilirliğini sınırlar.

ICI + kemoterapi objektif yanıt oranında nokta tahminiyle güven aralığı arasında matematiksel olarak uyumsuz raporlama bulunmaktadır. Bu değer doğrulanmadan klinik veya karşılaştırmalı yorum yapılmamalıdır.

Bu içerik yalnızca yüklenen PDF’deki yöntem, tablolar, PRISMA şeması, orman grafikleri, yanlılık değerlendirmeleri, sayısal sonuçlar, yazar yorumları ve sınırlılıklara dayanarak hazırlanmıştır. Çalışmada bulunmayan tedavi üstünlüğü, kesin sağkalım yararı, güvenlik garantisi veya rutin klinik kullanım önerisi eklenmemiştir.