Подагра көбүнчө сывороткадагы ураттын жогорку деңгээли жана муундардын кайталанган кармаштары менен мүнөздөлөт. Бирок сывороткадагы урат деңгээли бирдей же бири-бирине жакын болгон эки бейтаптын клиникалык жүрүшү толугу менен айырмаланышы мүмкүн. Бир бейтапта тез-тез кармаштар, тофустардын пайда болушу жана медициналык жардамды көп колдонуу алдыга чыкса, башка бейтапта подагра азыраак кайталанганы менен бөйрөк, жүрөк-кан тамыр системасы, фрайлти жана өлүм коркунучу көбүрөөк болушу мүмкүн.

Бул изилдөө подагра менен ооруган бейтаптарды сывороткадагы ураттын көрсөткүчү же “кармаш бар-кармаш жок” деген жөнөкөй бөлүнүш менен гана баалабастан, күнүмдүк медициналык жазууларда мурунтан эле бар лабораториялык маалыматтарды колдонуп, клиникалык жактан маанилүү чакан топторду аныктоону максат кылган. Изилдөөчүлөр бул ыкманы “күнүмдүк маалыматтарга негизделген санариптик фенотиптөө” деп аташкан.

Бул жердеги санариптик фенотиптөө акылдуу саат же уюлдук телефон сенсорлору менен үзгүлтүксүз маалымат топтоо дегенди билдирбейт. Изилдөөдө санариптик фенотип — электрондук медициналык жазуулардагы сывороткадагы урат, кан клеткаларынын индекстери жана глобулин сыяктуу күнүмдүк лабораториялык көрсөткүчтөрдү компьютердик үлгү таануу ыкмалары менен бириктирүү аркылуу түзүлгөн бейтап профили.

Изилдөөгө жалпысынан 21.235 подагра бейтаптары киргизилген. Бириктирилген үлгү UK Biobankтан 10.599, Кытайдагы көп борборлуу GoutRe когортунан 8.617 жана MIMIC-IV оорукана жазуу системасынан 2.019 катышуучудан турган.

Биринчи этапта демография, бөйрөк функциясы, урат метаболизми, гематологиялык көрсөткүчтөр, боор функциясы, сезгенүү жана системалык резерв менен байланышкан 40тан ашык күнүмдүк клиникалык өзгөрмө бааланган. Когорттор арасында жеткиликтүүлүк, өлчөөлөрдүн шайкештиги, жетишпеген маалыматтын үлүшү жана клиникалык чечмеленүү мүмкүнчүлүгү эске алынгандан кийин алты өзгөрмө тандалган:

• Сывороткадагы урат,
• Лимфоциттердин пайызы,
• Эритроциттеги орточо гемоглобин, башкача айтканда MCH,
• Эритроциттин орточо көлөмү, башкача айтканда MCV,
• Гематокрит,
• Глобулин.

Оорунун кайталанышы, ооруканага жатуулар, коштоочу оорулар, өлүм же молекулалык анализ жыйынтыктары кластерлөө учурунда колдонулган эмес. Бул маалыматтар чакан топтор түзүлгөндөн кийин гана алардын чындап эле ар башка клиникалык жана биологиялык мааниге ээ же ээ эместигин баалоо үчүн каралган. Ошентип, жыйынтык тууралуу маалыматтын башынан эле кластерлерди калыптандырышы, башкача айтканда жыйынтык маалыматынын моделге агып кириши азайтылууга аракет жасалган.

UK Biobank маалыматтарындагы көзөмөлсүз кластерлөө үч клиникалык чакан топту аныктаган:

• C1 - Төмөн жүк жана сакталган резерв: Сезгенүү жана метаболизм боюнча азыраак четтөө көрсөткөн, жалпы клиникалык жүгү салыштырмалуу төмөн топ.
• C2 - Урат-метаболикалык сезгенүүчү: Сывороткадагы урат, дене салмагынын индекси жана креатинин профили жогору; бөйрөк-метаболикалык стресс, кардиометаболикалык жүк жана подагранын эң көп кайталанышы менен байланышкан топ.
• C3 - Карылыкка байланышкан системалык морттук: Улгайган курак, эритроцит индекстериндеги четтөөлөр, лимфоцит жана сезгенүү үлгүлөрү, коштоочу оорулардын кеңири жүгү жана начарыраак жашап калуу менен байланышкан топ.

Бул үч топ жөн гана “жеңил, орточо жана оор подагра” деген катар эмес. C2 — подагра эң көп кайталанган топ. C3 болсо C2ге караганда азыраак кайталанууга дуушар болушу мүмкүн, бирок системалык оорулар кеңири жана жашап калуу начарыраак болушу мүмкүн. Бул айырма подагра кармаштарынын жыштыгы менен бейтаптын жалпы ден соолук коркунучу бир эле түшүнүк эмес экенин көрсөтөт.

UK Biobankта он жылдык кайталануу көрсөткүчү C2де %34,5; C1де %19,2 жана C3тө %19,7 болгон. Ушул эле багыттагы үлгү тышкы баалоо когортторунда да байкалган. MIMIC-IVде кайталануу көрсөткүчтөрү C2 үчүн %22,3, C1 үчүн %15,1 жана C3 үчүн %10,8; GoutReде болсо тиешелүүлүгүнө жараша болжол менен %29,0, %24,8 жана %17,0 деп көрсөтүлгөн.

Бул жыйынтыктар C2 ар башка географиялык жана клиникалык шарттарда эң көп кайталануу жазылган чакан топ бойдон калганын көрсөтөт. Бирок “кайталануу” жок дегенде бир ылайыктуу кийинки байкоо жазуусу болушу катары аныкталган. Изилдөө бардык кармаштардын чыныгы санын, оордугун же бейтаптын күнүмдүк жашоосуна таасирин бирдей стандарттык клиникалык ыкма менен өлчөгөн эмес.

C3 тобунда өзгөчө өлүм жана көп сандагы коштоочу оорулардын жүгү көңүл бурган. Сүрөт 3тө көрсөтүлгөн өлүм ийри сызыктарынын акыркы байкоо чекиттеринде UK Biobank үчүн өлүм көрсөткүчтөрү C1де %15,3, C2де %12,5 жана C3тө %21,7; MIMIC-IV үчүн C1де %42,6, C2де %30,9 жана C3тө %49,8 деп белгиленген. Бул маанилер C3 кайталануу боюнча эң жогорку топ болбосо да, жалпы ден соолук морттугу эң жогору чакан топ болушу мүмкүн экенин колдойт.

Бирок подаграга байланыштуу оор ооруканага жатуу боюнча текст менен графиктин ортосунда маанилүү дал келбестик бар. Жыйынтык жана талкуу тексти C3 эң жогорку оор подаграга байланыштуу жаткыруу көрсөткүчүнө ээ экенин айтат. Ал эми Сүрөт 3Gдеги тилкелер C1 үчүн %1,3, C2 үчүн %2,9 жана C3 үчүн %1,5 көрсөтөт. Сүрөттөгү маалыматтар боюнча эң жогорку көрсөткүч C2де. Бул дал келбестик оңдолмоюнча ооруканага оор жатуу кайсы чакан топто так эң жогору экенин айтууга болбойт.

Генетикалык анализдер да C2 жана C3 лабораториялык маалыматтардан гана түзүлгөн кокустук кластерлер болбошу мүмкүн экенине биологиялык негиз берген. C2; ABCG2, SLC2A9, SLC22A11 жана SLC22A12 сыяктуу урат ташуучулар менен байланышкан генетикалык аймактарда айкыныраак үлгүлөрдү көрсөткөн. C3 болсо клеткалык карылоо, DNA бузулушуна жооп, хроматиндин жөнгө салынышы жана ткандын морттугу менен байланышкан биологиялык жолдорго байланышкан.

Протеомикалык жана метаболомикалык анализдерде C2; NPL, PARP1, ELOA, TNFSF10 жана S100A12 сыяктуу сезгенүү жана стресс жообу менен байланышкан белоктор, ошондой эле атерогендик VLDL, IDL жана LDL бөлүкчөлөрү менен мүнөздөлгөн. C3тө болсо BPIFB1, SPOCK1, PVR жана ACE2 сыяктуу ткандык стресс жана кайра түзүлүү менен байланышкан белоктор, ошондой эле фосфолипид жана HDL кайра түзүлүшү алдыга чыккан.

Изилдөөчүлөр кластерлерди күнүмдүк клиникалык практикада оңой дайындоо үчүн алты күнүмдүк өзгөрмөнү колдонгон ачык-айкын чечим дарагын иштеп чыгышкан. Бул моделдин кластер энбелгилерин айырмалоочу AUC маанилери UK Biobank ички тестинде C1 үчүн 0,97, C2 үчүн 0,97 жана C3 үчүн 0,95 болгон. GoutReде маанилер 0,98, 0,94 жана 0,92; MIMIC-IVде болсо 0,96, 0,95 жана 0,90 болгон.

Бул жогорку AUC маанилери чечим дарагы кластерлөө алгоритми түзгөн C1, C2 жана C3 энбелгилерин болжол менен кайра чыгара алганын көрсөтөт. Бул модель подагранын кайталанышын, ооруканага жатууну же өлүмдү ошол эле AUC маанилери менен болжолдойт дегенди билдирбейт. Мындан тышкары моделдин калибрациясы, чечим ийри сызыгынын анализи, ар башка демографиялык топтордогу көрсөткүчтөрү жана чыныгы клиникалык иш агымындагы пайдасы азырынча көрсөтүлгөн эмес.

Жашоо образы боюнча анализдер C2де физикалык активдүүлүккө байланышкан үлгүлөр, C3тө болсо семирүү жана дене курамынын көрсөткүчтөрү айкыныраак болушу мүмкүн экенин көрсөткөн. Бирок булар байкоочу жана изилдөөчү мүнөздөгү анализдер. Физикалык активдүүлүктү көбөйтүү C2де гана кайталанууну алдын алары же арыктоо C3тө гана клиникалык пайда берери далилденген эмес.

Изилдөөнүн эң маанилүү клиникалык билдирүүсү сывороткадагы ураттын подаграны дарылоодогу борбордук маанисин четке кагуу эмес, анын жалгыз өзү жетиштүү бейтап профилин түзбөй турганын көрсөтүү. C2де уратты көзөмөлдөө жана кайталанууну алдын алуу артыкчылыктуу болушу мүмкүн, ал эми C3тө бөйрөк функциясын, жүрөк-кан тамыр ооруларын, фрайлтини, дене курамын, дары коопсуздугун жана өлүм коркунучун кеңири алкакта баалоо талап кылынышы мүмкүн.

Бирок изилдөө чакан топко өзгөчө дарылоонун пайдасын сынаган эмес. C1, C2 же C3 классификациясына ылайык дарыланган бейтаптар стандарттык жардам алган бейтаптар менен салыштырылган эмес. Ошондуктан жыйынтыктарды даяр клиникалык чечим системасы же чакан топко өзгөчө дарылоо көрсөтмөсү катары колдонууга болбойт.

Толук Түшүндүрмө

Подагра жогорку заара кислотасынан гана турабы?

Подагра — мононатрий урат кристаллдарынын муундарда жана айланасындагы ткандарда топтолушу менен байланышкан сезгенүүчү артриттин бир түрү. Сывороткадагы ураттын деңгээли кристаллдардын пайда болушунун жана дарылоо максатынын борборунда турат. Уратты төмөндөтүүчү дарылоодо белгиленген максаттарга жетүү кристалл жүгүн азайтуу жана келечектеги кармаштарды алдын алуу үчүн негизги ыкма болуп саналат.

Ошол эле учурда сывороткадагы урат бирдей болгон ар бир бейтаптын клиникалык жүрүшү бирдей эмес. Мунун бир нече себеби болушу мүмкүн:

• Кристалл жүгүнүн узактыгы жана ткандардагы таралышы айырмаланышы мүмкүн.
• Бөйрөктөрдүн уратты сыртка чыгаруу жөндөмү өзгөрүшү мүмкүн.
• Семирүү жана метаболикалык синдром сезгенүүгө таасир этиши мүмкүн.
• Иммундук клеткалардын кристаллдарга жообу адамдан адамга өзгөрүшү мүмкүн.
• Жаш курак, фрайлти, азыктануу резерви жана коштоочу оорулар жалпы коркунучту өзгөртө алат.
• Дары колдонуу, дарылоого кармануу жана медициналык жардамга жетүү айырмаланышы мүмкүн.

Бул изилдөө подаградагы ар түрдүүлүктү жок дегенде эки негизги багытта баалоого болот деп сунуштайт:

• Кайталанууга жакындык: Жаңы подагра жазууларынын же кармаштардын пайда болуу ыктымалдыгы.
• Системалык морттук: Ооруканага жатуу, көп коштоочу оору жана өлүм сыяктуу кеңири ден соолук жыйынтыктарына жакындык.

C2 биринчи багытта, C3 болсо экинчи багытта айкыныраак көрүнөт.

Күнүмдүк маалыматтарга негизделген санариптик фенотиптөө деген эмне?

Фенотип — адамдын байкоого боло турган клиникалык өзгөчөлүктөрүнүн жыйындысы. Санариптик фенотиптөө болсо бул өзгөчөлүктөрдү электрондук жазуулардан, сенсорлордон же санарип маалымат булактарынан алып, үлгүлөргө айландыруу болуп саналат.

Бул изилдөөдө колдонулган санариптик фенотиптөө ыкмасы үч этаптан турат:

1. Күнүмдүк лабораториялык өзгөрмөлөрдү жалпы бир өлчөмдө даярдоо,
2. Окшош лабораториялык профилге ээ бейтаптарды көзөмөлсүз алгоритм менен кластерлөө,
3. Түзүлгөн кластерлерди клиникалык жыйынтыктар жана молекулалык маалыматтар аркылуу кийинчерээк маанилештирүү.

Бул ыкма дарыгер алдын ала “жогорку коркунучтагы бейтаптарда төмөнкү өзгөчөлүктөр болушу керек” деп так эрежелерди белгилегенден айырмаланат. Алгоритм адегенде маалыматтагы окшоштуктарды табат; андан кийин изилдөөчүлөр кластерлердин клиникалык маанисин баалашат.

Кайсы маалымат булактары колдонулган?

Изилдөө бири-биринен олуттуу айырмаланган үч саламаттык маалымат булагын бириктирген.

Бул үч булакты колдонуу моделдин бир гана саламаттык сактоо системасындагы үлгүнү үйрөнүп алуу коркунучун азайтууга багытталган. Бирок когорттор бирдей бейтап түрүн билдирбейт. UK Biobank коомдук негиздеги ыктыярдуу катышуучулардан турса, GoutRe адистешкен ооруканаларда дарыланган бейтаптарды, MIMIC-IV болсо ооруканага жаткырылган жана курч ден соолук көйгөйлөрү көбүрөөк адамдарды камтыйт.

Катышуучулардын агымы эмнени көрсөтөт?

UK Biobankта 503.317 катышуучунун арасынан ар кандай булактарда подагра көрсөткүчү бар 10.911 адам аныкталган. Гематологиялык залалдуу шишиги бар 312 адам чыгарылгандан кийин 10.599 адамдан турган ачылыш когорту түзүлгөн.

GoutReде алты борбордон текшерилген 27.602 бейтаптын 17.547си; коштоочу, сезгенүүгө каршы дарылоону талап кылган ревматологиялык оорулар же үч күндөн кыска ооруканага жатуу сыяктуу критерийлер боюнча чыгарылган. Калган 10.055 адамдын ичинен керектүү алты өзгөрмөсү жетишпеген 1.438 адам чыгарылып, 8.617 адам анализге алынган.

MIMIC-IVде подаграга байланышкан диагноз коду бар 18.946 адамдын 12.471и ушуга окшош клиникалык чыгаруу критерийлери менен алып салынган. Калган 6.475 адамдын 4.456сында керектүү өзгөрмөлөр жетишпегендиктен акыркы үлгү 2.019 адамга чейин азайган.

Айрыкча MIMIC-IVде ылайыктуу деп табылган бейтаптардын болжол менен үчтөн экисинин керектүү өзгөрмөлөр жетишпегендиктен чыгарылышы маанилүү тандоо булагы болуп саналат. Анализде калган бейтаптар лабораториялык маалыматтары жок бейтаптардан ден соолук абалы же дарылоо интенсивдүүлүгү боюнча айырмаланышы мүмкүн.

Подагранын аныктамасы когорттордо бирдей беле?

Жок. UK Biobankта подагра адамдын өз билдирүүсү, биринчи медициналык жардамдагы диагноздор, оорукана диагноздору жана рецепт жазууларын бириктирген алгоритм аркылуу аныкталган.

GoutRe катышуучулары 2015 ACR/EULAR подаграны классификациялоо критерийлерине жооп берген. MIMIC-IV когорту болсо подаграга байланышкан ICD диагноз коддору жана клиникалык маалыматтардан түзүлгөн.

Ар башка аныктамалар реалдуу дүйнөдөгү ар түрдүүлүктү чагылдырып, ташымалдуулукту баалоого салым кошушу мүмкүн. Ошол эле учурда бул бейтаптар бирдей диагностикалык тактык менен аныкталбаганын жана туура эмес классификациялоо ыктымалдыгы когорттор арасында айырмаланышы мүмкүн экенин билдирет.

Баштапкы өлчөөлөр эмне үчүн толугу менен салыштырууга ылайыктуу болбошу мүмкүн?

UK Biobankта кластерлөө өзгөрмөлөрү баштапкы баалоодон же жыйынтыкка чейинки эң жакын жазуудан алынган. GoutRe жана MIMIC-IVде болсо биринчи ылайыктуу ооруканага жатуу учурундагы эрте лабораториялык өлчөөлөр колдонулган.

Ооруканага жатуу учурунда:

• Курч сезгенүү,
• Суюктук жоготуу же ашыкча суюктук берүү,
• Инфекция,
• Дары-дармектер,
• Бөйрөк функциясынын убактылуу өзгөрүшү лабораториялык маанилерге таасир этиши мүмкүн.

Ошондуктан тышкы когорттордогу лабораториялык профилдер коомдук негиздеги UK Biobank өлчөөлөрү менен биологиялык жактан толугу менен бирдей шарттарда алынган эмес.

Эмне үчүн алты гана өзгөрмө тандалган?

Изилдөөчүлөр башында 40тан ашык өзгөрмөнү баалашкан. Бирок клиникалык системаны ар башка ооруканаларга көчүрүүгө мүмкүн болушу үчүн колдонулган өлчөөлөр бардык борборлордо жеткиликтүү болуп, окшош түрдө аныктала алышы керек.

Алты өзгөрмөнү тандоодо төмөнкү критерийлер колдонулган:

• Үч когортто жеткиликтүүлүк,
• Өлчөө жана бирдиктерди шайкеш келтирүү мүмкүнчүлүгү,
• Жетишпеген маалыматтын кабыл алынуучу деңгээли,
• Дарыгерлер тарабынан чечмелене алуу мүмкүнчүлүгү.

Бул тандоо практикалуулукту жогорулаткан. Бирок CRP, бөйрөк функциясынын көрсөткүчтөрү, дене салмагынын индекси же дарылоо маалыматы сыяктуу клиникалык маанилүү башка өзгөрмөлөрдүн кластер түзүүдө түздөн-түз колдонулбаганы оорунун бардык кырлары моделге кирбегенин билдирет.

Алты өзгөрмө эмнени билдирет?

Бул өзгөрмөлөрдүн эч бири жалгыз өзү C1, C2 же C3 диагнозун түзбөйт. Чакан топ алты маанинин биргелешип түзгөн көп өлчөмдүү үлгүсүнөн алынат.

Маалыматтар кантип стандартташтырылган?

Ар башка лабораториялык өлчөөлөр ар башка бирдиктерде жана чоңдуктарда болгондуктан түздөн-түз салыштырууга болбойт. Мисалы, сывороткадагы урат жүздөгөн µmol/L деңгээлинде болушу мүмкүн, ал эми гематокрит катыш же пайыз түрүндө жазылышы мүмкүн.

Изилдөөнүн ыкмасын түшүндүрүү үчүн стандартташтырууну төмөнкү негизги байланыш менен көрсөтүүгө болот:

\[ z = \frac{x-\mu_{UKB}}{\sigma_{UKB}} \]

Бул жерде:

• x, бейтаптын өлчөөсүн,
• μ_UKB, UK Biobank ачылыш когортундагы орточо маанини,
• σ_UKB, UK Biobankтагы стандарттык четтөөнү,
• z, өлчөөнүн ачылыш когортуна салыштырмалуу канчалык жогору же төмөн экенин көрсөтөт.

GoutRe жана MIMIC-IV маалыматтары да UK Biobankтан алынган ошол эле өзгөртүү параметрлери менен стандартташтырылган. Тышкы когорттордун өз орточо маанилери жана стандарттык четтөөлөрү боюнча кайра масштабдоо жүргүзүлгөн эмес. Бул ыкма ачылыш системасын тышкы шартта өзгөртпөй колдонууга багытталган.

Көзөмөлсүз кластерлөө кантип жүргүзүлгөн?

Изилдөөчүлөр k=2ден k=10го чейинки ар кандай кластер сандарын баалашкан. K-means, медоиддин айланасында бөлүү жана иерархиялык кластерлөө ыкмалары салыштырылган.

Үч кластерлүү K-means чечими төмөнкү критерийлерди биргелешип баалоонун негизинде тандалган:

• Кластерлер ичиндеги таралуу,
• Орточо силуэт кеңдиги,
• Bootstrap кайра үлгүлөө аркылуу кластер туруктуулугу,
• Моделдин жөнөкөйлүгү,
• Тышкы когорттордо клиникалык жактан чечмелене алышы.

K-means ыкмасынын түшүндүрүү үчүн колдонулган негизги максаты төмөнкүдөй:

\[ \underset{C_1,\ldots,C_K}{\operatorname{min}}\sum_{k=1}^{K}\sum_{i \in C_k}\lVert x_i-\mu_k\rVert^2 \]

Бул жерде:

• K, кластерлердин санын,
• C_k, k номериндеги кластерди,
• x_i, бейтаптын алты өзгөрмөдөн турган профилин,
• μ_k, кластердин борбордук чекитин билдирет.

Алгоритм ар бир бейтапты өз кластер борборуна мүмкүн болушунча жакын боло тургандай топтойт. Бул формула изилдөөдө түз жазылган эмес; колдонулган ыкманын логикасын түшүндүрүү үчүн кошулган.

K-means ыкмасынын чектөөлөрү кандай?

K-means:

• Масштабдоого сезимтал.
• Чектен чыккан маанилерден таасирлениши мүмкүн.
• Кластерлер болжол менен сфералык жана окшош таралуу менен болот деп кабыл алууга жакын.
• Баштапкы борборлорго жараша ар башка чечимдерди чыгарышы мүмкүн.
• Чындыгында үзгүлтүксүз биологиялык спектрди жасалма чек аралар менен топторго бөлүшү мүмкүн.

Изилдөөчүлөрдүн альтернативдүү кластерлөө ыкмаларын, ар башка кластер сандарын жана bootstrap туруктуулугун баалашы бул көйгөйлөрдү азайтууга багытталган; бирок бул кластерлер табиятта бири-биринен так чек аралар менен бөлүнгөн оору түрлөрү экенин далилдебейт.

C1: Төмөн жүк жана сакталган резерв чакан тобу

C1 UK Biobankта 3.270 адамды жана ачылыш когортунун %30,9ун түзгөн.

Чакан топ кластерлөөдөн кийинки клиникалык мүнөздөмөдө:

• Салыштырмалуу сакталган лимфоцит жана глобулин профили,
• Төмөн сезгенүүчү четтөө,
• Төмөн метаболикалык жүк,
• Салыштырмалуу төмөн жалпы клиникалык коркунуч менен байланышкан.

C1 “коркунучсуз подагра” дегенди билдирбейт. UK Biobankта он жылдык кайталануу көрсөткүчү баары бир %19,2 болгон. Бул топ калган эки чакан түрдү чечмелөө үчүн азыраак жүк ташыган маалымдама абалын билдирет.

C2: Урат-метаболикалык сезгенүүчү чакан топ

C2 UK Biobankта 3.710 адам менен ачылыш когортунун %35,0ын түзгөн.

Алты өзгөрмөгө негизделген кластерлөөдөн кийин жүргүзүлгөн кеңири мүнөздөмөдө C2:

• Эң жогорку сывороткадагы урат,
• Дене салмагынын жогорку индекси,
• Жогорку креатинин,
• Бөйрөк-метаболикалык стресс,
• Кардиометаболикалык жүк,
• Сезгенүүчү белоктор,
• Атерогендик липопротеин профили менен байланышкан.

Дене салмагынын индекси жана креатинин кластерлөө үчүн колдонулган алты өзгөрмөнүн арасында жок. Алар C2 түзүлгөндөн кийин жүргүзүлгөн фенотиптик баалоодо аныкталган өзгөчөлүктөр. Демек, C2нин аталышы алгоритмге кирген өзгөрмөлөрдөн гана эмес, кийин көрүнгөн кеңири клиникалык үлгүдөн келип чыккан.

C2 үч когорттун баарында эң жогорку кайталануу көрсөткүчүнө ээ чакан топ.

C3: Карылыкка байланышкан системалык морттук чакан тобу

C3 UK Biobankта 3.619 адам менен ачылыш когортунун %34,1ин түзгөн.

Кластерлөөдөн кийинки мүнөздөмөдө C3:

• Улгайган курак,
• Эритроцит индекстериндеги айкын четтөө,
• Лимфоцит курамындагы айырма,
• Системалык сезгенүү,
• Frailty жана ткандын морттугу менен байланышкан өзгөчөлүктөр аркылуу мүнөздөлгөн.

Жаш курак да кластерлөө өзгөрмөлөрүнүн бири эмес. C3түн улгайган топ экени кийин жүргүзүлгөн клиникалык салыштырууда аныкталган.

C3түн маанилүү өзгөчөлүгү кайталануу санынан да көбүрөөк кеңири системалык коркунуч жүгү. Бул подаграны муун кармаштары аркылуу гана баалоо айрым морт бейтаптарды төмөн коркунучтуу кылып көрсөтүшү мүмкүн экенин билдирет.

Чакан топтордун таралышы тышкы когорттордо бирдей беле?

Жок. Чакан топтордун үлүшү саламаттык сактоо чөйрөсүнө жараша олуттуу өзгөргөн.

Бул айырма чакан топтордун калкта туруктуу үлүшкө ээ эместигин көрсөтөт. География, жаш курактын таралышы, ооруканага жаткыруу критерийлери, лабораториялык практика жана тандоо процесстери топ үлүштөрүн өзгөртө алат.

Ташымалдуулук тууралуу тыянак чакан топтордун пайыздары бирдей чыгышына эмес, C2нин урат-метаболикалык; C3түн болсо карылык жана системалык морттук профилдерин тышкы когорттордо негизинен сактап калышына таянат.

Тышкы когортторго дайындоо кантип жүргүзүлгөн?

GoutRe жана MIMIC-IV бейтаптары нөлдөн кайра кластерленген эмес. Ар бир бейтап UK Biobankта табылган үч кластер борборунун ичинен өзүнө эң жакынына дайындалган.

Ыкманы түшүндүрүү үчүн колдонулган негизги байланыш төмөнкүдөй:

\[ C^{*}=\underset{c \in \{C1,C2,C3\}}{\operatorname{argmin}}\lVert z-\mu_c\rVert \]

Бул жерде:

• z, тышкы когорттогу бейтаптын UK Biobank өлчөмүнө ылайык стандартташтырылган профилин,
• μ_c, UK Biobankта алынган кластер борборун,
• C*, бейтап дайындалган эң жакын чакан топту көрсөтөт.

Бул ыкма ачылыш классификациясынын башка когорттордо колдонулушун текшерет. Бирок тышкы маалыматта үч окшош кластер толугу менен көз карандысыз түрдө кайра табылганын далилдебейт. “Тышкы баалоо” менен “көз карандысыз кайра ачылыштын” ортосундагы бул айырма маанилүү.

Кайталануу кантип аныкталган?

Негизги узак мөөнөттүү жыйынтык — кийинки байкоо учурунда жок дегенде бир ылайыктуу подагра кайталануу жазуусунун болушу.

Изилдөөдө колдонулган эсептөө логикасын төмөнкүдөй көрсөтүүгө болот:

\[ Nüks\ oranı = \frac{En\ az\ bir\ uygun\ nüks\ kaydı\ bulunan\ kişi\ sayısı}{Alt\ gruptaki\ toplam\ kişi\ sayısı}\times100 \]

UK Biobank үчүн көрсөткүчтөр он жылдык байкоо терезесинде эсептелген. Kaplan-Meier анализдеринде биринчи кайталануу датасы окуя убактысы катары колдонулган.

Бул жыйынтык:

• Бир бейтап канча жолу кармаш болгонун,
• Кармаштар канчалык оор болгонун,
• Кармаштар дарыгер тарабынан ырасталган же ырасталбаганын,
• Үйдө дарыланып, жазууларга кирбей калган кармаштарды толук көрсөтпөйт.

Медициналык жардамды көбүрөөк колдонгон бейтаптарда кайталануу жазуусу пайда болуу ыктымалдыгы да жогору болушу мүмкүн.

Кайталануу көрсөткүчтөрү эмнени көрсөттү?

UK Biobankта C2 менен C1 ортосундагы абсолюттук айырма 15,3 пайыздык пункт. C2деги кайталануу көрсөткүчү C1дикинин болжол менен 1,8 эсесин түзөт. Бул экинчи маани билдирилген пайыздардан эсептелген түшүндүрмө катыш; изилдөөдө өзүнчө эффект өлчөмү катары берилген эмес.

Кайталануу менен өлүмдүн ортосундагы атаандаш коркунуч маселеси

Кайталануу боло электе каза болгон адамдар өлгөн күнү цензураланган. Өлүм атаандаш окуя катары моделденген эмес.

Бул ыкма өлүм кайталануу ыктымалдыгынан көз каранды эмес деген божомолго таянышы мүмкүн. Бирок C3 тобунда өлүм жогору көрүнөт. Эгер бейтап кайталануу өнүккөнгө чейин каза болсо, келечекте кайталанууга дуушар боло албайт.

Ошондуктан C3төгү төмөнүрөөк кайталануу көрсөткүчүнүн бир бөлүгү:

• Чындап эле подагранын азыраак кайталанышы,
• Жашап калуу мөөнөтүнүн кыскалыгы,
• Кайталануу жазуусу түзүлө электе өлүм,
• Медициналык жардамды колдонуу формасындагы айырмачылыктардын айкалышынан келип чыгышы мүмкүн.

Fine-Gray сыяктуу атаандаш коркунуч моделдери колдонулмайынча C2 менен C3 ортосундагы кайталануу айырмасы өлүмдөн толугу менен көз карандысыз экенин тактоого болбойт.

C3тө кайсы коштоочу оорулар алдыга чыккан?

Сүрөт 3төгү окуя анализдери C3 бир нече системада кеңири оору жүгүн алып жүргөнүн көрсөтөт. Каралган тармактардын арасында:

• Жүрөк-кан тамыр оорулары,
• Бөйрөк оорулары,
• Аутоиммундук оорулар,
• Тамак сиңирүү системасынын оорулары,
• Дем алуу системасынын оорулары,
• Булчуң-скелет системасынын оорулары бар.

Бул үлгү C3 жөн гана “улгайган бейтаптардын тобу” эмес, бир нече физиологиялык системада резерв жоготуусун көрсөтүшү мүмкүн болгон клиникалык профиль экенин билдирет. Бирок жаш курактын жана баштапкы коштоочу оорулардын таасири толугу менен жок кылынды деп айтууга болбойт.

Подаграга байланыштуу оор ооруканага жатуудагы дал келбестик

Изилдөөнүн баяндоо тексти C3тү подаграга байланыштуу оор жаткыруунун эң жогорку жүгүнө ээ топ катары сүрөттөйт. Бирок Сүрөт 3Gде:

• C1: %1,3,
• C2: %2,9,
• C3: %1,5 деп көрсөтүлгөн.

Эгер график туура болсо, эң жогорку көрсөткүч C2де. Эгер текст туура болсо, графикте энбелги же маани катасы болушу мүмкүн. Изилдөөнүн жарыяланган акыркы версиясында бул дал келбестик түшүндүрүлүшү керек.

Геномдук анализдер эмнени кошту?

Кластерлер күнүмдүк лабораториялык маалыматтар менен түзүлгөнү менен, изилдөөчүлөр кийин ар бир чакан топту подаграсы жок UK Biobank контролдору менен салыштырган геном боюнча ассоциациялык анализдерди жүргүзүшкөн.

C2де алдыга чыккан урат ташуучу ген аймактары төмөнкүлөр:

• ABCG2,
• SLC2A9,
• SLC22A11,
• SLC22A12.

Бул гендер ураттын ичеги же бөйрөк аркылуу ташылышы жана организмден чыгарылышы менен байланышкан. C2деги генетикалык үлгү топтун жогорку урат жана кайталанууга жакын клиникалык профили менен биологиялык жактан шайкеш келет.

C3тө болсо:

• Клеткалык карылоо,
• DNA бузулушуна жооп,
• Хроматиндин кайра түзүлүшү,
• Ткандын жаңылануу жөндөмү,
• Системалык морттук менен байланышкан жолдор алдыга чыккан.

Тукум куучулук жыйынтыктары

Бул маанилер байкалган шкалада жана изилдөө үлгүсүндөгү чакан топтордун таралышына жараша эсептелген. Муну “C3 оорусунун %1,31и генетикалык” деп түздөн-түз чечмелөөгө болбойт. Тукум куучулук — белгилүү популяциядагы фенотиптик өзгөрмөлүүлүктүн генетикалык вариация менен байланышкан бөлүгүнө карата статистикалык баа.

Полигендик коркунуч баллдары эмнени көрсөттү?

Сывороткадагы урат үчүн түзүлгөн полигендик коркунуч баллы үч чакан топто тең өлчөнгөн сывороткадагы урат менен жалпысынан бир багытта байланышкан. Бирок генетикалык коркунучтун кайталануу жыйынтыгына чагылышы чакан топторго жараша айырмаланган.

C3тө дене салмагынын индекси менен байланышкан генетикалык коркунучтун кайталануу жана өлүм менен байланышы фрайлти деңгээли жогорулаган сайын күчөгөн. Бул табылга бир эле генетикалык жакындыктын клиникалык жыйынтыгы адамдын физиологиялык резервине жараша өзгөрүшү мүмкүн экенин көрсөтөт.

Бул анализдер байкоочу мүнөздө жана полигендик коркунуч баллын жеке бейтапты дарылоодо колдонууну ырастабайт.

Протеомикалык жыйынтыктар: C2

C2де жогору табылган белоктордун арасында:

• NPL,
• PARP1,
• ELOA,
• TNFSF10,
• S100A12 бар.

Жол анализдери C2де:

• Миелоид клеткалардын активдешүүсү,
• Гранулоциттердин дифференцияланышы,
• Сезгенүү жообу,
• Уюу жана коагуляция менен байланышкан программалар күчөгөнүн көрсөткөн.

Бул табылгалар C2ни кайталануучу подагра жана кардиометаболикалык жүк менен байланышкан сезгенүүчү абал катары чечмелөөгө биологиялык колдоо берет.

Метаболомикалык жыйынтыктар: C2

C2де VLDL, IDL жана LDL бөлүкчөлөрүнүн атерогендик чакан класстары жогору табылган. Бул үлгү подагра менен дислипидемия жана жүрөк-кан тамыр коркунучунун ортосундагы байланыш C2де айкыныраак метаболикалык багыт түзүшү мүмкүн экенин көрсөтөт.

C2 ичинде айрым VLDLге байланышкан метаболиттер жана сезгенүүчү белоктор кайталануу менен байланышкан. IL1RN болсо кайталануу менен тескери багыттагы байланыш көрсөткөн.

Изилдөөчүлөр метаболиттерден курама балл түзүп, анын үч жылдык кайталанууну айырмалоо жөндөмүн изилдөөчү максатта баалашкан. Бул балл көз карандысыз клиникалык текшерүүдөн өткөн эмес.

Протеомикалык жана метаболомикалык жыйынтыктар: C3

C3тө алдыга чыккан белоктордун арасында:

• BPIFB1,
• SPOCK1,
• PVR,
• ACE2 бар.

Метаболомикалык анализдер фосфолипид жана HDL кайра түзүлүшүнө ишарат кылган. Мындан тышкары:

• Кычкылдануу метаболизми,
• Детоксикация,
• Кичине молекулалардын катаболизми,
• Ткандык стресс жана кайра түзүлүү программалары менен байланыштар билдирилген.

C3 ичиндеги беш жылдык өлүм коркунучун баалаган изилдөөчү баллдарда PVR жана ACE2 сыяктуу белоктор менен фосфолипиддин чакан фракциялары алдыга чыккан. Бул анализдер да клиникалык колдонууга даяр биомаркерлер эмес.

Көп-омикалык жыйынтыктар эмне үчүн маанилүү?

Күнүмдүк кан анализдеринен гана түзүлгөн кластерлер биологиялык мааниси жок математикалык бөлүнүштөр болушу мүмкүн. Изилдөөчүлөр бул ыктымалдыкты азайтуу үчүн кластерлерди кийин генетикалык, белок жана метаболит маалыматтары менен салыштырышкан.

C2нин урат ташылышы, метаболикалык сезгенүү жана атерогендик липопротеиндер менен; C3түн карылоо, ткандык стресс жана фосфолипид кайра түзүлүшү менен байланышышы клиникалык кластерлер ар башка биологиялык багыттарга туташышы мүмкүн экенин көрсөтөт.

Бирок көп-омикалык анализдердин көбү UK Biobankтын ушул маалыматтары бар чакан үлгүлөрүндө гана жүргүзүлгөн. Жыйынтыктардын GoutRe жана MIMIC-IVде молекулалык деңгээлде кайталанганы көрсөтүлгөн эмес.

Алты өзгөрмөлүү чечим дарагы кантип иштейт?

Кластерлөө ыкмасы клиникалык практикада ар бир бейтап үчүн эсептөөнү талап кылышы мүмкүн. Ошондуктан изилдөөчүлөр чийки лабораториялык маанилерден баштап C1, C2 же C3 ыктымалдыгына алып барган чечим дарагын иштеп чыгышкан.

Чечим дарагында колдонулган өзгөрмөлөр:

• Сывороткадагы урат,
• MCV,
• MCH,
• Гематокрит,
• Лимфоциттердин пайызы,
• Глобулин.

Өзгөрмөлөрдүн маанилүүлүк рейтингинде сывороткадагы урат, MCV жана MCH эң күчтүү аныктагычтар катары көрүнөт. Чечим дарагынын айрым бутактарында жогорку сывороткадагы урат жана эритроцит индекстеринин чектелүү четтөөсү C2ге; эритроцит индекстеринин айкын четтөөсү жана сезгенүүчү өзгөчөлүктөр C3кө багыттайт.

AUC жыйынтыктарын кантип чечмелөө керек?

Бул AUC маанилери “бир чакан топту бардык башка топтордон айырмалоо” көрсөткүчү. Мисалы, C2 AUC чечим дарагынын C2 катары кластерленген бейтаптарды C1 жана C3 бейтаптарынан айырмалоо жөндөмүн көрсөтөт.

Бул маанилер:

• Подагранын кайталануусунун AUC көрсөткүчү эмес.
• Өлүм коркунучунун AUC көрсөткүчү эмес.
• Дарылоого жоопту болжолдобойт.
• Чечим дарагы клиникалык пайда берерин далилдебейт.

Модель колдонулганга чейин калибрация, чечим ийри сызыгы, жаш-жыныс-этникалык келип чыгыш чакан топтору жана реалдуу убакыттагы клиникалык иш агымы боюнча бааланышы керек.

Сүрөт 7деги веб-тиркеме эмнени көрсөтөт?

Изилдөөдө алты лабораториялык өзгөрмө киргизилгенде C1, C2 жана C3 ыктымалдыктарын көрсөткөн үлгүлүү веб-интерфейс берилген.

Бул интерфейс чыныгы клиникалык колдонуу үчүн ырасталган медициналык түзмөк эмес. Изилдөөчүлөр да тиркемени келечекте иш агымын баалоодо колдонулушу мүмкүн болгон прототип катары сүрөттөшкөн.

Интерфейстин визуалдык түрдө берилиши:

• Жыйынтык дарыгерге түшүнүктүү түрдө көрсөтүлүшү мүмкүн экенин,
• Кара куту болбогон классификация максат кылынганын,
• Күнүмдүк тесттерден бейтап профилин түзүү техникалык жактан мүмкүн болушу мүмкүн экенин көрсөтөт.

Бирок прототип бейтапты башкарууну жакшыртканы көрсөтүлгөн эмес.

Жашоо образы боюнча анализдер эмнени айтат?

Жашоо образы боюнча анализдерде тамактануу, физикалык активдүүлүк, отурукташкан жүрүм-турум, семирүү жана дене курамынын өлчөөлөрү чакан топтор боюнча каралган.

C2де физикалык активдүүлүк деңгээли менен кайталануу жүгүнүн ортосунда айкыныраак градиенттер байкалган. Бул урат-метаболикалык сезгенүүчү профилде кыймыл, метаболикалык ден соолук жана кайталануу өз ара байланыштуу болушу мүмкүн экенин көрсөтөт.

C3тө:

• Дене салмагынын индекси,
• Бел айланасы,
• Денедеги майдын үлүшү,
• Жамбаш айланасы,
• Тулку жана буттардагы май массасы сыяктуу дене курамынын көрсөткүчтөрү айкыныраак байланыштарды көрсөткөн.

Бул жыйынтыктар C3тө сывороткадагы уратты гана төмөндөтүүгө эмес, фрайлти, булчуң-май таралышы жана жалпы метаболикалык резервди баалоого багытталган изилдөөлөр керек болушу мүмкүн экенин көрсөтөт.

Эмне үчүн жашоо образы боюнча табылгалардан себептүүлүк чыгарууга болбойт?

Физикалык активдүүлүк жана дене курамы рандомизацияланган эмес. Ден соолугу жакшыраак адамдар көбүрөөк кыймылдашы мүмкүн; кармашы көп адамдар ооругандыктан азыраак кыймылдашы мүмкүн.

Ушундай эле түрдө семирүү:

• Системалык сезгенүүнү күчөтүшү мүмкүн,
• Кыймыл жөндөмүн азайтышы мүмкүн,
• Коштоочу оорулардын натыйжасы же себеби болушу мүмкүн,
• Колдонулган дарылардан таасирлениши мүмкүн.

Ошондуктан бул анализдер чакан топко жараша жашоо образы кийлигишүүсүн тандоо үчүн даяр далил эмес, келечектеги көзөмөлдөнгөн изилдөөлөр үчүн гипотеза түзөт.

Изилдөө сунуштаган келечектеги кам көрүү артыкчылыктары

Бул таблицадагы ыкмалар дарылоодо далилденген чакан топ эрежелери эмес. Алар изилдөөчүлөр келечекте проспективдүү түрдө текшерүүнү сунуштаган башкаруу гипотезалары.

Изилдөөнүн күчтүү жактары

• Жалпы 21.235 подагра бейтабынан турган чоң үлгү колдонулган.
• Коомдук негиздеги, көп борборлуу оорукана негизиндеги жана стационардык когорттор бирге бааланган.
• Жыйынтык жана молекулалык маалыматтар кластерлөө учурунда колдонулган эмес.
• Өзгөрмөлөр күнүмдүк клиникалык практикада кеңири жеткиликтүү.
• Үч когортто бирдей стандартташтыруу жана дал келтирүү эрежелери колдонулган.
• K-meansтен тышкары альтернативдүү кластерлөө ыкмалары да салыштырылган.
• Кластер саны үчүн парсимония, бөлүнүү жана bootstrap туруктуулугу бааланган.
• Чакан топтор кайталануу, медициналык жардамды колдонуу, коштоочу оорулар жана өлүм боюнча изилденген.
• Генетикалык, протеомикалык жана метаболомикалык анализдер менен биологиялык негиз изделген.
• Чечим дарагы аркылуу ачыгыраак клиникалык классификация ыкмасы иштелип чыккан.
• Ички жана эки тышкы когортто кластер энбелгисин айырмалоо көрсөткүчү бааланган.
• Жашоо образы жана дене курамы боюнча изилдөө гипотезалары чакан топтор боюнча каралган.
• Изилдөөнүн байкоочу жана гипотеза жаратуучу чектери текстте негизинен таанылган.
• Отчет берүүдө STROBE жана TRIPOD+AI принциптери эске алынган.

Изилдөөнүн чектөөлөрү

• Рецензиядан өтө элек: Изилдөө азырынча рецензиядан өтпөгөн preprint.
• Байкоочу дизайн: Чакан топтор менен жыйынтыктардын ортосундагы байланыштар себептүүлүктү көрсөтпөйт.
• Когорт аныктамалары ар башка: Подагра UK Biobank, GoutRe жана MIMIC-IVде бирдей ыкма менен аныкталган эмес.
• Өлчөө убакыттары ар башка: UK Biobank коомдук баштапкы өлчөөлөрдү, тышкы когорттор ооруканага жатуудагы өлчөөлөрдү колдонгон.
• Курч оорунун таасири: Ооруканада алынган лабораториялык маанилер убактылуу сезгенүү жана суюктук өзгөрүүлөрүнөн таасирлениши мүмкүн.
• Жетишпеген маалыматтан улам көп чыгаруу: Айрыкча MIMIC-IVде көп бейтап керектүү өзгөрмөлөр жетишпегендиктен чыгарылган.
• Алты гана өзгөрмө: Модель практикалык болгону менен подагра биологиясынын бардык аныктагычтарын камтыбайт.
• Кластер чек аралары жасалма болушу мүмкүн: Оору чындыгында үзгүлтүксүз спектрди көрсөтүшү мүмкүн.
• Тышкы баалоо көз карандысыз кайра кластерлөө эмес: Бейтаптар UK Biobank борборлоруна эң жакын профиль боюнча дайындалган.
• Чакан топтордун таралышы өзгөрмөлүү: C1, C2 жана C3 үлүштөрү саламаттык чөйрөсүнө жараша чоң айырма көрсөткөн.
• Кайталануу жазууларга негизделген: Жазууга түшпөгөн кармаштар жана медициналык жардамды колдонуу айырмачылыктары жыйынтыкка таасир этиши мүмкүн.
• Өлүм атаандаш коркунуч катары моделденген эмес: Айрыкча C3төгү кайталануу көрсөткүчү жогорку өлүмдөн таасирлениши мүмкүн.
• Оор жаткыруу тууралуу отчет дал келбейт: Текст C3тү, Сүрөт 3G болсо C2ни эң жогорку топ катары көрсөтөт.
• Көп-омикалык маалыматтар чектелген чакан үлгүлөрдө: Бардык катышуучулар үчүн молекулалык маалымат жок.
• Молекулалык текшерүү тышкы когорттордо жүргүзүлгөн эмес: Омикалык байланыштар негизинен UK Biobankка таянат.
• Чечим дарагы кластер энбелгисин болжолдойт: Түз кайталануу же өлүмдү болжолдоо модели эмес.
• Калибрация жетишсиз: AUC жогору болгону менен ыктымалдык болжолдорунун клиникалык тактыгы азырынча көрсөтүлгөн эмес.
• Чечим ийри сызыгы жок: Моделдин клиникалык чечим үчүн таза пайдасы бааланган эмес.
• Чакан топтор боюнча адилеттүүлүк бааланган эмес: Жаш, жыныс, этникалык келип чыгыш жана ар башка лабораториялык системалардагы көрсөткүчтөр деталдуу изилденген эмес.
• Жашоо образы анализдери изилдөөчү мүнөздө: Чакан топко өзгөчө кийлигишүүнүн таасири көрсөтүлгөн эмес.
• Дарылоо тарыхы чектелүү бааланган: Уратты төмөндөтүүчү дарылоонун узактыгы, дозасы жана максатка жетүү абалы кластерлерге жана жыйынтыктарга таасир этиши мүмкүн.
• Бир өлчөө менен классификация: Лабораториялык маанилердин убакыт боюнча өзгөрүшү же бейтаптын бир чакан топтон экинчисине өтүшү изилденген эмес.
• Код сактагычы азырынча жарыяланган эмес: Код жарыяланар алдында жалпыга ачык болору айтылган, учурдагы текстте туруктуу сактагыч шилтемеси берилген эмес.

Изилдөө эмнени айтат?

• Күнүмдүк лабораториялык маалыматтар подагра бейтаптарын үч клиникалык профилге бөлө алат.
• Үч чакан топ сывороткадагы урат деңгээлин жөн гана иреттөөдөн турбайт.
• C1 төмөн жүк жана сакталган резерв абалын билдирет.
• C2 урат-метаболикалык сезгенүүчү жана кайталанууга жакын профиль.
• C3 карылык жана системалык морттук менен байланышкан профиль.
• C2 үч когорттун баарында эң жогорку кайталануу көрсөткүчүн көрсөткөн.
• C3 төмөнүрөөк кайталанууга карабай кеңири коштоочу оору жана өлүм жүгүн көрсөтүшү мүмкүн.
• C2нин биологиялык профили урат ташуучу гендер, сезгенүү жана атерогендик липопротеиндер менен байланышкан.
• C3түн биологиялык профили клеткалык карылоо, ткандык стресс жана фосфолипид кайра түзүлүшү менен байланышкан.
• Алты өзгөрмөлүү чечим дарагы кластер энбелгилерин ар башка когорттордо жогорку AUC менен айырмалай алган.
• Физикалык активдүүлүк C2, семирүү жана дене курамы C3 үчүн изилдене турган башкаруу тармактары.
• Подагра коркунучун баалоодо кармаштардын санынан тышкары жалпы системалык морттукту да эске алуу керек.

Изилдөө эмнени айтпайт?

• C1, C2 жана C3 так жана өзгөрбөс биологиялык оору түрлөрү экенин далилдебейт.
• Сывороткадагы ураттын дарылоодогу маанисин азайтпайт.
• C2 бейтаптарынын баары тез-тез кайталанууга дуушар болорун көрсөтпөйт.
• C3 бейтаптарынын баары эрте каза болорун көрсөтпөйт.
• Чакан топтордун бири жалпы мааниде экинчисинен сөзсүз оор экенин айтпайт.
• Чечим дарагы кайталанууну %90дан жогору тактык менен болжолдойт деп көрсөтпөйт.
• Веб-тиркеме клиникалык колдонууга даяр экенин көрсөтпөйт.
• C2де көнүгүү кайталанууну сөзсүз азайтарын далилдебейт.
• C3тө арыктоо өлүм коркунучун азайтарын далилдебейт.
• Чакан топко жараша дары тандоо стандарттык дарылоодон жакшы жыйынтык берерин көрсөтпөйт.
• Бул классификация дарыгердин баалоосун алмаштыра аларын көрсөтпөйт.
• Ар башка өлкөлөрдө ошол эле босого маанилер менен түз колдонууга болорун далилдебейт.

Изилдөөнүн Ыкмасы жана Жыйынтыктары

Техникалык изилдөө агымы

Үч чакан топтун техникалык салыштыруусу

Кайталануу жана өлүм үлгүлөрүнүн кыскача жыйынтыгы

Чечим дарагынын тышкы баалоо жыйынтыктары

Бул көрсөткүчтөр клиникалык жыйынтыктардын эмес, кластерлөө аркылуу түзүлгөн чакан топ энбелгилеринин классификациясына тиешелүү.

Статистикалык ыкмалардын кыскача мазмуну

• Үзгүлтүксүз өзгөрмөлөр ылайыктуулугуна жараша дисперсиялык анализ же Kruskal-Wallis тести менен салыштырылган.
• Категориялык өзгөрмөлөр хи-квадрат же Fisher так тести менен бааланган.
• Кайталанууга чейинки убакыт Kaplan-Meier ийри сызыктары жана log-rank тести менен изилденген.
• Пропорционалдык hazard шарттары ылайыктуу болгон анализдерде Cox регрессиясы колдонулган.
• Бардык себептерден өлүм өзүнчө Kaplan-Meier жана Cox анализдери менен бааланган.
• Көп тесттерде Benjamini-Hochberg жалган ачылыш үлүшүн түзөтүү колдонулган.
• Эки тараптуу P<0,05 статистикалык маанилүүлүк чеги катары колдонулган.

Cox моделинин негизги логикасын ыкманы түшүндүрүү үчүн төмөнкүдөй көрсөтүүгө болот:

\[ h(t|X)=h_0(t)e^{\beta X} \]

Бул жерде h(t|X) белгилүү өзгөчөлүктөрү бар бейтаптын t убактысындагы окуя ылдамдыгын, h₀(t) негизги hazardды жана β клиникалык өзгөчөлүктөрдүн коэффициенттерин билдирет. Бул формула макалада ачык берилген эмес; колдонулган жашап калуу анализин түшүндүрүү үчүн кошулган.

Этика, маалыматка жетүү жана каржылоо

UK Biobank изилдөөсү North West Multi-centre Research Ethics Committee тарабынан жактырылып, катышуучулардан жазуу жүзүндө маалыматтандырылган макулдук алынган. Изилдөө UK Biobank 92668 номерлүү арыздын алкагында жүргүзүлгөн.

GoutRe изилдөөсү катышкан борборлордун этика комитеттери тарабынан NFEC-2023-562, NFEC-2023-577, TY-ZKY2024-081-01, 202409-K3-0 жана PJ[2025]73 номерлери менен жактырылган. Идентификациясы алынган ретроспективдүү маалыматтар колдонулгандыктан жазуу жүзүндөгү макулдук талабы алынып салынган.

MIMIC-IV маалыматтары PhysioNet маалымат колдонуу келишиминин алкагында ыйгарым укуктуу колдонуучулар тарабынан изилденген. Маалымат базасына жетүү 63866361 номерлүү каттоо боюнча жактырылган.

Изилдөө Guangzhou Traditional Chinese Medicine Major Science and Technology Project, Кытай Улуттук Табигый Илимдер Фондунун биргелешкен фонду жана China Postdoctoral Science Foundation тарабынан каржыланган. Каржылоочулардын дизайн, маалымат чогултуу, анализ, чечмелөө, жазуу же жарыялоо чечиминде ролу болбогону билдирилген.

Авторлор кызыкчылыктардын кагылышын билдиришкен эмес.

Булак жана Ыкма Жөнүндө Эскертүү

Бул мазмун Hui Zhang, Ruifeng Lin, Mingyang Jiang, Fei Zhong, Xiaoling Chen, Qingqing Zhang, Wenxia Lin, Jiani Liu, Danqi Xie, Tianfu Pang, Qingyun Li, Han Xiong, Siqi Zhang, Tao Wang, Chulan Li, Peiying Wang, Yiwen Liao, Junqing Zhu, Shixian Chen, Guichuan Lai, Yuying Zhang, Juan Li жана Meng Li тарабынан даярдалган “Routine-data digital phenotyping identifies externally transportable clinical subsets of gout: an observational discovery and external evaluation study” аттуу изилдөөгө негизделет.

Изилдөө SSRNде берилген, рецензиядан өтө элек preprint. Текстте ачык түрдө “This preprint research paper has not been peer reviewed” деген билдирүү бар. Табылгалар, анализдер жана чечмелөөлөр рецензиядан кийин же кийинки версияларда өзгөрүшү мүмкүн.

Бул изилдөө рандомизацияланган клиникалык сыноо эмес. Ал UK Biobank, GoutRe жана MIMIC-IV медициналык жазууларын байкоочу талдоого; көзөмөлсүз кластерлөөгө; тышкы когортторго борбордук чекитке негизделген дал келтирүүгө жана жеткиликтүү молекулалык маалыматтарды экинчи даражадагы талдоого негизделген.

C1, C2 жана C3 чакан топтору клиникалык диагноз коддору же кабыл алынган медициналык оору класстары эмес. Алар изилдөөдө колдонулган алты күнүмдүк лабораториялык өзгөрмөнүн статистикалык үлгүлөрүнөн алынган изилдөө фенотиптери.

Тышкы баалоо когортторундагы бейтаптар толугу менен көз карандысыз түрдө кайра кластерленген эмес, UK Biobankта табылган кластер борборлоруна эң жакын профиль боюнча дайындалган. Ошондуктан изилдөө ташымалдуулукка колдоо берет, бирок ошол эле үч табигый чакан топ бардык калктарда көз карандысыз түрдө кайра табыларын далилдебейт.

Чечим дарагынын жогорку AUC маанилери C1, C2 жана C3 энбелгилерин айырмалоо көрсөткүчүнө тиешелүү. Бул маанилер кайталануу, өлүм же дарылоого жоопту болжолдоо көрсөткүчү эмес. Моделдин калибрациясы, таза клиникалык пайдасы жана реалдуу иш агымындагы таасири азырынча көрсөтүлгөн эмес.

Кайталануу анализинде кайталануудан мурдагы өлүм атаандаш окуя катары моделденген эмес, бейтап өлгөн күнү цензураланган. C3тө өлүм жогору болгондуктан, бул топтун төмөн көрүнгөн кайталануу көрсөткүчү атаандаш өлүм коркунучунан таасирлениши мүмкүн.

Подаграга байланыштуу оор ооруканага жатуу боюнча изилдөө тексти менен Сүрөт 3G ортосунда ички дал келбестик бар. Текст C3тү эң жогорку топ катары сүрөттөсө, сүрөт C2 үчүн %2,9, C3 үчүн %1,5 көрсөтөт. Бул маселе түшүндүрүлмөйүнчө чакан топ боюнча так тыянак чыгарбоо керек.

Генетикалык, протеомикалык жана метаболомикалык жыйынтыктар клиникалык чакан топторго биологиялык негиз берет; бирок анализдер негизинен UK Biobankтын молекулалык маалыматтары жеткиликтүү чакан үлгүлөрүнө таянат. Бул молекулалык белгилер көз карандысыз тышкы когорттордо ырасталган эмес.

Жашоо образы жана дене курамы боюнча анализдер изилдөөчү жана байкоочу мүнөздө. Изилдөө физикалык активдүүлүктүн, арыктоонун, тамактанууну өзгөртүүнүн же чакан топко өзгөчө дары стратегиясынын клиникалык пайдасын сынаган эмес.

Бул мазмун жүктөлгөн изилдөөнүн тексти, ыкмалары, таблицалары, когорт агымынын схемалары, фенотип графиктери, кайталануу жана өлүм ийри сызыктары, геномдук-протеомикалык-метаболомикалык анализдери, чечим дарагынын жыйынтыктары, жашоо образы сүрөттөрү жана чектөөлөрү гана негизинде даярдалган. PDFте жок дарылоонун артыкчылыгы, клиникалык колдонуу кепилдиги, так жеке коркунуч же себептүүлүк тууралуу доомат кошулган эмес.