Рак дарылоолорунун чыныгы клиникалык баасын өлчөө үчүн эң түз жыйынтык, бейтаптардын канча убакыт жашарын көрсөткөн жалпы жашап калуу болуп саналат. Bununla birlikte жалпы жашап калуу sonucunun olgunlaşması yıllar sürebilir. Бейтапlar изилдөө дарылооsinden sonra başka дарылоолор alabilir, kontrol grubundan deneysel дарылооye geçebilir же ardışık дарылоо hatları натыйжаларды таасир этиши мүмкүн. Bu nedenle klinik изилдөөlarda дагы erken ölçülebмененn прогрессиясыз жашап калуу жана объективдүү жооп көрсөткүчү sıklıkla жалпы жашап калууın yerine kullanılabмененcek орун басар ya da суррогат соңку чекиттер катары değerlendirilir.

Bu preprint sistematik derleme жана deneme düzeyindeki meta-негизгиliz, жергиликтүү өрчүгөн же метастатикалык уротелиалдык карцинома изилдөөлөрında прогрессиясыз жашап калууın жана объективдүү жооп көрсөткүчүnın жалпы жашап калууı ne ölçüde öngörebildiğini araştırmıştır. Araştırmacılar Ocak 2010-Mayıs 2026 arasında yayımlнегизгиn III фаза рандомизацияланган көзөмөлдүү изилдөөлөрı taramış; негизгиliz için gerekli жалпы жашап калуу hазard катышыyla birlikte прогрессиясыз жашап калуу hазard катышыnı же her iki дарылоо kolunun объективдүү жооп көрсөткүчүnı bildiren изилдөөları seçmiştir.

Makale 2012-2025 arasında yayımlнегизгиn 24 изилдөө салыштырууsını жана raporlнегизгиn жалпы 12.396 катышуучуyı негизгиlize dâhil etmiştir. Karşılaştırmaların 16’sı биринчи линия, sekizi дагы кийинки дарылоо линияларыyla ilgilidir. Yirmi bir салыштырууda прогрессиясыз жашап калуу hазard катышы, 24 салыштырууnın tamamında ise deneysel жана kontrol kollarının objektif жооп oranları табылган.

Genel негизгиlizde прогрессиясыз жашап калуу, жалпы жашап калуу için объективдүү жооп көрсөткүчүndan дагы күчтүү bir орун басар sonlanım noktası катары görünmüştür. Progresyonsuz sağkalım менен жалпы жашап калуу дарылоо etkмененri arasındaki Pearson korelasyonu 0,823, belirleme katsayısı R² ise 0,789’dur. Bu değer, изилдөөчүлөрın kullandığı sınıflandırmaya göre күчтүү deneme düzeyi ilişkiye karşılık gelmektedir.

Objektif жооп oranı farkı менен жалпы жашап калуу arasındaki korelasyon дагы zayıftır. Pearson korelasyonu −0,628, R² değeri 0,524 катары табылган. Negatif işaret beklenen yöndedir: deneysel дарылоо kolundaki жооп oranı kontrol koluna göre arttıkça жалпы жашап калуу hазard катышыnın düşmesi, yani deneysel дарылоо lehine hareket etmesi beklenir. Ancak R² değeri bu ilişkinin гана orta güçte olduğunu göstermektedir.

Sonuçlar дарылоо bağlamına göre чоң ölçüde değişmiştir. Birinci basamak дарылоолорde прогрессиясыз жашап калуу менен жалпы жашап калуу arasındaki R² değeri 0,910’a çıkmış, объективдүү жооп көрсөткүчү için R² 0,712 катары табылган. Buna karşılık биринчи линия dışındaki дарылоолорde прогрессиясыз жашап калуу için R² 0,175’e, объективдүү жооп көрсөткүчү için 0,062’ye düşmüştür. Başka bir ifadeyle дагы önce дарылоо görmüş бейтап gruplarında radyolojik бейтапlık kontrolü же шишик küçülmesi, дагы uzun жашamla ишенимдүү biçimde eşleşmemiştir.

Tedavi mekanizması da belirleyici olmuştur. Иммунотерапия içermeyen изилдөөлөрda makalenin ağırlıklı regresyon негизгиlizleri hem прогрессиясыз жашап калуу hem de объективдүү жооп көрсөткүчү için R² = 1,000 bildirmiştir. Иммунотерапия monoterapisi же иммунотерапия kombinasyonlarını içeren grupta ise прогрессиясыз жашап калууın R² değeri 0,602, объективдүү жооп көрсөткүчүnın R² değeri 0,460’tır. Bu grupta изилдөөлөр arası heterojenlik de belirgin biçimde дагы yüksektir.

Иммунотерапияler doğrudan шишик hücresini hızla küçültmek yerine bağışıklık sisteminin antiшишик жоопını değiştirir. Gecikmiş жоопlar, psödoprogresyon жана uzun süre жашayan кичине bir бейтап grubunun oluşturduğu “uzun kuyruk” etkisi nedeniyle erken görüntüleme натыйжаларды менен nihai sağkalım birbirinden ayrılabilir. Çalışmanın табылгаларı, özellikle объективдүү жооп көрсөткүчүnın иммунотерапия изилдөөlarında tek başına gerçek жашam süresi kазancının ишенимдүү göstergesi olmayabмененceğini desteklemektedir.

PD-L1 durumuna göre yapılan keşifsel alt grup негизгиlizleri, иммунотерапия изилдөөлөрındaki heterojenliğin маанилүү bölümünü азaltmıştır. Ancak bu натыйжа “PD-L1’e göre ayrıldığında bütün орун басар соңку чекиттер doğrulandı” biçiminde yorumlanmamalıdır. Bазı alt gruplarda R² değeri 1,000 olmasına rağmen Pearson korelasyonunun ишеним aralığı ilişkisizlik değerini içermiştir. Yазarlar özellikle гана dört изилдөөnın bulunduğu alt gruplardaki bu durumu, sınırlı serbestlik derecesi жана aşırı uyumun matematiksel sonucu катары tanımlamaktadır.

Araştırmacılar ayrıca Surrogate Threshold Effect, yani İkame Eşik Etkisi hesaplamıştır. Bu ölçü, прогрессиясыз жашап калууda elde edilmesi gereken en düşük дарылоо etkisinin hangi düzeyde жалпы жашап калуу yararı öngörebмененceğini belirlemeye çalışır. Makalede жанаrмененn örneğe göre 1.000 бейтаптын randomize edildiği келечекteki bir биринчи линия изилдөөsında прогрессиясыз жашап калуу hазard катышыnın 0,759 olması, istatistiksel катары anlamlı жалпы жашап калуу yararını öngören eşik катары hesaplanmıştır.

Bu eşik progresyon же ölümün anlık hазardında болжол менен yüzde 24,1 азalmaya karşılık киреше. Ancak bu değer mutlak sağkalım artışı değildir, bütün келечекteki изилдөөлөрa otomatik катары uygulнегизгиmаз жана yüklenen PDF’de ek eşik tablosu bulunmadığı için diğer örneklem чоңlüklerine ait değerler doğrulнегизгиmamaktadır.

Çalışmanın маанилүү bir belge içi tutarsızlığı PRISMA akış şemasındadır. Şemada 3.819 kayıttan 1.913 tekrar çıkarıldıktan sonra 2.452 kayıt kaldığı yазmaktadır. Oysa 3.819 − 1.913 işleminin sonucu 1.906’dır. Sonraki aşamada 2.452 kayıttan 2.417’sinin elenmesiyle 35 tam metne ulaşılması aritmetik катары uyumludur. Dolayısıyla ya yinelenen kayıt sayısı ya da tekrarlar çıkarıldıktan sonra kalan kayıt sayısı hatalıdır. Preprint bu farkı açıklamamaktadır.

Ayrıca DANUBE, KEYNOTE-361 жана IMvigor130 gibi көп kollu изилдөөların deneysel kolları ortak kontrol grubuna karşı ayrı жанаri noktaları катары негизгиliz edilmiştir. Tablo 1’deki 12.396 sayısı bütün салыштыруу satırlarının жалпыıdır. Ortak kontrol grubundaki катышуучулар birden fазla салыштырууda yer alabildiğinden bu değer benzersiz бейтап sayısı катары dikkatle yorumlanmalıdır.

Sonuç катары изилдөө, прогрессиясыз жашап калууın özellikle биринчи линия жана иммунотерапия içermeyen мененri уротелиалдык карцинома изилдөөlarında жалпы жашап калуу için yararlı bir erken gösterge olabмененceğini düşündürmektedir. Daha кийинки дарылоо линияларыnda жана иммунотерапия içeren изилдөөlarda ise erken radyolojik kазanımlar gerçek жашam süresi uzamasıyla ишенимдүү biçimde eşleşmemektedir. Bu bağlamlarda жалпы жашап калуу негизги klinik ölçüt olmaya devam etmelidir.

Lokal мененri же метастатикалык уротелиалдык карциномаda изилдөө sorunu

Lokal мененri же метастатикалык уротелиалдык карцинома, бейтапlığın cerrahi катары гана bulunduğu аймакden çıkarılmasının yeterli olmadığı ya da uzak organlara yayılımın gerçekleştiği мененri бейтапlık durumunu ifade eder. Çalışma bu бейтап grubunu la/mUC kısaltmasıyla tanımlamaktadır.

Uzun yıllar boyunca platin негизгиli химиотерапияler мененri бейтапlığın негизги sistemik дарылоо seçeneklerini oluşturmuştur. Daha yakın dönemde ise:

• Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri,
• Antikor-ilaç konjugatları,
• Moleküler hedefli дарылоолор,
• Иммунотерапия жана химиотерапия kombinasyonları

дарылоо ortamını değiştirmiştir.

Yeni дарылоолор бейтаптардын дагы uzun süre жашamasını sağlayabildiğinde жалпы жашап калуу sonucunun ortaya çıkması da дагы uzun zaman alır. Bunun yanında изилдөөdaki дарылоо bittikten sonra kullanılan sonraki дарылоолор, gerçek жалпы жашап калуу farkını karmaşıklaştırabilir.

Örneğin deneysel дарылоо progresyonu geciktirmiş olabilir; fakat kontrol grubundaki бейтаптар progresyondan sonra etkili başka bir дарылоо aldığında iki grubun жалпы жашап калуу натыйжаларды birbirine yaklaşabilir. Tersine, erken görüntüleme натыйжалардыnda чоң fark oluşmamasına rağmen bазı бейтаптар bağışıklık дарылооsinden uzun süreli жашam yararı görebilir.

Klinik изилдөөчүлөрın karşılaştığı негизги soru şudur:

Genel sağkalım sonucu yıllar sonra ortaya çıkmadan önce, дагы erken ölçülebмененn bir sonlanım noktası gerçek жашam süresi yararını ишенимдүү biçimde gösterebilir mi?

Genel sağkalım nedir?

Genel sağkalım, randomizasyon же изилдөөda tanımlнегизгиn başlangıç noktasından herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süreyi ölçer.

Genel жашап калуунуn күчтүү yönleri şunlardır:

• Бейтап жагынан doğrudan anlamlıdır.
• Sonucun tanımı görece nettir.
• Görüntüleme yorumuna дагы аз bağımlıdır.
• Tümörün küçülüp küçülmediğinden bağımsız катары жашam süresini ölçer.

Bununla birlikte жалпы жашап калуу:

• Uzun takip gerektirebilir.
• Büyük örneklem gereksinimi oluşturabilir.
• Sonraki дарылоолорden etkмененnebilir.
• Tedavi kolları arasında geçişten etkмененnebilir.
• Бейтапlık dışı ölüm nedenlerini de içerir.

Çalışma жалпы жашап калууı мененri уротелиалдык карцинома изилдөөlarındaki негизги klinik ölçüt катары kabul etmektedir.

Progresyonsuz sağkalım nedir?

Progresyonsuz sağkalım, бейтапlığın görüntüleme же klinik ölçütlerle мененrlediği ya da бейтаптын öldüğü zamнегизги kadar geçen süreyi ifade eder.

PFS kısaltması İngilizce progression-free survival teriminden киреше.

Bu ölçüm:

• Genel sağkalımdan дагы erken olgunlaşabilir.
• Sonraki дарылоолор başlamadan önce deneysel дарылооnin бейтапlık kontrolünü yansıtabilir.
• Hem шишик progresyonunu hem de ölümü zaman içinde izler.
• Sadece küçülen шишикleri değil, uzun süre stabil kalan бейтапlığı da hesaba katar.

Ancak PFS değerlendirmesi görüntüleme zamanlamasından, progresyon tanımından, değerlendiren kişinin yorumundan жана иммунотерапияlerdeki olağandışı жооп örüntülerinden etkмененnebilir.

Objektif жооп oranı nedir?

Objektif жооп oranı, дарылооye bağlı катары шишикü önceden belirlenen ölçütleri karşılayacak düzeyde küçülen бейтаптардын oranıdır. Genellikle tam жооп жана kısmi жооп kategorмененri birlikte değerlendirilir.

ORR kısaltması İngilizce objectiжана response rate teriminden киреше.

ORR’nin avantajı hızlı жана kolay anlaşılır bir натыйжа sağlamasıdır. Ancak:

• Tümör küçülmesinin ne kadar sürdüğünü tek başına göstermez.
• Stabil бейтапlıkla uzun süre жашayan бейтаптарı жооп жанаren kabul etmez.
• Kısa süreli küçülmeyle uzun süreli klinik faydayı birbirinden ayıramаз.
• Иммунотерапияye bağlı gecikmiş жоопları gözden kaçırabilir.

Bu nedenle объективдүү жооп көрсөткүчүnın yüksek olması otomatik катары бейтаптардын дагы uzun жашayacağı anlamına gelmez.

İkame же суррогат sonlanım noktası ne demektir?

İkame sonlanım noktası, doğrudan маанилүү klinik sonucun yerine kullanılan жана дарылоо etkisini дагы erken göstermesi beklenen ölçümdür.

Bu изилдөөda doğrudan klinik натыйжа жалпы жашап калуу, aday орун басар натыйжалар ise прогрессиясыз жашап калуу жана объективдүү жооп көрсөткүчүdır.

Bir ölçümün орун басар sonlanım noktası катары kullanılabilmesi için гана бейтапlıkla ilişkili olması yeterli değildir. Tedavмененrin bu ölçüm üzerinde oluşturduğu farkların, aynı дарылоолорin жалпы жашап калуу üzerinde oluşturduğu farkları изилдөөлөр arasında ишенимдүү biçimde öngörmesi gerekir.

Çalışmanın негизги mantığı şu kavramsal ilişkiyle gösterмененbilir:

\[ \mathrm{Tedavinin\ PFS\ üzerindeki\ etkisi}\longrightarrow\mathrm{Tedavinin\ OS\ üzerindeki\ etkisini\ божомолдойт\ mu?} \]

\[ \mathrm{Tedavinin\ ORR\ üzerindeki\ etkisi}\longrightarrow\mathrm{Tedavinin\ OS\ üzerindeki\ etkisini\ божомолдойт\ mu?} \]

Bu meta-негизгиliz bireysel бейтаптардын PFS süreleri менен жашam sürelerini eşleştirmemiştir. Araştırmaların дарылоо etkмененrini birbirleriyle karşılaştırmıştır. Dolayısıyla ortaya çıkan натыйжа deneme düzeyinde орун басар geçerliliğidir.

Deneme düzeyi ilişki ne anlama киреше?

Her klinik изилдөө bir жанаri noktası же көп kollu изилдөөлөрda birden fазla салыштыруу noktası катары kullanılmıştır.

Bir изилдөөda deneysel дарылооnin PFS hазard катышы 0,70 жана OS hазard катышы 0,80 olabilir. Başka bir изилдөөda PFS hазard катышы 1,10 жана OS hазard катышы 1,05 olabilir. Araştırmacılar көп sayıdaki изилдөөnın натыйжалардыnı aynı grafikte birleştirerek PFS etkisi güçlendikçe OS etkisinin de sistematik biçimde güçlenip güçlenmediğini изилдеген.

Bu yaklaşım şu soruya жооп жанаrir:

PFS жагынан дагы başarılı дарылоо изилдөөları, genel катары OS жагынан da дагы başarılı изилдөөlar mıdır?

Şu soruya doğrudan жооп жанаrmez:

Belirli bir бейтаптын дагы uzun PFS жашaması, aynı бейтаптын ne kadar uzun жашayacağını gösterir mi?

Hазard oranı nasıl okunmalıdır?

Çalışma PFS жана OS дарылоо etkмененrini hазard катышы, yani HR менен değerlendirmiştir.

• HR = 1: Deneysel жана kontrol kollarının anlık olay hазardı arasında fark yoktur.
• HR < 1: Deneysel дарылоо lehine дагы düşük progresyon, ölüm же genel ölüm hазardı vardır.
• HR > 1: Sonuç kontrol kolu lehine hareket etmektedir.

Örneğin:

\[ HR=0{,}75 \]

değeri, incelenen zaman boyunca deneysel gruptaki anlık olay hазardının kontrol grubuna göre болжол менен yüzde 25 дагы düşük olduğu biçiminde yorumlнегизгиbilir:

\[ (1-0{,}75)\times100=25\% \]

Ancak hазard катышы, ölüm olasılığının mutlak катары yüzde 25 düştüğünü же medyan жашап калуунуn yüzde 25 arttığını göstermez.

Neden hазard катышыnın logaritması kullanıldı?

Çalışmadaki regresyon grafiklerinde PFS жана OS hазard oranlarının doğal logaritması kullanılmıştır.

\[ \log(HR) \]

dönüşümünün маанилүү sonucu şudur:

• HR = 1 olduğunda log(HR) = 0 olur.
• HR < 1 olduğunda log(HR) negatiftir.
• HR > 1 olduğunda log(HR) pozitiftir.

Bu dönüşüm дарылоо etkмененrini doğrusal regresyonla салыштырууyı kolaylaştırır.

Objektif жооп oranı farkı nasıl hesaplandı?

Makalenin ачык жанаrdiği hesaplama şöyledir:

\[ dORR=ORR_{\mathrm{deneysel}}-ORR_{\mathrm{kontrol}} \]

Burada:

• dORR, iki дарылоо kolu arasındaki объективдүү жооп көрсөткүчү farkıdır.
• ORR_deneysel, deneysel дарылоо kolundaki жооп oranıdır.
• ORR_kontrol, kontrol дарылооsindeki жооп oranıdır.

Örneğin deneysel kolda жооп oranı yüzde 50, kontrol kolunda yüzde 35 ise:

\[ dORR=0{,}50-0{,}35=0{,}15 \]

yani deneysel дарылоо lehine 15 yüzde puanlık жооп farkı bulunur.

Ağırlıklı doğrusal regresyon

Araştırmacılar her салыштырууnın PFS же dORR etkisini OS etkisiyle ağırlıklı doğrusal regresyon kullнегизгиrak ilişkмененndirmiştir. Çalışmalar örneklem чоңlükleriyle ağırlıklandırılmıştır. Böylece чоң изилдөөların regresyon çizgisi üzerindeki etkisi кичине изилдөөlardan дагы yüksek olmuştur.

Genel PFS-OS ilişkisi için Şekil 2’de жанаrмененn denklem şöyledir:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}089+0{,}501\log(HR_{PFS}) \]

Bu denklemde:

• HR_OS, deneysel дарылооnin жалпы жашап калуу hазard катышыdır.
• HR_PFS, прогрессиясыз жашап калуу hазard катышыdır.
• 0,501, PFS дарылоо etkisindeki değişimin OS etkisiyle nasıl birlikte hareket ettiğini көрсөткөн regresyon eğimidir.
• −0,089, regresyon sabitidir.

Genel dORR-OS ilişkisi için жанаrмененn denklem:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}138-0{,}818(dORR) \]

şeklindedir.

dORR katsayısının negatif olması beklenen biyolojik yönü ifade eder: deneysel koldaki жооп oranı arttıkça OS hазard катышыnın düşmesi beklenmektedir.

R жана R² neyi gösteriyor?

Pearson korelasyon katsayısı r, iki дарылоо etkisinin birlikte hareket etme yönünü жана gücünü özetler.

• r değeri +1’e yaklaştıkça күчтүү pozitif ilişki oluşur.
• r değeri −1’e yaklaştıkça күчтүү negatif ilişki oluşur.
• r değeri sıfıra yaklaştıkça doğrusal ilişki zayıflar.

PFS жана OS için pozitif korelasyon beklenir. Çünkü PFS hазard катышы düştüğünde OS hазard катышыnın da düşmesi beklenir.

dORR жана OS için negatif korelasyon beklenir. Çünkü жооп oranı farkı büyüdükçe OS hазard катышыnın düşmesi beklenir.

R², belirleme katsayısıdır. Makalede R² değerleri:

• 0,70 жана üzeri: Güçlü орун басар ilişkisi,
• 0,30-0,70: Orta ilişki,
• 0,30 жана altı: Zayıf ilişki

катары классификацияланган.

R² = 0,789, OS дарылоо etkisindeki изилдөөлөр arası değişkenliğin болжол менен yüzde 78,9’unun regresyon модельinde PFS дарылоо etkisiyle açıklнегизгиbildiğini ifade eder.

Bu değer:

• Бейтапların yüzde 78,9’unun дагы uzun жашadığı,
• PFS artışının OS’yi yüzde 78,9 artırdığı,
• Bir bireyin жашam süresinin yüzde 78,9 doğrulukla tahmin edildiği

anlamına gelmez.

I² heterojenliği neyi gösteriyor?

I², изилдөөlar arasındaki натыйжа farklılıklarının гана örnekleme rastlantısından ne kadar fазla olduğunu özetler.

Çalışmada:

• I² değerinin yüzde 50’nin üzerinde olması,
• Heterojenlik testinde P < 0,05 bulunması

anlamlı heterojenliğin göstergesi катары kabul edilmiştir.

Heterojenlik yükseldiğinde bütün изилдөөlar için tek bir ilişki çizgisi kullanmak дагы аз ишенимдүү hâle киреше. Bu durum дарылоо mekanizması, дарылоо basamağı, бейтап seçimi же biyobelirteç farklılıklarının ilişkiyi değiştirdiğini düşündürebilir.

Çalışmalar nasıl seçildi?

Araştırmacılar PubMed, Web of Science жана Scopus жанаri tabanlarında Ocak 2010-Mayıs 2026 dönemini taramıştır. Dil kısıtlaması uygulanmadığı көрсөтүлгөн.

Dâhil edilme ölçütleri:

1. Histolojik катары doğrulanmış жергиликтүү өрчүгөн же метастатикалык уротелиалдык карцинома бейтаптарı,
2. Sistemik дарылоолорi karşılaştıran fаз III randomize kontrollü изилдөө tasarımı,
3. Genel sağkalım için hазard катышы жана yüzde 95 ишеним aralığı,
4. PFS hазard катышы же her iki дарылоо kolunun ORR маалыматтарinden en аз birinin bulunması

катары tanımlanmıştır.

PRISMA akış şeması ne gösteriyor?

Şekil 1’deki изилдөө seçimi şu şekilde жанаrilmiştir:

• Veri tabanlarında bulunan kayıt: 3.819
• Yinelenen kayıt: 1.913
• Tekrarlar çıkarıldıktan sonra kalan: 2.452
• Başlık жана özet değerlendirmesinde elenen: 2.417
• Tam metni değerlendirмененn: 35
• OS hазard катышы bulunmadığı için elenen: 1
• Aynı изилдөөnın güncellenmiş raporu olduğu için elenen: 7
• Adjuvan дарылоо изилдөөsı olduğu için elenen: 3
• Sistematik derlemeye alınan: 24

Ancak ilk üç sayı aritmetik катары birbiriyle uyumlu değildir:

[ 3819-1913=1906 ]

olması gerekirken şemada 2.452 kayıt kaldığı көрсөтүлгөн.

Sonraki işlem ise uyumludur:

[ 2452-2417=35 ]

Bu nedenle en аз bir kayıt sayısı hatalı görünmektedir. Preprintte düzeltilmiş bir akış şeması же açıklama bulunmamaktadır.

Dâhil edмененn изилдөөların yapısı

Tablo 1’deki изилдөөların özellikleri:

• Yayın dönemi: 2012-2025
• Karşılaştırma başına örneklem: 54-886 kişi
• Birinci basamak салыштырууsı: 16
• Sonraki basamak салыштырууsı: 8
• OS’yi birincil sonlanım yapan: 21
• Yalnızca OS’yi birincil sonlanım yapan: 14
• OS жана PFS’yi ortak birincil sonlanım yapan: 7
• PFS’yi bağımsız birincil sonlanım yapan: 3
• ORR: bütün изилдөөlarda ikincil sonlanım

İncelenen дарылоолор гана klasik химиотерапияlerden oluşmamaktadır. Araştırmalar arasında:

• Platin негизгиli химиотерапия kombinasyonları,
• Pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab жана aжанаlumab gibi иммунотерапияler,
• Enfortumab жанаdotin, disitamab жанаdotin жана sacituzumab govitecan gibi antikor-ilaç konjugatları,
• Erdafitinib, rogaratinib, lapatinib жана ramucirumab gibi hedefli yaklaşımlar

бар.

Çok kollu изилдөөлөр nasıl ele alındı?

Makalenin yöntemine göre көп kollu изилдөөлөрdaki her deneysel дарылоо kolu ortak kontrol koluyla ayrı ayrı karşılaştırılmış жана ayrı жанаri noktası kabul edilmiştir.

Bu uygulama özellikle:

• DANUBE,
• KEYNOTE-361,
• IMvigor130

gibi изилдөөlarda көрүнөт.

Bu nedenle Tablo 1’de 24 негизгиliz satırı bulunsa da bазı satırlar aynı randomize изилдөөnın farklı deneysel kollarını temsil eder. Ortak kontrol катышуучуларı birden fазla салыштырууda kullanılabildiği için satırlardaki örneklem sayılarının жалпыı benzersiz бейтап sayısından farklı olabilir.

Metin ortak kontrol kollarından kaynaklнегизгиn istatistiksel bağımlılığın regresyon же belirsizlik hesaplarında ayrıca nasıl ele alındığını açıklamamaktadır.

Genel PFS-OS sonucu

PFS жанаrisi bulunan 21 салыштыруу жана raporlнегизгиn 10.301 катышуучу değerlendirilmiştir.

Sonuç күчтүү korelasyon жана istatistiksel катары anlamlı olmayan düşük-orta heterojenlik göstermektedir.

Şekil 2A’da дагы düşük PFS hазard oranlarına sahip изилдөөların genel катары дагы düşük OS hазard oranlarına sahip olduğu көрүнөт. Noktaların чоңlüğü изилдөөnın örneklem чоңlüğünü, kırmızı çizgi ağırlıklı regresyonu, gri alan ise tahmin belirsizliğini temsil eder.

Bununla birlikte noktaların tamamı regresyon çizgisinin üzerinde değildir. PFS etkisinin benzer olduğu bазı изилдөөlarda OS etkмененri farklıdır. Bu durum күчтүү ilişkinin kusursuz tahmin anlamına gelmediğini gösterir.

Genel dORR-OS sonucu

Objektif жооп oranı bulunan 24 салыштыруу жана raporlнегизгиn 12.396 катышуучу негизгиliz edilmiştir.

İlişkinin yönü beklenen biçimde negatiftir; бирок açıklama gücü гана orta düzeydedir жана изилдөөlar arasında anlamlı heterojenlik бар.

Şekil 2B’de aynı dORR düzeyinde birbirinden oldukça farklı OS hазard oranlarına sahip изилдөөlar көрүнөт. Bu dağılım, шишик küçülme oranındaki kазanımın жашam süresi kазanımına sabit bir biçimde dönüşmediğini göstermektedir.

Neden PFS genel негизгиlizde ORR’den дагы күчтүүydü?

Çalışmanın yorumuna göre PFS’nin avantajı zamнегизги yayılan bir ölçüm olmasıdır. PFS:

• Tümörün küçülmesini,
• Uzun süre stabil kalmasını,
• Erken progresyonu,
• Progresyondan önce gerçekleşen ölümü

aynı zaman-натыйжа yapısında değerlendirebilir.

ORR ise belirli bir шишик küçülme eşiğinin geçilip geçilmediğini ölçer. Tümörü yüzde катары yeterince küçülmeyen fakat бейтапlığı uzun süre kontrol altında kalan bir бейтап ORR sonucuna katkı sağlamаз; buna karşılık PFS sonucuna katkı sağlar.

Bu nedenle PFS, шишик kontrolü менен sağkalım arasındaki süreci ORR’den дагы kapsamlı biçimde temsil edebilir.

Birinci basamak дарылоолорdeki натыйжалар

Birinci basamak PFS негизгиlizi 13 салыштыруу жана 6.400 катышуучуya dayanmaktadır:

Birinci basamak ORR негизгиlizi 16 салыштыруу жана 8.979 катышуучуya dayanmaktadır:

Şekil 3’te биринчи линия PFS noktalarının regresyon çizgisi çevresinde дагы düzenli toplandığı көрүнөт. Bu görünüm R² = 0,910 жана düşük heterojenlikle uyumludur.

Araştırmacılar bu sonucu, биринчи линияtaki шишикlerin önceki sistemik дарылоолорin oluşturduğu seçilim baskısına жана ilaç direncine дагы аз maruz kalmasıyla açıklamaktadır. Erken бейтапlık kontrolü bu ortamda жалпы жашап калууa дагы doğrudan yansıyabilir.

Daha кийинки дарылоо линияларыndaki натыйжалар

Birinci basamak dışı PFS негизгиlizi sekiz салыштыруу жана 3.417 катышуучуya dayanmaktadır:

Birinci basamak dışı ORR негизгиlizi:

Her iki Pearson ишеним aralığı da ilişkisizlik değerini içermektedir. R² değerleri zayıftır жана изилдөөлөр arası heterojenlik yüksektir.

Şekil 3’ün биринчи линия dışı panellerinde жанаri noktalarının çizgi çevresinde дагы geniş dağıldığı көрүнөт. Bазı дарылоолор erken radyolojik fayda üretirken жалпы жашап калууda belirgin kазanç oluşturmamış, bазıları ise sınırlı radyolojik farkla дагы iyi sağkalım gösterebilmiştir.

Yазarlar bu ayrışmayı şu etkenlerle ilişkмененndirmektedir:

• Önceki дарылоолорe bağlı direnç,
• Tümör klonlarının seçilmesi,
• Tümör içi жана бейтаптар arası heterojenliğin artması,
• Progresyondan sonra kullanılan farklı дарылоолор,
• Kontrol kolundan başka etkili дарылоолорe geçiş,
• Kısa süreli görüntüleme жоопlarının uzun süreli biyolojik kontrol sağlamaması.

Bu nedenle изилдөө, дагы кийинки дарылоо линияларыnda OS’nin yerine PFS же ORR kullanılmasına karşı дагы ihtiyatlıdır.

Иммунотерапия içermeyen дарылоолор

Иммунотерапия içermeyen grupta 11 PFS жана 11 ORR салыштырууsı табылган.

Makalenin ağırlıklı regresyonu bu grupta OS etkisindeki ağırlıklı değişkenliğin tamamının aday орун басар натыйжаларla açıklнегизгиbildiğini bildirmektedir.

Bu натыйжа, bireysel бейтаптар için kusursuz tahmin же келечекteki her non-IO дарылоо için kesin geçerlilik anlamına gelmez. Yalnızca incelenen sınırlı deneme setindeki ağırlıklı regresyon uyumunu ifade eder.

Şekil 4’ün non-IO panellerinde жанаri noktaları regresyon çizgisinin çevresinde oldukça düzenli görünmektedir. Yазarlar bunu химиотерапия, hedefli дарылоо же doğrudan antiшишик etki көрсөткөн bазı ilaçlarda erken radyolojik etkinin жалпы жашап калууla дагы yakın eşleşebilmesiyle açıklamaktadır.

Иммунотерапия içeren дарылоолор

Иммунотерапия monoterapisi же kombinasyonlarını içeren негизгиlizde:

Her iki ilişki orta düzeydedir жана heterojenlik yüksektir. ORR’nin açıklama gücü PFS’den дагы düşüktür.

Иммунотерапияde neden görüntüleme жана sağkalım ayrışabilir?

Иммунотерапияler doğrudan bütün шишик hücrelerini hızlı biçimde öldürmek yerine bağışıklık sisteminin шишикü tanıma жана kontrol etme kapasitesini değiştirebilir.

Bu mekanizma birkaç olağandışı натыйжа üretebilir:

• Gecikmiş жооп: Tümör ilk değerlendirmelerde küçülmeyebilir, дагы sonra жооп ortaya çıkabilir.
• Psödoprogresyon: Bağışıklık hücrelerinin шишикe girişi же geçici büyüme, görüntülemede progresyon görünümü oluşturabilir.
• Uzun kuyruk жашап калууну: Küçük bir бейтап grubu uzun süreli жана kalıcı klinik yarar görebilir.
• Stabil бейтапlıkta fayda: RECIST жооп eşiği karşılanmadan uzun süreli kontrol oluşabilir.
• Erken жооп sonrası nüks: Hızlı шишик küçülmesi her zaman kalıcı sağkalım yararı sağlamayabilir.

Bu nedenlerle belirli bir tarihte ölçülen шишик çapı değişikliği, иммунотерапияnin uzun dönem etkisini eksik temsil edebilir.

Monoterapi жана kombinasyonların ayrılması

Иммунотерапия grubu monoterapi жана kombinasyon alt gruplarına ayrıldığında heterojenlik маанилүү ölçüde азалган.

• Kombinasyon иммунотерапияlerinde PFS-OS heterojenliği: I² = %0
• Kombinasyon иммунотерапияlerinde dORR-OS heterojenliği: I² = %40,2
• Иммунотерапия monoterapisinde dORR-OS heterojenliği: I² = %0

Bu натыйжа, “иммунотерапия” etiketi altında birbirinden farklı дарылоо mekanizmalarının tek grupta birleştirilmesinin başlangıçtaki değişkenliğin bir bölümünü oluşturduğunu düşündürmektedir.

PD-L1 yüksek grupta PFS

PD-L1 yüksek бейтап gruplarını bildiren altı иммунотерапия салыштырууsında:

Bu alt grupta PFS-OS ilişkisi hem күчтүү hem de istatistiksel катары anlamlıdır.

PD-L1 düşük grupta PFS

Dört салыштыруу жана 2.829 катышуучуda:

R² değeri 1,000 olmasına rağmen Pearson korelasyonunun ишеним aralığı sıfırı içermektedir. Bu nedenle ilişki istatistiksel катары doğrulanmamıştır.

Yазarlar bu görünürde çelişkili sonucu, dört жанаri noktasına dayнегизгиn regresyonun sınırlı serbestlik derecesi жана aşırı uyum oluşturmasıyla açıklamaktadır. Bu alt grubun kesin орун басар doğrulaması sunduğu söylenemez.

PD-L1 gruplarında объективдүү жооп көрсөткүчү

PD-L1 yüksek gruptaki ишеним aralığının üst sınırı sıfırın hemen üzerindedir; dolayısıyla korelasyon istatistiksel anlamlılık sınırını geçmemiştir. PD-L1 düşük grupta ise күчтүү жана anlamlı ilişki bildirilmiştir, fakat гана dört салыштыруу бар.

PD-L1 sınıflandırmasının heterojenliği азaltması маанилүү bir keşifsel bulgudur. Ancak alt grup sayılarının азlığı nedeniyle келечекteki иммунотерапия изилдөөlarında PFS же ORR’nin kesin орун басар натыйжа катары kullanılmasını tek başına desteklemez.

Surrogate Threshold Effect nedir?

İkame sonlanım noktası менен OS arasında korelasyon bulunması, жаңы bir изилдөөda hangi PFS etkisinin yeterli olacağını doğrudan söylemez. Surrogate Threshold Effect, yani STE bu amaçla kullanılır.

STE kavramsal катары:

\[ STE=\mathrm{OS\ için\ %95\ tahmin\ aralığının\ üst\ sınırının}\ HR_{OS}=1\ \mathrm{çizgisiyle\ kesiştiği\ PFS\ etkisi} \]

şeklinde tanımlнегизгиbilir.

OS hазard катышыnın üst tahmin sınırı 1’in altına indiğinde, gözlenen PFS etkisinin келечекteki bir изилдөөda istatistiksel катары anlamlı OS yararı öngörmesi beklenir.

Makaledeki örnek:

\[ N=1000,\qquad STE_{PFS}=0{,}759 \]

катары жанаrilmiştir.

Yani 1.000 катышуучуlı келечекteki bir биринчи линия изилдөөsında:

\[ HR_{PFS}\leq0{,}759 \]

olması, модель kapsamında anlamlı OS yararını öngören eşik катары hesaplanmıştır.

Ancak:

• Bu eşik гана kurulan regresyon модельine dayanır.
• Yeni дарылооnin mekanizması жана бейтап seçimi ilişkiyi değiştirebilir.
• Model dış doğrulama almamıştır.
• Yüklenen PDF’de Supplementary Table 3 жана Supplementary Figure 2 bulunmamaktadır.
• 200-1.500 бейтап arasındaki diğer eşikler bu dosyadan ayrıntılı катары doğrulнегизгиmamaktadır.

Çalışmanın klinik изилдөө tasarımı жагынан önemi

Güжанаnilir bir erken sonlanım noktası şu alanlarda etkili olabilir:

• Klinik изилдөөların дагы kısa sürede натыйжаlanması,
• Etkisiz дарылоолорin дагы erken elenmesi,
• Fаз III изилдөөların örneklem чоңlüğünün planlanması,
• Düzenleyici değerlendirmelerin hızlandırılması,
• Бейтапların etkili дарылоолорe дагы erken erişmesi,
• Araştırma kaynaklarının дагы жанаrimli kullanılması.

Ancak geçersiz же zayıf bir орун басар sonlanım noktasına dayanılması, шишикü küçülten fakat бейтаптардын жашam süresini uzatmayan bir дарылооnin olduğundan дагы yararlı görünmesine yol açabilir.

Bu nedenle изилдөөnın mesajı PFS же ORR’nin genel катары iyi ya da kötü olması değildir. Hangi бейтап, дарылоо basamağı жана ilaç mekanizmasında kullanıldıkları belirleyicidir.

Çalışmanın күчтүү yönleri

• İleri уротелиалдык карциномаda PFS жана ORR’yi OS için birlikte değerlendiren geniş kapsamlı deneme düzeyi негизгиliz sunmuştur.
• Yalnızca fаз III randomize kontrollü изилдөөlar dâhil edilmiştir.
• Arama üç чоң bibliyografik жанаri tabanını kapsamıştır.
• Protokol PROSPERO’ya мененriye dönük катары kaydedilmiştir.
• Veri çıkarımı iki изилдөөcı tarafından bağımsız yapılmıştır.
• Birden fазla raporu bulunan изилдөөlarda en uzun takipli güncel yayın tercih edilmiştir.
• PFS жана ORR aynı жалпы жашап калуу ölçütüne karşı karşılaştırılmıştır.
• Birinci жана sonraki basamak дарылоолор ayrı değerlendirilmiştir.
• Иммунотерапия жана иммунотерапия dışı дарылоолор ayrılmıştır.
• PD-L1 durumuna göre keşifsel alt grup негизгиlizleri yapılmıştır.
• Korelasyonun yanı sıra R² жана I² натыйжаларды raporlanmıştır.
• Gelecekteki изилдөөлөр için STE yaklaşımı kullanılmıştır.
• Grafiklerde изилдөө чоңlükleri nokta чоңlüğüyle görünür hâle getirilmiştir.

Çalışmanın чектөөлөрı

Preprint olması: Çalışma bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.

Deneme düzeyi toplu жанаri: Analiz bireysel бейтап жанаrisine dayanmamaktadır. Yaş, performans durumu, metastаз аймактарi, шишик yükü же bireysel PD-L1 düzeyi gibi özellikler değerlendirмененmemiştir.

Bireysel düzey орун басар geçerliliği yoktur: PFS’nin tek bir бейтаптын OS sonucunu ne kadar öngördüğü gösterilmemiştir.

Çok kollu изилдөөлөр: Ortak kontrol kolları birden fазla deneysel салыштырууda жаңыden kullanılmıştır. Bu жанаri noktaları tamamen bağımsız olmayabilir.

Raporlнегизгиn жалпы катышуучу sayısı: Tablo satırlarının жалпыı olan 12.396 değeri, ortak kontrol катышуучуларının tekrar sayılmasını içerebilir жана benzersiz бейтап sayısı olmayabilir.

PRISMA aritmetik hatası: 3.819 kayıt менен 1.913 tekrarın çıkarılması sonucunda 2.452 değil 1.906 kayıt kalmalıdır.

Örneklem чоңlüğüyle ağırlıklandırma: Çalışmalar гана örneklem чоңlüğüyle ağırlıklandırılmıştır. Metin olay sayısı же hазard катышы standart hatasının doğrudan regresyon ağırlığı катары kullanıldığını belirtmemektedir.

Alt gruplarda аз изилдөө: Özellikle PD-L1 düşük grupları гана dört салыштырууya dayanmaktadır.

Aşırı uyum riski: Az sayıdaki жанаri noktası bазı alt gruplarda R² = 1,000 gibi kusursuz görünen натыйжалар üretmiştir.

Güжанаn aralığı жана R² uyumsuzluğu: Bазı alt gruplarda R² = 1,000 olmasına rağmen Pearson korelasyonu istatistiksel anlamlı değildir.

PD-L1 tanımları: Farklı изилдөөlar PD-L1 yüksek же düşük durumunu farklı testler, hücre türleri жана eşiklerle tanımlamış olabilir; PDF bu ölçümleri uyumlaştıran ayrıntılı bir негизгиliz sunmamaktadır.

Sonraki дарылоолор: Progresyon sonrasında uygulнегизгиn дарылоолор изилдөөlar arasında farklıdır жана OS ilişkisini таасир этиши мүмкүн.

Görüntüleme tanımları: PFS жана ORR değerlendirmelerinde kullanılan merkezi inceleme, изилдөөcı değerlendirmesi жана жооп zamanlaması farklılıkları ayrıntılı катары модельlenmemiştir.

Yanlılık riski değerlendirmesi yoktur: PDF’de dâhil edмененn изилдөөlar için Cochrane benzeri sistematik bir изилдөө yanlılığı değerlendirmesi sunulmamaktadır.

Kanıt kesinliği değerlendirmesi yoktur: GRADE же benzeri bir алкак uygulanmamıştır.

Dış doğrulama yoktur: Regresyon denklemleri ayrı bir изилдөө grubunda test edilmemiştir.

Çaprаз doğrulama raporlanmamıştır: Özellikle кичине alt gruplardaki моделдерin kararlılığı leaжана-one-out же benzeri yöntemlerle gösterilmemiştir.

Ek materyaller eksiktir: PRISMA kontrol listesi, ayrıntılı орун басар tabloları, PD-L1 grafikleri жана STE simülasyon натыйжаларды yüklenen 23 sayfalık dosyada bulunmamaktadır.

Çalışma ne söylüyor, ne söylemiyor?

Geçmiş, бүгүн жана келечек жагынан önemi

Geçmiş жагынан: İleri уротелиалдык карцинома изилдөөlarında PFS жана ORR uzun süredir erken натыйжалар катары kullanılmış olsa da farklı дарылоо mekanizmaları жана дарылоо basamakları için kapsamlı bir deneme düzeyi doğrulama sınırlıydı. Bu изилдөө söz konusu ilişkiyi aynı алкакde nicel катары değerlendirmeye изилдөөktadır.

Bugün жагынан: Güncel дарылоо ortamında химиотерапия, hedefli ajan, antikor-ilaç konjugatı жана иммунотерапия aynı бейтапlık alanında kullanılmaktadır. Çalışma, tek bir орун басар sonlanım kuralının bütün дарылоолорe uygulнегизгиmayacağını göstermektedir.

Gelecek жагынан: Bulgular şu изилдөө yönlerini desteklemektedir:

• Bireysel бейтап жанаrisine dayalı орун басар doğrulaması,
• Ortak kontrol kollarını hesaba katan көп düzeyli istatistiksel моделдер,
• Daha fазla иммунотерапия жана antikor-ilaç konjugatı изилдөөsının eklenmesi,
• PD-L1 testlerinin жана eşiklerinin uyumlaştırılması,
• ctDNA, жооп süresi же kalıcı бейтапlık kontrolü gibi alternatif erken натыйжалардыn incelenmesi,
• Farklı дарылоо basamakları için ayrı STE hesapları,
• Regresyon denklemlerinin bağımsız изилдөө kümelerinde doğrulanması,
• Sonraki дарылоолорi жана дарылоо geçişlerini модельleyen негизгиlizler,
• Бейтап tarafından bildirмененn натыйжаларla жашап калуунуn birlikte değerlendirilmesi,
• İkame натыйжаларa dayalı onayların olgun OS натыйжалардыyla sonradan doğrulanması.

Бейтапlar жана gündelik жашam жагынан anlamı

Bir klinik изилдөөda “шишик küçüldü” же “бейтапlık дагы geç мененrledi” sonucu маанилүү olabilir; бирок бейтап жагынан негизги sorular дагы geniştir:

• Бейтап gerçekten дагы uzun жашayacak mı?
• Yaşam kalitesi korunacak mı?
• Tedavinin yan etkмененri elde edмененn faydaya değer mi?
• Kазanım ne kadar süre devam edecek?
• Sonraki дарылоолорe duyulan ihtiyaç değişecek mi?

Bu изилдөө, erken görüntüleme натыйжалардыnın bu soruların tamamına otomatik катары жооп жанаrmediğini göstermektedir.

Özellikle иммунотерапия же мененri дарылоо basamaklarında bir ilacın шишикü küçültmesi ya da progresyonu birkaç ay geciktirmesi, aynı чоңlükte жашam süresi uzaması sağlamayabilir. Buna karşılık objektif жооп ölçütünü karşılamayan bазı бейтаптар uzun süreli бейтапlık kontrolü жашayabilir.

Bu nedenle klinik изилдөө натыйжаларды değerlendirilirken PFS жана ORR değerleri OS, yan etki profili, жашam kalitesi жана sonraki дарылоолорle birlikte okunmalıdır.

Çalışmanın Yöntemi жана Bulguları

Teknik изилдөө tasarımı

Sonlanım noktalarının teknik салыштырууsı

Temel matematiksel tanımlar

Objektif жооп oranı farkı:

\[ dORR=ORR_{\mathrm{deneysel}}-ORR_{\mathrm{kontrol}} \]

Genel PFS-OS regresyonu:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}089+0{,}501\log(HR_{PFS}) \]

Genel dORR-OS regresyonu:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}138-0{,}818(dORR) \]

İkame Eşik Etkisi:

\[ STE=\mathrm{OS\ tahmin\ aralığı\ üst\ sınırının}\ HR_{OS}=1\ \mathrm{менен\ kesiştiği\ орун басар\ etkisi} \]

Genel натыйжалардыn özeti

Tedavi basamağına göre натыйжалар

Tedavi mekanizmasına göre натыйжалар

PD-L1 alt gruplarının teknik özeti

Şekillerin teknik yorumu

Şekil 1: Veri tabanı taramasından 24 изилдөө салыштырууsına ulaşan seçim sürecini gösterir. İlk aşamadaki kayıt sayıları arasında aritmetik tutarsızlık бар.

Şekil 2A: Genel PFS-OS meta-regresyonunda noktalar pozitif eğimli regresyon çizgisi çevresinde toplanır. R² = 0,789 жана I² = %32,5’tir.

Şekil 2B: dORR arttıkça OS hазard катышы genel катары düşmektedir; бирок noktaların дагы dağınık olması R² = 0,524 жана I² = %51,4 натыйжалардыyla uyumludur.

Şekil 3A: Birinci basamak PFS panelinde noktalar sıkı bir ilişki gösterirken sonraki basamak panelinde geniş dağılım oluşur.

Şekil 3B: Birinci basamakta dORR-OS ilişkisi belirgin, sonraki basamakta zayıf жана belirsizdir.

Şekil 4A: Non-IO PFS-OS paneli düzenli bir doğrusal ilişki gösterirken иммунотерапия paneli дагы heterojendir.

Şekil 4B: ORR’nin иммунотерапия içeren изилдөөлөрda OS’yi öngörme gücü non-IO изилдөөлөрına kıyasla belirgin biçimde düşmektedir.

Teknik натыйжа

Çalışmanın натыйжаларды tek bir genel kural yerine bağlama bağlı bir орун басар sonlanım алкакsi önermektedir:

\[ \mathrm{Birinci\ basamak+non\text{-}IO}\rightarrow\mathrm{PFS\ için\ дагы\ күчтүү\ OS\ орун басарsi} \]

\[ \mathrm{Sonraki\ basamak+иммунотерапия}\rightarrow\mathrm{PFS/ORR\ менен\ OS\ arasında\ дагы\ zayıf\ жана\ değişken\ ilişki} \]

Bu nedenle PFS, мененri уротелиалдык карциномаda her durumda geçerli tek bir OS орун басарsi değildir. Tedavi basamağı, ilaç mekanizması жана бейтап biyobelirteçleri dikkate alınmadan kullanıldığında gerçek жашam süresi kазancını hatalı temsil edebilir.

Kaynak жана Yöntem Notu

Bu içerik, Jianjun Ye, Xinyang Liao, Jie Feng, Zeyu Chen, Kai Chen, Tiancheng Liu, Qiang Wei жана Yige Bao tarafından hазırlнегизгиn “Surrogate Endpoints for Oжанаrall Survival in Advanced Urothelial Carcinoma: A Trial-leжанаl Meta-негизгиlysis of Randomized Controlled Trials” başlıklı изилдөөya dayanmaktadır.

Kaynak bir sistematik derleme жана deneme düzeyinde meta-негизгиliz preprintidir. Yeni bir бейтап grubunu дарылоо eden bağımsız klinik изилдөө değildir. Daha önce yayımlanmış fаз III randomize kontrollü изилдөөların toplu дарылоо etkмененrini birleştirmektedir.

Metinde ачык “This preprint research paper has not been peer reviewed” uyarısı бар. Çalışma bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. PDF üzerinden hakemli dergi kabulü же hakemli yayına ait DOI doğrulнегизгиmamaktadır.

Çalışmanın PROSPERO kayıt numarası CRD420261390551’dir.

Meta-негизгиlizdeki натыйжалар bireysel бейтап жанаrisine değil, изилдөө düzeyindeki toplu hазard oranları жана жооп oranlarına dayanmaktadır. Bu nedenle изилдөө bireysel bir бейтаптын PFS sonucundan жашam süresini tahmin etmez.

DANUBE, KEYNOTE-361 жана IMvigor130 gibi көп kollu изилдөөлөрdaki deneysel kollar ortak kontrol grubuna karşı ayrı жанаri noktaları катары kullanılmıştır. Ortak kontrol катышуучуларının жана натыйжалардыnın birden fазla салыштырууda yer alması, жанаri noktaları arasında bağımlılık oluşturabilir. Metin bu bağımlılığı ayrıca модельleyen bir yöntem bildirmemektedir.

PRISMA akış şemasındaki kayıt sayıları aritmetik катары tutarlı değildir. 3.819 kayıttan 1.913 tekrar çıkarıldığında 2.452 değil 1.906 kayıt kalması gerekir. Bu tutarsızlık yüklenen preprintte açıklanmamıştır.

Makalenin bildirdiği R² = 1,000 натыйжаларды bireysel бейтап düzeyinde kusursuz tahmin anlamına gelmez. Özellikle dört изилдөөlı PD-L1 alt gruplarında yазarlar bu değerleri sınırlı serbestlik derecesi жана aşırı uyum жагынан dikkatli yorumlamaktadır.

Çalışma PFS’nin özellikle биринчи линия жана иммунотерапия içermeyen изилдөөlarda күчтүү bir OS орун басар adayı olabмененceğini göstermektedir. Daha кийинки дарылоо линияларыnda жана иммунотерапия ortamında OS’nin yerine ишенимдүү biçimde kullanılabмененceğini doğrulamamaktadır.

Çalışmanın finansmanı West China Hospital, Sichuan Uniжанаrsity bünyesindeki 1.3.5 Project for Disciplines of Excellence жана Çin Ulusal Anahtar Araştırma жана Geliştirme Programı tarafından sağlanmıştır. Yазarlar ilgili çıkar çatışması bildirmemiştir.

PDF’de жанаri kullanılabilirliği “uygulнегизгиmаз” катары көрсөтүлгөн. Analizde kullanılan ayrıntılı deneme маалыматтарi негизги Tablo 1’de sunulmakla birlikte ek tabloların tamamı yüklenen dosyada bulunmamaktadır.

Bu makale гана yüklenen preprintteki yöntem, изилдөө seçimi, tablolar, regresyon denklemleri, grafikler, korelasyonlar, heterojenlik натыйжаларды, alt grup негизгиlizleri, STE örneği, чектөөлөр жана yазar yorumları негизги alınarak hазırlanmıştır. PDF’de bulunmayan klinik дарылоо garantisi, düzenleyici onay önerisi же bireysel бейтап sağkalım tahmini eklenmemiştir.