LL-37 — адамдарда белгилүү болгон cathelicidin үй-бүлөсүнүн жалгыз мүчөсү, 37 аминокислотадан турган катиондук жана амфипатиялык антимикробдук пептид. hCAP18 деп аталган прекурсор белоктун протеолитикалык иштетилишинен пайда болгон LL-37 микроорганизмдерди түздөн-түз гана бутага албайт; biofilm түзүлүшүнө таасир этиши, вирустук жана козу карындык түзүлүштөргө каршы эксперименттик активдүүлүк көрсөтүшү, тубаса жана адаптивдүү иммундук жоопторду жөнгө салышы, neutrophil extracellular trap (NET) биологиясына катышышы жана жаранын айыгышынын ар түрдүү баскычтарында роль ойношу мүмкүн. Eleutherios Tzortzis жана анын кесиптештеринин баяндамасы LL-37нин ушул көп багыттуу механизмдерин жана мүмкүн болгон клиникалык колдонуу тармактарын бириктирип карайт.

Антибактериялык механизмдин өзөгүндө LL-37нин терс заряддуу бактериялык мембраналар менен электростатикалык өз ара аракеттениши жана белгилүү бир беттик тыгыздыкка жеткенде мембрана түзүлүшүн бузуп, убактылуу toroidal тешикчелерди түзүшү турат. Булак ошондой эле ферменттерди ингибирлөө, DNA/RNA менен байланышуу жана non-lytic ATP жоготуусу сыяктуу мембранадан тышкаркы таасирлерди да билдирет. Biofilm деңгээлинде пептид адгезияга, extracellular polymeric substance өндүрүшүнө жана quorum-sensing тармактарына таасир этиши мүмкүн.

LL-37нин биологиялык функциялары пайдалуу гана эмес. Пептиддин адам клеткасынын мембраналарына цитотоксикалык таасири, протеолитикалык бузулууга ачык болушу, гемолиздик потенциалы, синтезинин жогорку наркы жана айрым аутоиммундук же өнөкөт сезгенүү процесстеринде патологиялык сигналды күчөтүшү мүмкүн экени клиникалык колдонуудагы негизги чектөөлөр болуп саналат. Ошондуктан LL-37 кең терапиялык потенциалы бар изилдөө бутагы болуп эсептелет; бирок бул механизмдердин баары үчүн кадимки клиникалык дарылоо агенти катары кабыл алынган эмес.

Антимикробдук пептиддер деген эмне?

Антимикробдук пептиддер (antimicrobial peptides, AMPs) — көптөгөн тирүү организмдер топторунда кездешүүчү майда биологиялык пептиддер. Булак учурда табигый же синтетикалык түрдө 5000ден ашык AMP аныкталганын билдирет. AMPлердин көбү болжол менен 5–100 аминокислотадан турат; алардын болжол менен %90ы 50 аминокислотадан кыска. AMPлердин олуттуу бөлүгү оң таза зарядга жана гидрофобдук аминокислота калдыктарынын жогорку үлүшүнө ээ.

Сүт эмүүчүлөрдөн келип чыккан негизги AMP үй-бүлөлөрү cathelicidinдер жана defensinдер. Бул молекулалар микроорганизмдерди клетка дубалына, мембранага же клетка ичиндеги буталарга таасир этүү аркылуу басаңдата алат. Айрым AMPлер biofilm түзүлүшүн жана сезгенүү сигнал жолдорун да жөнгө салат.

LL-37 кантип пайда болот?

LL-37 CAMP гени тарабынан коддолгон human cationic antimicrobial peptide 18 (hCAP18) прекурсорунан түзүлөт. CAMP гени хромосома 3тө жайгашкан. hCAP18дин C-terminal бөлүгүнүн протеолитикалык ажырашы биоактивдүү LL-37 пептидин бошотот.

“LL-37” аталышы N-terminal учундагы эки leucine калдыгынан жана пептиддин 37 аминокислоталык узундугунан келип чыккан.

Булакта берилген биринчилик аминокислота ырааттуулугу төмөнкүдөй:

NH2-LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES-COOH

Активдүү LL-37 амфипатиялык α-спиралдык түзүлүшкө ээ боло алат. Болжолдуу физиологиялык pH 7,4 шартында 16 заряддуу калдыгы жана жалпы +6 таза заряды бар. Бул оң заряд анын бактериялык мембраналар жана нуклеин кычкылдары сыяктуу терс заряддуу биологиялык түзүлүштөр менен байланышынын негизги физика-химиялык себептеринин бири.

LL-37 кайда кездешет?

Булак LL-37/hCAP18 экспрессиясы көптөгөн иммундук жана эпителий клеткаларында байкаларын билдирет. Клеткалык булактарга neutrophil, monocyte, macrophage, dendritic cell, NK cell, lymphocyte, mast cell жана plateletтер кирет.

LL-37 ошондой эле bone marrow, breast milk, neonatal skin, sweat, wound fluid, ocular surface, synovial membrane, respiratory epithelium, bronchoalveolar lavage fluid, saliva, gingiva, colon mucosa, testis, spermatozoa, seminal plasma, vernix caseosa жана amniotic fluid сыяктуу көптөгөн ткандарда же дене суюктуктарында аныкталган.

LL-37 өндүрүлүшү кантип жөнгө салынат?

Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), lipopolysaccharide (LPS), lipoteichoic acid жана mycobacterial DNA сыяктуу микробдук компоненттер LL-37/hCAP18 экспрессиясына таасир этиши мүмкүн.

Vitamin D3 CAMP экспрессиясынын маанилүү жөнгө салуучуларынын бири. CAMP promoter аймагындагы vitamin D response elements vitamin D receptor аркылуу транскрипциялык көзөмөлдү камсыз кылат. Mycobacterial компоненттердин TLR1/2ни активдештириши да VDR жана Cyp27B1 экспрессиясын жогорулатып, биоактивдүү vitamin D түзүлүшүн жана мунун аркылуу hCAP18 экспрессиясын колдошу мүмкүн.

Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) аркылуу гипоксия сигналы да айрым ткандарда CAMP экспрессиясын жогорулата алат.

LL-37 бактериялык мембрананы кантип бузат?

LL-37нин негизги түздөн-түз антибактериялык механизми — оң заряддуу пептиддин терс заряддуу бактериялык мембрананын бетине байланышы, бетте топтолушу жана критикалык тыгыздыктан ашканда липиддик катмарды ийип, убактылуу toroidal тешикчелерди пайда кылышы. Бул тешикчелер мембрананын бүтүндүгүн бузат, клетка курамынын сыртка агышына жана бактериялык жашоо үчүн зарыл болгон иондук жана энергетикалык тең салмактын жоголушуна алып келет.

Toroidal pore механизминин кадамдары

1. LL-37 мономерлери же олигомерлери бактериялык сырткы мембранага жетет.
2. Оң заряддуу калдыктар терс phospholipid баш топтору менен өз ара аракеттенет.
3. Пептид молекулалары башында lipid bilayerге параллелдүү жайгашат.
4. Беттеги LL-37 тыгыздыгы өскөн сайын мембранада оң ийрилик чыңалуусу пайда болот.
5. Пептид менен липиддер бирге катышкан убактылуу toroidal pore түзүлүштөрү пайда болот.
6. Мембрананын өткөрүмдүүлүгү жогорулап, клеткалык компоненттер сыртка агып чыгышы мүмкүн.
7. LL-37 ички мембранага жетип, жаңы carpet-like катмар түзүшү мүмкүн.
8. Мембрананын бузулушу клетка ичиндеги DNA сыяктуу башка буталарды LL-37 менен өз ара аракеттенүүгө ачык кылат.

Булак бул механизмди Shai–Matsuzaki–Huang моделине шайкеш түшүндүрөт.

Мембранадан тышкаркы механизмдер

Булак Figure 1де антибактериялык активдүүлүктү мембрананын тешилиши менен гана чектебейт. LL-37 үчүн үч маанилүү non-membrane жол өзүнчө көрсөтүлөт:

• ферменттерди ингибирлөө,
• DNA жана/же RNA менен байланышуу,
• клетканы түздөн-түз лизиске учуратпастан ATP жоготуу.

Ошондуктан LL-37нин антибактериялык биологиясы бир гана “мембрананы тешүүчү пептид” механизминен кеңири.

Кайсы бактериялар бута болушу мүмкүн?

Баяндамада LL-37 менен байланышкан антибактериялык адабияттын алкагында Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, methicillin-resistant S. aureus жана Neisseria gonorrhoeae сыяктуу клиникалык жактан маанилүү көптөгөн патогендер камтылган.

Multidrug-resistant бактериялар

Булак өзгөчө ESKAPE тобун клиникалык жактан маанилүү туруктуулук кластери катары талкуулайт: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa жана Enterobacter түрлөрү.

LL-37нин өзү жана андан алынган синтетикалык кыска пептиддер бул түрлөрдүн айрымдарына каршы in vitro же in vivo моделдерде бааланган. Бирок мындан “LL-37 бардык MDR инфекцияларын дарылайт” деген жыйынтык чыгарууга болбойт.

Бактериялар LL-37ден кантип качышы мүмкүн?

Микроорганизмдер LL-37ге карата пассивдүү бута эмес. Булак бир нече качуу механизмдерин сүрөттөйт.

• S. aureus aureolysin бөлүп чыгарып, LL-37ни ажырата алат.
• S. aureus V8 protease аркылуу LL-37ни майда фрагменттерге бөлө алат.
• P. aeruginosa elastase аркылуу пептидди degrade кыла алат.
• Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis жана Tannerella forsythia протеолитикалык ферменттер менен LL-37ни бутага алышы мүмкүн.
• Streptococcus pneumoniae ABC transporter системалары аркылуу LL-37ни клеткадан сыртка чыгара алат.
• Айрым ичеги патогендеринин токсиндери ичегидеги LL-37 экспрессиясын азайтышы мүмкүн.

Бул качуу механизмдери келечекте протеазаларга туруктуураак LL-37 аналогдорун иштеп чыгуу эмне үчүн маанилүү экенин түшүндүрөт.

LL-37 biofilmдерге кантип таасир этет?

LL-37 biofilmди түзүлгөндөн кийин гана бузуу менен чектелбейт; ал бактериянын бетке жабышуусунан баштап biofilm жашоо циклинин бир нече баскычына таасир этиши мүмкүн. Адгезияны азайтып, EPS өндүрүшү менен байланышкан гендердин экспрессиясын басаңдатып, quorum-sensing байланыштарын бузуп жана пайда болгон матриксти туруксуздаштыра алат.

Biofilm түзүлүшүнүн эрте баскычы

LL-37 бактериянын биотикалык же абиотикалык беттерге адгезиясын басаңдатып, туруктуу microcolony түзүлүшүн кечеңдетиши мүмкүн.

Extracellular polymeric substance

Biofilm матриксинин негизги компоненттеринин бири болгон extracellular polymeric substance (EPS) өндүрүшүнө катышкан гендердин экспрессиясынын азайышы коргоочу матрикстин түзүлүшүн кыйындатышы мүмкүн.

Quorum sensing

LL-37 айрым бактерияларда quorum-sensing тармактарын бузуп, biofilm жетилүүсүнө жана вируленттүүлүк факторлорунун координацияланган экспрессиясына таасир этиши мүмкүн.

Түзүлгөн biofilm

Булак LL-37 учурдагы biofilm түзүлүшүндөгү EPS компоненттерин туруксуздаштырып, матрикстин бүтүндүгүн буза аларын жана embedded bacterial cellsтин антимикробдук басымга сезгичтигин жогорулата аларын билдирет.

Бирок small colony variants сыяктуу жай өскөн бактериялык субпопуляциялар biofilm ичинде LL-37 таасирине туруктуураак фенотиптерди өнүктүрүшү мүмкүн.

Антивирустук активдүүлүк

LL-37нин антивирустук таасирлери вирус түрүнө жараша ар башка механизмдер менен пайда болот. Enveloped virusesта viral envelope бүтүндүгүнүн бузулушу маанилүү механизм; башка вирустарда viral genome replication же virus–host interaction баскычтары таасирлениши мүмкүн.

Бул тизме LL-37 бул инфекцияларды клиникалык жактан дарылоо үчүн бекитилгенин билдирбейт; ал баяндама камтыган эксперименттик адабиятты көрсөтөт.

Influenza жана NET байланышы

Influenza A моделдеринде LL-37 вирус бөлүкчөсүнө байланыша алары, formyl peptide receptor аркылуу intracellular calcium сигналын пайда кыла алары, neutrophilдерде hydrogen peroxide жана NET түзүлүшүн көбөйтө алары билдирилген. Булак ошондой эле пептид influenza envelope түзүлүшүн түздөн-түз бузуп, вирустук жашоо циклине RNA синтезине чейин таасир эте аларын билдирет.

Козу карындарга каршы активдүүлүк

LL-37 жана анын туундулары козу карын мембранасы жана клетка дубалдарындагы терс заряддуу түзүлүштөр менен өз ара аракеттене алышы кең тешик же канал түзүлүшүнө салым кошушу мүмкүн. Гидрофобдук жана амфипатиялык касиеттер пептиддин козу карын мембранасына жайгашуусун жеңилдетиши мүмкүн.

Candida моделдеринде LL-37 аналогдору reactive oxygen species түзүлүшүн көбөйтүп, yeast proliferationди басаңдата аларын көрсөткөн изилдөөлөр булакта талкууланат.

Паразиттерге каршы активдүүлүк

LL-37ден алынган синтетикалык фрагменттер Entamoeba histolytica trophozoitesке каршы in vitro amoebicidal активдүүлүк көрсөтө алары билдирилген. Бирок паразит чыгарган cysteine proteases пептидди ажыратып, кожоюн коргонуусунан качууга шарт түзүшү мүмкүн.

Булак ошондой эле LL-37 antimalarial эффектор катары бааланган жаңы адабияттарга да шилтеме берет.

LL-37 тубаса иммунитетке кантип таасир этет?

LL-37 monocyte жана neutrophil функцияларын cytokine жана chemokine тармактары аркылуу өзгөртө алат. Булакта GM-CSF, IL-1β, IL-8, AKT, CREB жана NF-κB менен байланышкан жооптор талкууланат.

LL-37 ошондой эле LPS менен байланышып, TLR4-dependent proinflammatory gene expressionды азайта алат. Ошондуктан LL-37нин таасири ар дайым сезгенүүнү күчөтүү эмес.

Dendritic cell жоопторунда да контекстке жараша карама-каршы натыйжалар болушу мүмкүн. Айрым TLR ligandдарга жооп катары maturation жана activation басаңдаса, башка стимулдарда IL-6 же type-I interferon сигналы күчөшү мүмкүн.

NETтердеги LL-37

Neutrophil extracellular traps — DNA негизиндеги extracellular тармактар жана алар histone, elastase, myeloperoxidase жана LL-37 сыяктуу антимикробдук компоненттерди алып жүрүшү мүмкүн.

LL-37 NET-DNA менен байланышып, DNAны nuclease degradationдан коргой алат. DNA менен комплекс түзгөндө extracellular DNAнын macrophage сыяктуу клеткаларга internalizationын да жеңилдете алат.

Бул касиет антимикробдук коргонуу жагынан пайдалуу болушу мүмкүн; бирок узак мөөнөттүү DNA–LL-37 комплекстери TLR-mediated inflammatory signalingди күчөтүп, аутоиммундук же өнөкөт сезгенүү процесстерине салым кошушу мүмкүн.

Адаптивдүү иммунитет

Булак LL-37 T-cell activation, regulatory T cells жана B-cell biology менен да байланыштуу экенин билдирет. Айрым эксперименттерде Treg клеткалары LL-37ге башка клетка типтерине караганда жогору сезгичтик көрсөткөнү маалымдалган.

Plateletтердин LL-37 менен өз ара аракеттениши да antigen presentation жана inflammatory receptor expression жагынан адаптивдүү иммунитет менен байланыш түзүшү мүмкүн.

Plateletтер жана тромбо-сезгенүү

LL-37 plateletтерде P-selectin, CD40L, IL-1β жана HMGB1 сыяктуу сезгенүү медиаторлорунун бөлүнүшүн стимулдай алат. Булак бул активдешүү классикалык platelet aggregation менен бир эле механизм эмес экенин өзгөчө белгилейт.

GPVI, intracellular calcium, phospholipase C, Src-family kinases, Syk жана STAT3 сыяктуу сигнал компоненттери LL-37 менен байланышкан platelet жоопторунда роль ойношу мүмкүн.

Бул механизмдер LL-37 физиологиялык калыбына келүү менен патологиялык thrombo-inflammation ортосунда concentration-dependent молекулалык ачкыч сыяктуу иштей алат деген ойду колдойт.

LL-37 жаранын айыгышында кандай роль ойнойт?

LL-37 жаранын айыгышынын hemostasis, сезгенүү, proliferation жана remodeling баскычтарынын бир нечесине катышат. Platelet priming, өсүү факторунун бөлүнүшү, fibroblast proliferation, re-epithelialization жана angiogenesis менен байланышынан улам антимикробдук коргонуу менен ткандын регенерациясынын ортосунда функционалдык көпүрө түзө алат.

Курч жаралар

Курч жараларда LL-37 экспрессиясы жара четинде эрте этапта жогорулашы мүмкүн. Burn tissue изилдөөлөрүндө башка host-defense peptides менен бирге LL-37 экспрессиясынын жогорулаганы билдирилген.

Activation transcription factor 3 (ATF3), HBD-2, HBD-3, LL-37 жана VEGF сыяктуу жара айыгышы менен байланышкан гендердин экспрессиясына таасир этиши мүмкүн.

Өнөкөт жаралар

Өнөкөт жараларда LL-37 экспрессиясы же функциясы төмөн болушу мүмкүн. Булак өзгөчө diabetic foot ulcer контекстинде өнөкөт сезгенүү, жогорку TNF-α, IL-1β жана matrix metalloproteinase активдүүлүгү менен extracellular matrix жабыркашы, азайган angiogenesis жана fibroblast dysfunction ортосунда байланыш түзөт.

Диабеттик neutrophilдер LL-37 менен капталган NETтерди түзө алса да, бул түзүлүштөрдүн антибактериялык функциясы бузулушу мүмкүн. Булакта мурунку бир изилдөө clarithromycin NET үстүндөгү LL-37 externalizationын көбөйтүп, antibacterial capacity жана fibroblast activationды колдой алары айтылат.

Re-epitelization жана remodeling

LL-37 адам терисинде жара четтеринде жана көчүп жүргөн эпидермалдык клеткаларда жогорку деңгээлде болушу мүмкүн. Өнөкөт жана айыкпаган жараларда LL-37нин төмөн деңгээли эпителийдин жабылышынын кечеңдеши менен байланышкан.

Angiogenesis

Жаныбар моделдеринде LL-37 administration neovascularization көбөйүшү менен байланышкан. FPRL-1/FPR2 signaling, VEGF-A жана HIF-1α бул proangiogenic таасирлер менен байланышкан механизмдердин катарына кирет.

Аутоиммундук ооруларда эмне үчүн ошол эле молекула көйгөй жаратышы мүмкүн?

LL-37нин DNA жана RNA менен күчтүү байланышы микробдорго каршы коргонууда пайдалуу болушу мүмкүн; бирок self-DNA же self-RNA менен түзгөн комплекстери plasmacytoid dendritic cells жана башка immune cells үстүндөгү TLR7, TLR8 же TLR9 сыяктуу сенсорлорду активдештиргенде аутоиммундук сезгенүүнү күчөтүшү мүмкүн.

Psoriasis

Psoriasis контекстинде LL-37/self-DNA комплекстери PDCлерде interferon productionду стимулдай алат. Self-RNA–LL-37 комплекстери да myeloid dendritic cells үстүндө TLR7/TLR8 аркылуу таасир этиши мүмкүн.

Systemic lupus erythematosus

SLEде LL-37/self-DNA комплекстери NETтер менен бирге PDC activation жана type-I interferon сигналына салым кошушу мүмкүн. Булак LL-37 ошол эле учурда autoantigen боло аларын жана anti-LL-37 antibodies менен LL-37-specific T-cell responses билдирилгенин маалымдайт.

Баяндамада SLE бейтаптарынын болжол менен %45инде кан айланууда LL-37ни тааныган T lymphocytes табылган изилдөөгө шилтеме берилет. Бул көрсөткүч баяндаманын жаңы бейтап маалыматтары эмес, булак адабияттан берилген жыйынтык.

Rheumatoid arthritis

RAда LL-37 деңгээлдери жана LL-37ни активдештирген протеазалар жогорулашы мүмкүн экени билдирилген. Osteoblast apoptosis, NETosis жана macrophage activation сыяктуу механизмдер мүмкүн болгон байланыштардын арасында талкууланат.

Астма

Астма жана COPD контекстинде sputum LL-37 деңгээлдери жогорулашы мүмкүн экени билдирилген. LL-37 жана HMGB1 айрым шарттарда alveolar damage менен байланышса, LL-37 TNFα-mediated MMP9 жана MMP13 жоопторун басаңдаткан изилдөөлөр да бар.

Бул ар кандай таасирлер LL-37ни оорунун контекстине карабастан бир гана “anti-inflammatory” же бир гана “pro-inflammatory” деп классификациялоого болбой турганын көрсөтөт.

LL-37нин клиникалык колдонулушун эмне чектейт?

LL-37нин клиникалык колдонулушундагы негизги көйгөйлөр — протеолитикалык бузулуу, адам клеткасынын мембраналарына карата тандалмалуулуктун чектелиши, жогорку концентрацияда цитотоксикалуулук жана гемолиз, узун пептиддик түзүлүштүн синтез баасы жана контекстке жараша кааланбаган сезгенүү же proangiogenic жоопторду пайда кылышы.

Протеолитикалык туруксуздук

LL-37 биологиялык суюктуктарда тез ажырашы мүмкүн жана көптөгөн патогендер LL-37ни бутага алган протеазаларды өндүрөт. Бул пептиддин инфекция болгон жердеги жарым өмүрүн кыскартышы мүмкүн.

Цитотоксикалуулук

Мембрананы бузуучу механизм микроорганизмдерге толук өзгөчө эмес. Жогорку концентрацияларда LL-37 eukaryotic cell membraneге да зыян келтириши мүмкүн.

Булак cholesterol-poor membrane domains LL-37ден болгон membrane destabilizationга көбүрөөк сезгич болушу мүмкүн экенин талкуулайт.

Гемолиз

LL-37 менен bacterial LPS өз ара аракеттенүүсү hemolysisти жогорулатышы мүмкүн деген эксперименттик маалыматтар бар. Булак муну өзгөчө терапиялык өнүктүрүү жагынан маанилүү уулуулук көйгөйү катары баалайт.

Proinflammatory жана proangiogenic таасирлер

FPRL-1/FPR2 аркылуу chemotaxis жана angiogenesis айрым контексттерде ткандын калыбына келиши үчүн пайдалуу болушу мүмкүн. Бирок ошол эле сигнал системасы көзөмөлсүз local inflammation же кааланбаган neoangiogenesis жагынан коркунуч жаратышы мүмкүн.

Изилдөөнүн Ыкмасы жана Жыйынтыктары

Баяндаманын ыкмасы

Бул басылма review макаласы. Булакта өзүнчө “Materials and Methods” же системалуу review методологиясы жок. Маалымат базалары, издөө даталары, ачкыч сөздөр, PRISMA агымы, киргизүү/чыгаруу критерийлери же study-quality assessment протоколу билдирилген эмес.

Ошондуктан макаланын илимий ыкмасы авторлор LL-37 адабиятын биологиялык функциялар боюнча темалык бөлүмдөрдүн астында синтездеген баяндама ыкмасы катары аныкталышы керек. Аны системалуу баяндама же meta-analysis деп кайра классификациялоо туура эмес.

Булактын илимий уюштурулушу

1. Antimicrobial peptidesтин жалпы түзүлүшү жана LL-37нин молекулалык өзгөчөлүктөрү.
2. LL-37нин экспрессиясы жана клеткалык булактары.
3. Антибактериялык механизмдер.
4. MDR бактериялар менен байланышкан активдүүлүк.
5. Antibiofilm активдүүлүк.
6. Антивирустук активдүүлүк.
7. Козу карындарга жана паразиттерге каршы активдүүлүк.
8. Innate жана adaptive immune modulation.
9. NET biology.
10. Platelet жана vascular microenvironment.
11. Курч жана өнөкөт жаралардын айыгышы.
12. Аутоиммундук жана өнөкөт сезгенүү оорулары.
13. Уулуулук жана клиникалык чектөөлөр.
14. Учурдагы клиникалык протоколдор жана келечектеги колдонмолор.

Figure 1дин илимий билдирүүсү

Булак Figure 1де эки негизги антибактериялык жолду сүрөттөйт. Биринчи жол LL-37нин bacterial envelope үстүндө мембрананын бузулушуна алып келиши. Экинчи жол мембрананы түздөн-түз бузбай, enzyme inhibition, DNA/RNA binding жана ATP loss аркылуу клетка функциясынын бузулушу.

Бул сүрөт LL-37нин антибактериялык таасири физикалык membrane rupture менен гана чектелбесин билдирет.

Figure 2нин илимий билдирүүсү

Булак Figure 2де hCAP18ден LL-37ге чейинки биологиялык октун өтө ар түрдүү функцияларга бөлүнөрүн көрсөтөт.

Учурдагы клиникалык мисал: диабеттик бут жарасы

Баяндамада берилген бир клиникалык изилдөөдө 18–60 жаштагы diabetic foot ulcer бейтаптарында LL-37-enriched cream колдонулган.

Баяндама бул натыйжаны LL-37нин early proliferative wound-healing phase үстүндөгү таасири менен байланыштырат; бирок мындан аркы изилдөөлөр керек экенин ачык белгилейт.

LL-37 туундусу P60.4Ac клиникада эмнени көрсөттү?

Баяндамада берилген chronic suppurative otitis media изилдөөсүндө LL-37 туундусу болгон синтетикалык P60.4Ac пептиди ототопикалык тамчы катары күнүнө эки жолу эки жума колдонулган; продукт коопсуз жана жакшы көтөрүмдүү болгон, дарылоо ийгилиги пептид тобунда %47 жана placebo тобунда %6 деп билдирилген. Бул натыйжа P60.4Ac үчүн кийинки клиникалык өнүктүрүүнү колдогон белги болсо да, табигый LL-37 бардык инфекцияларда ошол эле эффективдүүлүктү көрсөтөт дегенди билдирбейт.

Клиникалык өнүктүрүүдөгү негизги тоскоолдуктар

• LL-37 узун пептид жана аны синтездөө кымбат.
• Протеолитикалык ферменттер тарабынан тез ажырашы мүмкүн.
• Жогорку концентрацияларда host-cell cytotoxicity байкалышы мүмкүн.
• Hemolytic activity терапиялык терезени чектеши мүмкүн.
• Контекстке жараша сезгенүүнү күчөтүшү же азайтышы мүмкүн.
• Proangiogenic таасирлер бардык оору контексттеринде пайдалуу эмес.
• Аутоиммундук ооруларда LL-37 autoantigen катары иштеши мүмкүн.
• Көрсөтмөгө жараша коопсуз delivery жана дозалоо өзүнчө ырасталышы керек.

Булактын келечектеги изилдөө багыты

Авторлор өзгөчө peptide engineering аркылуу туруктуураак, цитотоксикалуулугу төмөн жана багыттуураак LL-37 аналогдорун иштеп чыгууну келечектеги маанилүү изилдөө багыты деп эсептешет.

Жакшы долбоорлонгон клиникалык изилдөөлөр коопсуздукту, эффективдүүлүктү, ылайыктуу дозаны, delivery системасын жана ооруга көз каранды пайда/коркунуч профилин өз-өзүнчө баалашы керек.

Изилдөө колдогон жыйынтыктар

• LL-37 адамдардагы жалгыз белгилүү cathelicidin пептиди.
• LL-37 түздөн-түз мембрананы бузуучу антибактериялык активдүүлүк көрсөтүшү мүмкүн.
• LL-37нин мембранадан тышкаркы антибактериялык механизмдери да бар.
• LL-37 ар кандай бактерияларга, вирустарга жана козу карындарга каршы эксперименттик активдүүлүк көрсөткөн кең спектрдүү host-defense peptide.
• Biofilm түзүлүшүнүн бир нече баскычына таасир этиши мүмкүн.
• LL-37 innate жана adaptive immune signaling ичинде жөнгө салуучу роль ойношу мүмкүн.
• NET биологиясында DNA binding, stabilization жана internalization процесстерине катышышы мүмкүн.
• Platelet жана vascular microenvironment үстүндө функционалдык таасирлери бар.
• Wound healingдин hemostasis, inflammation, proliferation жана remodeling баскычтарынын бир нечеси менен байланыштуу.
• Аутоиммундук ооруларда ошол эле молекула патологиялык immune activation жана autoantigenicity менен байланыштуу болушу мүмкүн.
• LL-37 жана LL-37-derived peptides үчүн чектелген, бирок клиникалык трансляция жагынан кызыктуу адам изилдөөлөрү бар.

Изилдөө колдобогон жыйынтыктар

• LL-37 кадимки клиникалык антибиотик экени көрсөтүлгөн эмес.
• LL-37 бардык multidrug-resistant инфекцияларды дарылай турганы көрсөтүлгөн эмес.
• Булакта саналган бардык вирустарда клиникалык дарылоо эффективдүүлүгү далилденген эмес.
• LL-37 бардык өнөкөт жараларда стандарттык дарылоо катары колдонулушу мүмкүн экени көрсөтүлгөн эмес.
• Wound-healing механизмдеринин баары адамдарда бирдей көлөмдө клиникалык таасир түзөрү далилденген эмес.
• LL-37 ар дайым anti-inflammatory эмес.
• LL-37 ар дайым pro-inflammatory эмес.
• LL-37нин proangiogenic касиети бардык клиникалык шарттарда пайдалуу эмес.
• Табигый LL-37 менен синтетикалык LL-37-derived peptidesтин клиникалык эффективдүүлүгү тең деп кабыл алынбайт.
• Баяндама formal systematic review же meta-analysis эмес.

Баяндаманын методологиялык чектөөлөрү

Булак өзүнчө системалуу review методологиясын билдирбейт. Адабият кайсы маалымат базаларында, кайсы даталар аралыгында, кандай ачкыч сөздөр менен изделгени жана изилдөөлөрдү тандоо канча изилдөөчү тарабынан жүргүзүлгөнү көрсөтүлгөн эмес.

Изилдөө сапатын баалоо куралы же risk-of-bias протоколу билдирилген эмес. Ошондуктан киргизилген адабияттын далил сапатын бирдиктүү formal шкалада салыштырууга болбойт.

Баяндама ар түрдүү далил деңгээлдерин бир биологиялык алкакта талкуулайт: in vitro эксперименттер, жаныбар моделдери, адам ткандарынын изилдөөлөрү, байкоочу табылгалар жана чектелген клиникалык протоколдор. Бул табылгалар клиникалык жарактуулук жагынан тең эмес.

LL-37нин таасирлери контекстке өтө көз каранды. Ошол эле молекула инфекциядан коргонууда пайдалуу болуп, ошол эле учурда psoriasis, SLE же ашыкча thrombo-inflammatory процесстерде патологиялык жооптун бөлүгү болушу мүмкүн.

Булак жана Ыкма Жөнүндө Эскертүү

Түпнуска аталышы: LL-37 as a Bioactive Peptide with Multifocal Mechanisms of Action

Авторлор: Eleutherios Tzortzis; Aikaterini Skeva; Georgios Euthymiou; Dimitrios Themelidis; Giousouf Giousouf; Dimitrios Chronopoulos; Aikaterini Papamichail; Evdoxia Kyrkou-Brakatsoula; Georgia Mamali; Dimitrios C. Cassimos; Theocharis G. Konstantinidis; Georgia Vrioni; Maria Panopoulou.

Corresponding author: Theocharis G. Konstantinidis.

Мекемелер: Laboratory of Microbiology, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece; Pediatric Department, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece; Medical School, National & Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece.

Журнал: Acta Microbiologica Hellenica.

Басмакана: MDPI, Hellenic Society for Microbiology атынан.

Библиографиялык жазуу: Acta Microbiol. Hell. 2026, Volume 71, Article 24.

DOI: 10.3390/amh71030024

Жарыяланган күнү: 13 июль 2026.

Редакциялык даталар: Received 16 May 2026; Revised 5 July 2026; Accepted 10 July 2026.

Булак түрү: Рецензияланган баяндама макаласы.

Лицензия: Creative Commons Attribution (CC BY).

Борбордук биологиялык объект: Human cathelicidin LL-37; hCAP18 прекурсорунун протеолитикалык иштетилишинен пайда болгон, 37 аминокислоталуу, катиондук жана амфипатиялык bioactive peptide.

Баяндаманын негизги камтуусу: Antibacterial activity, multidrug-resistant pathogens, antibiofilm activity, antiviral activity, antifungal activity, antiparasitic activity, innate/adaptive immunomodulation, NET biology, platelet/vascular interaction, wound healing, autoimmune/inflammatory disease жана clinical translation.

Review методологиясы: Булакта formal systematic-search же PRISMA негизиндеги ыкма бөлүмү билдирилген эмес. Ошондуктан басылма баяндама макаласы катары бааланган.

Каржылоо: Тышкы каржылоо жок.

Institutional Review Board: Not applicable.

Informed Consent: Not applicable.

Маалыматтын жеткиликтүүлүгү: Изилдөөдө жаңы маалымат түзүлгөн же талданган эмес; data sharing колдонулбайт.

Кызыкчылыктардын кагылышы: Авторлор кызыкчылыктардын кагылышын билдирген эмес.

Авторлордун салымы: Conceptualization: Eleutherios Tzortzis; methodology: Theocharis G. Konstantinidis; software: Aikaterini Skeva; validation: Eleutherios Tzortzis, Dimitrios Chronopoulos, Aikaterini Skeva жана Giousouf Giousouf; formal analysis: Dimitrios Themelidis жана Georgia Mamali; investigation: Eleutherios Tzortzis; resources: Evdoxia Kyrkou-Brakatsoula, Aikaterini Papamichail жана Georgios Euthymiou; original draft: Eleutherios Tzortzis; review/editing: Dimitrios C. Cassimos, Aikaterini Skeva, Georgia Vrioni жана Theocharis G. Konstantinidis; visualization: Theocharis G. Konstantinidis; supervision: Theocharis G. Konstantinidis жана Maria Panopoulou; project administration: Maria Panopoulou.

Негизги чечмелөө чеги: Макала LL-37 боюнча кеңири биологиялык жана клиникалык адабиятты карайт; бирок formal systematic review/metaanalysis эмес жана ар түрдүү далил деңгээлдериндеги изилдөөлөр бирдиктүү сандык таасир өлчөмүнө бириктирилген эмес. Өзгөчө in vitro же жаныбар маалыматтары адамдагы клиникалык эффективдүүлүк катары чечмеленбеши керек.