Uşaqlıq boynu xərçənginde dıştan ışın tedavisi və eş zamanlı kimyaterapiyanin ardından tətbiq olunan brakiterapiya, şişe çox yüksək doza məlumatrken ətrafdakı sağlam orqanların qorunmasını məqsədləyir. Ancak uşaqlıq boynu, rektum, sidik kisəsi və sigmoid kolon pelvis içinde birbirine çox yakın bulunduğundan şişü yeterli dozala tedavi ederken özellikle rektumun aldığı dozau aşağı tutmak hər xəstəda kolay deyildir.

Bu araşdırmada, yüksək doza hızlı MR rehberli adaptif brakiterapiya tətbiq olunan xəstəlarda uşaqlıq boynu ilə rektum arasına hialüronat gel enjekte edilmişdir. Jel, fiziki bir aralayıcı olaraq iki anatomik yapı arasındakı məsafəni artırmağı və yüksək doza bölgesinden rektumu uzaqlaşdırmağı hədəfləyir.

Ümumilikdə 26 xəstə təsadüfi iki bərabər gruba ayrılmışdır. On üç xəstəya standart müalicəyə əlavə olaraq hialüronat gel inyeksiyası edilmiş, digər 13 xəstə yalnız standart MR rehberli brakiterapiyayi almıştır. Her iki grupta da rektal plaka və ya vajinal qazlı bez paketleme gibi ənənəvi ayırma metodleri istifadə edilməyə davam edilmişdir.

Birincil nəticəta jel inyeksiyası rektumun ən yüksək dozaa məruz kalan 2 cm³’lük bölümünün fraksiya başına aldığı ekvivalent dozau statistik olaraq mənalı dərəcədə azaltmamıştır. Değerler jel qrupunda 3,8 ± 0,7 Gy/fraksiya, nəzarət qrupunda 4,1 ± 0,7 Gy/fraksiyadur. Gruplar arasındakı p dəyəri 0,206’dır.

Kümülatif rektum dozau iki grupta da 65,9 Gy olaraq hesablanmışdır. Mesane dozau və şiş hedef hacmini əhatə edən dozalar da birbirine benzer tapılmışdır. Buna qarşılıq sigmoid kolonun aldığı kumulyativ doza jel qrupunda 66,8 Gy, nəzarət qrupunda 62,8 Gy olmuş və fark statistik mənalılık sərhədinə çatmışdır. Araşdırmacılar bütün sigmoid dozalarının planlama sınırları içinde kaldığını bildirmişdir.

Grup ortalarında rektum dozau azalmamış olsa da anatomik ölçmələr önəmli bir ipucu vermiştir. Jel yerleştirilmesinden sonra yüksək riskli hədəf həcm ilə rektum arasındakı mesafe artdıqca rektum dozau aydın şəkildə azalmışdır. Korelasyon əmsalı −0,55 və p dəyəri 0,001’den küçüktür.

Bu nəticə, toplam jel hacminin tək başına müəyyənedici olmadığını göstərir. Jelin yeterince kalın olması, uşaqlıq boynu ilə rektum arasında gerçek bir mesafe oluşturması və yüksək doza bölgesinin bütün uzunluğunu kapsayacak şekilde yerleştirilmesi daha önəmli görünmektedir.

Hiçbir xəstəda dərəcə 3 və ya üzəri ciddi tedavi toksikliksi görülmemiştir. Hialüronat gel enjeksiyonuna bağlı ciddi advers hadisə bildirilmemiş, həyat keyfiyyəti değişimleri ümumi olaraq qruplar arasında benzer tapılmışdır. Buna rağmen kiçik örneklem, qısa izləmə süresi və ara analiz niteliği nedeniyle təhlükəsizlik və uzun dönem yarar konusunda kesin sonuca ulaşılamamaktadır.

Tədqiqatnın əsas mesajı, hialüronat gelin MR rehberli adaptif brakiterapiyade tətbiq oluna bilən və görünürde təhlükəsiz olduğu; lakin anatomisi uyğun olup olmadığına bakılmaksızın bütün xəstəlarda rutin kullanılmasının əlavə rektum dozau avantajı göstermediğidir. Daha seçici, anatomiye dayalı xəstə belirleme və daha iyi jel yerleştirme teknikleri, gelecekte aralayıcının gerçek yararını ortaya çıkarabilir.

Uşaqlıq boynu xərçənginde brakiterapiya niyə önemlidir?

Lokal ileri evredeki uşaqlıq boynu kanserlerinde standart tedavi, xaricdən şüa radioterapiyası ilə eş zamanlı kimyaterapiyayi və ardından brakiterapiyayi içerir. Dıştan ışın tedavisi pelvisteki şiş və riskli lenfatik bölgeleri kapsarken brakiterapiya radyoaktif kaynağı uşaqlıq boynundaki şişe çox yakın konumlandırır.

Kaynağın şişe yakın olması hedef hacme yüksək doza məlumatlmesini mümkün kılar. Aynı fiziki özellik nedeniyle birkaç milimetrelik anatomik mesafe değişikliği bile rektum, sidik kisəsi və ya sigmoid kolonun aldığı dozada önəmli farklılık oluşturabilir.

MR rehberli adaptif brakiterapiyade hər uygulama sırasında şiş və risk altındaki organlar MR görüntülerinde yeniden çizilir. Tedavi planı o günkü anatomiye görə optimize edilir. Bu hassas yaklaşım, hedefi daha doğru tanımlamayı və ətrafdakı orqanların dozaunu sınırlamayı məqsədləyir.

Rektum niyə özel olaraq korunuyor?

Rektum uşaqlıq boynunın hemen arkasında yer alır. Brakiterapi aplikatörleri və şişün konumu nedeniyle rektumun ön duvarı yüksək doza bölgesine yaklaşabilir.

Geç dönemde gelişebilen rektal kanama və fistül gibi ciddi komplikasyonlarla doza-hacim göstergeleri arasında ilişki bulunduğundan planlama sırasında rektumun ən yüksək dozau alan kiçik hacimleri dikkatle izlenir.

Bu tədqiqatda əsas rektum ölçütü D2cc’dir. D2cc, rektumun ən yüksək radyasyon dozauna məruz kalan 2 santimetreküplük bölümünün aldığı dozau ifade eder. Bütün rektumun orta dozaundan farklı olaraq, kiçik lakin yüksək doza alan bölgeyi gösterir.

Hialüronat gel aralayıcı nasıl çalışıyor?

Hialüronat gel, uşaqlıq boynu ilə rektum arasındakı rektoservikal boşluğa enjekte edilmektedir. Amaç şişü küçültmek və ya radyasyonun biyolojik etkisini değiştirmek deyildir. Jel yalnız anatomik bir mesafe oluşturur.

Fiziksel mantık aşağıdaki ilişkiyle özetlenebilir:

\[ \text{Rahim ağzı-rektum mesafesi artışı} \rightarrow \text{Rektumun yüksək doza bölgesinden uzaklaşması} \rightarrow \text{Rektum D2cc değerinde olası azalma} \]

Bu ilişki teorik olaraq basit görünse de pelvis anatomisi üç boyutludur. Jelin yanlış düzlemde kalması, hedef hacmin yalnız kiçik bir bölümünü örtmesi və ya komşu bağırsak segmentlerini başqa bir yüksək doza alanına doğru itmesi beklenen yararı azaltabilir.

Enjeksiyon işlemi nasıl yapıldı?

Jel qrupunda önce intrauterin tandem aplikatörü yerleştirilmiştir. Ardından transabdominal ultrason rehberliğinde özel bir iğne kılavuzu kullanılarak posterior vajinal duvar üzerinden rektoservikal boşluğa 2–6 cc hialüronat gel enjekte edilmişdir.

Hedef, uşaqlıq boynu ilə rektum arasında ən az 1 santimetrelik ayrım oluşturmaktır. Jel uygulamasından sonra ovoid aplikatörler və gerekli xəstəlarda interstisyel iğneler yerleştirilmiştir.

Her sonraki brakiterapiya fraksiyaundan önce mesafe yeniden değerlendirilmiştir. Mesafe 1 santimetrenin altına düşmüşse əlavə jel uygulanmıştır. Xəstələr işlemden sonra bir saat gözlem altında tutulmuştur.

HGI qrupunda fraksiya başına orta jel miktarı 3,4 ± 2,2 cc’dir. Ortalama jel yüksəkliği 1,2 cm, genişliği 2,4 cm və kalınlığı 1,3 cm olaraq ölçülmüştür.

15. sayfadaki ultrason və MR görüntüleri ne gösteriyor?

PDF’nin 15. sayfasındaki Şekil 1, enjeksiyonun anatomik sonucunu üç görüntüyle göstərir.

• Soldaki transabdominal ultrason görüntüsünde uşaqlıq boynu ilə rektum arasındakı təxminən 1 santimetrelik ayrım kırmızı kesikli çizgiyle işaretlenmiştir.
• Ortadaki transvers pelvis MR görüntüsünde jel, uşaqlıq boynunın arkasında və rektumun önünde parlak bir bölge olaraq görünmektedir.
• Sağdaki sagittal MR görüntüsü jelin kraniyokaudal, yani baş-ayak yönündeki uzanımını göstərir.

Bu görüntüler yalnız jelin varlığını deyil, jelin yüksək doza alanını ne dərəcədə örttüğünün önemini de ortaya koymaktadır. Jel hedef bölgenin yalnız bir kısmında kalırsa yüksək doza alanı jelin üst və ya alt sınırından rektuma yaklaşabilir.

Araşdırmanın tedavi protokolü

Bütün xəstəlara pelvise 28 fraksiyada toplam 50,4 Gy xaricdən şüa radioterapiyası məlumatlmiştir. Gerekli xəstəlarda lenf düğümlerine 5,4–9 Gy əlavə doza uygulanabilmiştir.

Eş zamanlı kimyaterapiya həftəlık 40 mg/m² intravenöz sisplatin biçiminde uygulanmıştır. Tədqiqatdaki bütün xəstəlar ən az beş kimyaterapiya döngüsü almıştır.

Yüksek doza hızlı MR rehberli brakiterapiya, üç fraksiyada fraksiya başına 8,7–9,5 Gy olacak şekilde planlanmıştır. Xəstələrın %92,3’ünde intrakaviter aplikatörlere interstisyel iğneler de eklenmiştir.

Her iki grupta da hialüronat gel dışında rektal plaka və ya vajinal qazlı bez paketleme gibi standart rektum uzaklaştırma metodleri istifadə edilmişdir. Bu nokta nəticəların yorumlanmasında önemlidir: Jel, herhangi bir ayırma metodinin bulunmadığı bir nəzarət qrupuyla deyil, zaten optimize edilmiş bir MR rehberli tedaviyle karşılaştırılmıştır.

EQD2 ne anlama geliyor?

Dıştan ışın tedavisi və brakiterapiya farklı fraksiya büyüklükleriyle uygulandığı üçün dozaların birbaşa toplanması biyolojik etkiyi doğru temsil etmeyebilir. Tədqiqatda bütün dozalar, 2 Gy’lik standart fraksiyalara ekvivalent biyolojik doza anlamına gelen EQD2 biçimine dönüştürülmüştür.

Doğrusal-kuadratik modelde istifadə olunan dokuya özgü değerler şöyledir:

\[ \alpha/\beta = 10 \text{ Gy: şiş hedef hacmi} \]

\[ \alpha/\beta = 3 \text{ Gy: rektum, sidik kisəsi və sigmoid gibi risk altındaki organlar} \]

Bu değerler, şiş ilə geç yan etki gelişebilecek sağlam dokuların fraksiya büyüklüğüne farklı biyolojik tepkilerini hesaba katmak üçün istifadə edilmişdir.

Hedef və organ dozau göstergeleri

• CTV_HR: Yüksek riskli klinik hedef hacmi; tedavi sırasında birbaşa yüksək doza məlumatlmesi amaçlanan şiş və riskli çevre doku alanı.
• CTV_HR D90: Yüksek riskli hedef hacmin %90’ını əhatə edən doza.
• CTV_HR D98: Hedef hacmin %98’ini əhatə edən doza.
• Rektum D2cc: Rektumun ən yüksək doza alan 2 cm³’lük bölümünün dozau.
• Mesane D2cc: Mesanenin ən yüksək doza alan 2 cm³’lük bölümünün dozau.
• Sigmoid D2cc: Sigmoid kolonun ən yüksək doza alan 2 cm³’lük bölümünün dozau.

Planlamada hedeflenen kumulyativ CTV_HR D90 dəyəri 90–95 Gy EQD2’dir. Metinde rektum üçün 65 Gy, sidik kisəsi üçün 80 Gy və sigmoid üçün 70 Gy sınırları belirtilmiştir.

Araşdırmaya kimler katıldı?

Ağustos 2023 ilə Aralık 2024 arasında 105 xəstə uygunluk açısından değerlendirilmiştir. Bunların 77’si dâhil edilme ölçütlerini karşılamamış, iki xəstə brakiterapiyaye ilerlememiştir.

Geriye kalan 26 xəstə təsadüfi iki gruba ayrılmışdır:

• Hialüronat gel grubu: 13 xəstə,
• Jel uygulanmayan nəzarət qrupu: 13 xəstə.

PDF’nin 16. sayfasındaki CONSORT akış şemasına görə bütün randomize xəstəlar kendilerine ayrılan tedaviyi almış və birincil sonlanım noktası analizine dâhil edilmişdir. Jel qrupundakı bir xəstə bir aylık izlemden sonra takipten çıkmıştır.

İştirakçıların klinik özellikleri

Başlangıç özelliklerinde iki grup arasında statistik olaraq mənalı fark bildirilmemiştir. Bununla birlikte örneklemin kiçik olması, klinik açıdan önəmli bazı dengesizliklerin statistik mənalılık göstermeden bulunabileceği anlamına gelir.

Birincil nəticə: Fraksiyon başına rektum dozau

Ortalama fark jel lehine −0,4 Gy/fraksiyadur. Ancak %95 güven aralığı −1,0 ilə +0,2 Gy arasındadır və sıfırı kapsamaktadır. Bu səbəbdən tədqiqat ümumi xəstə qrupunda mənalı rektum dozau azalması göstərməmişdir.

Bu sonucun “jel kesinlikle etkisizdir” biçiminde yorumlanmaması gerekir. Ara analizde hər grupta 13 xəstə bulunmaktadır. Güç hesabına görə ən az 16 xəstə/grup gerekli görülmüş, düşmeler hesaba katılarak toplam 40 xəstə hedeflenmiştir.

Kümülatif rektum dozau

İki grubun orta kumulyativ rektum dozau sayısal olaraq aynıdır. Bu nəticə, optimize edilmiş MR rehberli planlama, rektal plaka, qazlı bez paketleme və interstisyel iğne kullanımının nəzarət qrupunda da rektum dozaunu etkili şəkildə sınırlandırmış olabileceğini düşündürmektedir.

Mesane və hədəf həcm nəticəları

Jel, şiş hedefinin aldığı dozau azaltmamış və ya artırmamıştır. Bu tapıntı, jel uygulanırken hedef kapsamının korunabildiğini göstermesi bakımından güven məlumatcidir; lakin hedef dozaunda əlavə üstünlük sağlamamıştır.

Mesane sərhədinə dair metin-tablo gerilimi

Metod bölümünde sidik kisəsi D2cc üçün 80 Gy’nin altında kalma hedefi belirtilmiştir. Tablo 2’de isə iki grubun orta değerleri 80,2 və 80,7 Gy’dir.

Makalenin nəticə metni bütün doza-hacim parametrelerinin planlama sınırları içinde kaldığını söylemektedir. Grup ortalarının belirtilen 80 Gy hedefini hafifçe aşması nedeniyle bu ifadenin nihai makalede açıklığa kavuşturulması gerekir. Bunun yuvarlama, yumuşak planlama hedefi və ya bireysel kabul ölçütleriyle ilişkili olup olmadığı mevcut metinde açıklanmamıştır.

Sigmoid kolon dozau niyə önəmli?

Sigmoid dozau jel qrupunda orta 4 Gy daha yüksəktir. Farkın %95 güven aralığı 0,1–8,0 Gy’dir və p dəyəri 0,044’tür.

Jel uşaqlıq boynu ilə rektum arasına yerleşirken pelvis içindeki komşu dokuların konumunu da değiştirebilir. Araşdırmacılar sigmoid bağırsak halkalarının yüksək doza bölgesine doğru itilmiş olabileceğini tartışmaktadır. Sigmoid kolonun doğal hareketliliği de sonucu etkilemiş olabilir.

Tədqiqatda bütün sigmoid dozalarının 70 Gy sınırının altında kaldığı və dərəcə 2 və ya üzəri sigmoid toksikliksi görülmediği belirtilmiştir. Buna rağmen rektumu uzaklaştırırken başqa bir organın dozaa yaklaşma ehtimalı, gelecekteki araşdırmalarda ayrıca izlenmelidir.

En önəmli anatomik tapıntı: Mesafe artdıqca rektum dozau azalıyor

Jel qrupunda enjeksiyon sonrasında hədəf həcm ilə rektum arasındakı orta mesafe 2,4 ± 1,1 cm’ye çatmışdır.

Rektum D2cc ilə bu mesafe arasındakı korelasyon:

\[ R=-0{,}55,\qquad p<0{,}001 \]

olaraq hesablanmışdır.

Negatif korelasyon, iki yapı arasındakı mesafe artdıqca rektum dozaunun azalma eğilimi gösterdiğini ifade eder. Katsayının mutlak büyüklüğü orta düzeyde və klinik açıdan dikkat çekici bir ilişkiye işaret etmektedir.

Ancak korelasyon nedenselliği tək başına kanıtlamaz. Daha uyğun anatomisi bulunan xəstəlarda hem daha başarılı jel yerleşimi hem de daha iyi doza planı elde edilmiş olabilir.

Enjeksiyon sonrası mesafe değişimi

Jel uygulamasından önceki və sonraki mesafe değişimiyle rektum dozau arasındakı ilişki:

\[ R=-0{,}37,\qquad p=0{,}020 \]

olaraq tapılmışdır.

Bu nəticə, yalnız son mesafenin deyil, enjeksiyonun həqiqətən ne kadar əlavə ayrım oluşturduğunun da önəmli olabileceğini göstərir.

Jel kalınlığı niyə toplam hacimden daha önəmli olabilir?

Jel kalınlığı ilə rektum dozau arasında negatif ilişki tapılmışdır:

\[ R=-0{,}36,\qquad p=0{,}024 \]

Buna qarşılıq toplam jel hacmi, jel genişliği və jel yüksəkliği tək başlarına heç bir doza-hacim parametresiyle mənalı ilişki göstərməmişdir.

Aynı miktardaki jel farklı geometrilerde dağılabilir. Jel geniş bir alana çox ince yayılırsa toplam hacim yüksək olsa bile rektumu yeterince uzaklaştırmayabilir. Daha aşağı miktarda lakin doğru düzlemde və yeterli kalınlıkta yerleştirilmiş jel daha etkili olabilir.

Jelin yüksək doza bölgesinin tamamını kapsaması

Tədqiqat iki geometrik oran kullanmıştır:

• CTV_HR:GH: Yüksek riskli hedef hacmin baş-ayak yönündeki uzunluğunun jel yüksəkliğine nisbəti.
• IDL100:GH: Yüzde 100’lük izodoza çizgisinin baş-ayak yönündeki uzunluğunun jel yüksəkliğine nisbəti.

CTV_HR:GH nisbəti ilə rektum dozau arasında pozitif ilişki tapılmışdır:

\[ R=0{,}53,\qquad p=0{,}001 \]

IDL100:GH nisbəti ilə rektum dozau arasındakı ilişki isə:

\[ R=0{,}41,\qquad p=0{,}010 \]

olaraq hesablanmışdır.

Oranın yükselmesi, hedef və ya yüksək doza alanının jelin dikey uzunluğuna görə daha uzun olduğunu ifade eder. Başka bir ifadə ilə jel yüksək doza alanını tam olaraq örtmediğinde rektum dozau artmaktadır.

IDL100:GH nisbəti sidik kisəsi dozau ilə de pozitif ilişki göstermiştir:

\[ R=0{,}33,\qquad p=0{,}040 \]

Bu tapıntılar, iyi bir aralayıcı uygulamasının yalnız “yeterli miktarda jel enjekte etmek” olmadığını göstərir. Jelin doğru anatomik düzleme, yeterli kalınlıkta və yüksək doza bölgesinin bütün uzunluğunu kapsayacak şəkildə yerleştirilmesi gerekir.

Hangi xəstəlar daha fazla yarar görebilir?

Tədqiqat üçün önceden belirlenmiş alt grup analizi yapılmamıştır. Bu səbəbdən belirli bir xəstə qrupunda kanıtlanmış yarar gösterilmemiştir.

Bununla birlikte güclü mesafe-doza korelasyonu, başlangıçta uşaqlıq boynu ilə rektum arasında çox az mesafe bulunan xəstəların daha uyğun aday olabileceği hipotezini desteklemektedir.

MR rehberli planlamada standart metodlerle rektum dozau zaten kolayca sınırlandırılabiliyorsa jelin əlavə yararı kiçik kalabilir. Rektumun hedef hacme çox yakın olduğu və ya standart paketlemenin yeterli mesafe oluşturamadığı anatomilerde isə daha aydın yarar görülebilir.

Şiş yanıtı

Tedaviden üç ay sonra 26 xəstənın 23’ünde, yani %88,5’inde klinik tam yanıt görülmüşdür.

Kontrol qrupundakı üç kısmi yanıtlı xəstə da 12. ayda tam yanıta çatmışdır. Hedef hacim dozaları iki grupta ekvivalent olduğundan araşdırmacılar üç aylık farkın jel uygulamasından mənbəlanan gerçek bir şiş nəzarət üstünlüğünden çox, kiçik örneklemdeki şiş biyolojisi və tedavi duyarlılığı değişkenliğini yansıtabileceğini belirtmektedir.

Analiz vaxtında:

• Yerel nəzarət 25/26 xəstəda, yani %96,2’de sağlanmıştır.
• Üç xəstəda uzak metastaz görülmüşdür.
• Bir xəstə yaşamını kaybetmiştir.

Takip süresi və hadisə sayısı yetersiz olduğu üçün resmî sağkalım analizleri yapılmamıştır.

Akut rektum toksikliksi

Derece 2 və ya üzəri akut rektum toksikliksi jel qrupunda %30,8, nəzarət qrupunda %15,4 olaraq bildirilmiştir. Fark statistik olaraq mənalı deyildir və p dəyəri 0,640’tır.

Araşdırmacılar jel qrupunda rektal belirtilerin tedavi öncesinde de daha yaygın olduğunu və sonraki kontrollerde düzeldiğini belirtmektedir. Küçük örneklem nedeniyle bu sayısal farktan jel uygulamasının akut rektum toksikliksini artırdığı sonucu çıkarılamaz.

Akut və geç sidik kisəsi toksikliksi

Akut sidik kisəsi toksiklikleri ağırlıklı olaraq dərəcə 1 düzeyindedir. Her iki grupta da dərəcə 2 və ya üzəri akut sidik kisəsi toksikliksi görülmemiştir.

Geç dərəcə 2 və ya üzəri sidik kisəsi toksikliksi yalnız jel qrupundakı bir xəstəda bildirilmiştir. Gruplar arasındakı p dəyəri 0,476’dır.

Geç rektum toksikliksi

Geç dərəcə 2 və ya üzəri rektum toksikliksi jel qrupunda %10, nəzarət qrupunda %9,1’dir. p dəyəri 1,000’dır.

Hiçbir grupta dərəcə 3 və ya 4 rektum və ya sidik kisəsi toksikliksi görülmemiştir. Ancak orta izləmə süresinin təxminən 17 ay olması, çox geç gelişebilecek komplikasyonların tamamını değerlendirmek üçün yeterli deyildir.

17. sayfadaki toksiklik grafikleri

PDF’nin 17. sayfasındaki dört panelli Şekil 3 aşağıdaki nəticəları zaman içinde göstərir:

• Akut rektum toksikliksi,
• Akut sidik kisəsi toksikliksi,
• Geç rektum toksikliksi,
• Geç sidik kisəsi toksikliksi.

Grafiklerde jel və nəzarət gruplarının dərəcə 0, 1 və 2 toksiklik oranları karşılaştırılmaktadır. Hiçbir değerlendirme vaxtında qruplar arasında statistik olaraq mənalı fark tapılmamışdır.

Jel vücutta kalıcı mı?

Üçüncü aydaki MR görüntülerinde değerlendirilebilen 11 xəstənın sekizinde, yani %72,7’sinde jel emilimi doğrulanmıştır.

On ikinci ayda değerlendirilebilen altı xəstənın tamamında jel tamamen emilmiştir. Bu tapıntı tətbiq olunan hialüronat gelin kalıcı bir implant gibi vücutta kalmadığını göstərir.

Ancak izlenebilen xəstə sayısı sınırlıdır və bütün jel tətbiq olunan xəstəlarda eyni zaman noktalarında görüntü bulunmamaktadır.

Yaşam kalitesi nəticəları

Yaşam kalitesi EORTC QLQ-C30 və uşaqlıq boynu xərçəngine özgü QLQ-CX24 ölçekleriyle değerlendirilmiştir. Başlangıç puanları iki grupta benzerdir.

Her iki grupta küresel sağlık durumu zaman içinde iyileşmiş və ümumi həyat keyfiyyəti değişimleri arasında aydın fark görülmemiştir.

Birinci ayda uykusuzluk puanı jel qrupunda daha aşağıtür:

• Jel grubu: 17,95 ± 17,29,
• Kontrol grubu: 33,33 ± 13,61,
• p=0,019.

Buna qarşılıq periferik nöropati puanları jel qrupunda 12 və 18. aylarda daha yüksək tapılmışdır:

• 12. ay: 29,63’e karşı 12,12; p=0,048,
• 18. ay: 27,78’e karşı 10,00; p=0,041.

Araşdırmacılar rektoservikal jel enjeksiyonunun periferik sinirlerden anatomik olaraq uzak olması nedeniyle bu farkın birbaşa jel etkisiyle açıklanmasını biyolojik açıdan olası görmemektedir. Küçük örneklemde tesadüfi değişkenlik və ya sistemik tedavinin etkileri daha olası açıklamalar olaraq değerlendirilmiştir.

Tədqiqatnın geçmiş araşdırmalarla əlaqəsi

Önceki geriyə yönəlik jinekolojik brakiterapiya tədqiqatlarında hialüronat gel uygulamasının rektum dozaunu və geç rektal kanamayı azaltabileceği bildirilmiştir.

Polietilen glikol esaslı başqa bir aralayıcıyla gerçekleştirilen randomize tədqiqatda da rektum dozaunda mənalı azalma görülmüşdür.

Bu tədqiqatnın farklı sonucu, tüm xəstəlarda MR rehberli adaptif planlama, dikkatli hedef çizimi, doza optimizasyonu, rektal plaka və ya qazlı bez və yaygın interstisyel iğne kullanılmasıyla ilişkili olabilir. Standart tedavi zaten oldukça optimize edildiğinde əlavə aralayıcının grup ortasındaki katkısı küçülebilir.

Tədqiqatnın ən önəmli klinik katkısı

Tədqiqatnın ən değerli sonucu “jel işe yaradı” və ya “jel işe yaramadı” biçiminde ikili bir karar deyildir.

Asıl katkı, anatomik ayrım ilə rektum dozau arasındakı ilişkinin gösterilmesidir. Bu ilişki, jel uygulamasının bütün xəstəlara rutin olaraq eklenmesi yerine anatomik gereksinime görə seçilmesi gerektiği düşüncesini desteklemektedir.

Başarılı uygulamanın olası bileşenleri şunlardır:

• Başlangıçta yetersiz uşaqlıq boynu-rektum mesafesi bulunan xəstənın belirlenmesi,
• İğnenin doğru anatomik düzleme yönlendirilmesi,
• Yeterli jel kalınlığının oluşturulması,
• Yüksek doza alanının bütün uzunluğunun jel tarafından örtülmesi,
• Sigmoid və digər orqanların yer değiştirmesinin izlenmesi,
• Her fraksiyada mesafenin yeniden değerlendirilmesi.

Tədqiqatnın söylediği

• Hialüronat gel inyeksiyası, incelenen 13 xəstəda ciddi işleme bağlı advers hadisə oluşturmadan uygulanabilmiştir.
• Genel və seçilmemiş xəstə qrupunda fraksiya başına rektum D2cc mənalı şəkildə azalmamıştır.
• Kümülatif rektum D2cc iki grupta da orta 65,9 Gy’dir.
• Mesane dozau və hədəf həcm kapsamı qruplar arasında benzerdir.
• Sigmoid D2cc jel qrupunda mənalı şəkildə daha yüksək tapılmışdır.
• Rahim ağzı-rektum mesafesi artdıqca rektum dozau azalmışdır.
• Jel kalınlığı və yüksək doza alanının boylamasına örtülmesi, toplam jel hacminden daha önəmli olabilir.
• Hiçbir grupta dərəcə 3 və ya üzəri ciddi toksiklik görülmemiştir.
• Yaşam kalitesinin ümumi değişimi iki grupta benzerdir.
• Anatomiye dayalı xəstə seçimi, rutin uygulamadan daha uyğun olabilir.

Tədqiqatnın söylemediği

• Hialüronat gel aralayıcının bütün uşaqlıq boynu xərçəngi xəstəlarında gereksiz olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Jelin heç bir xəstəda rektum dozaunu azaltamayacağını göstermemektedir.
• Jel qrupundakı yüksək sigmoid dozaunun klinik toksiklikye kesin olaraq yol açtığını göstermemektedir.
• Jelin şiş kontrolünü və ya sağkalımı artırdığını kanıtlamamaktadır.
• Üç aylık tam yanıt farkının jel uygulamasından mənbəlandığını göstermemektedir.
• Periferik nöropatinin jel enjeksiyonundan mənbəlandığını kanıtlamamaktadır.
• Uzun dönem rektal kanama və fistül riskini kesin şəkildə değerlendirecek izləmə süresine sahip deyildir.
• CT rehberli brakiterapiya və ya farklı aplikatör sistemlerinde eyni nəticəların ortaya çıkacağını göstermemektedir.
• Birincil etkinlik sonucu üçün hedeflenen örneklem büyüklüğüne henüz ulaşmamıştır.
• Mevcut klinik kılavuzların değiştirilmesini sağlayacak nihai sübut sunmamaktadır.

Tədqiqatnın Metodi və Tapıntıları

Araşdırma tasarımı

Dâhil edilme meyarları

• 18–80 yaş arasında olmak,
• Histolojik olaraq doğrulanmış skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom və ya adenoskuamöz uşaqlıq boynu xərçəngi,
• FIGO 2021 evre IB–IVA xəstəlık,
• ECOG performans durumu 0–2,
• Kesin amaçlı kemoradyoterapi və MR rehberli brakiterapiya planlanması.

Başlıca dışlama meyarları

• Şişün rektumu və ya posterior vajinal duvarı tutması,
• Belirlenen paraaortik sınırın ötesinde metastatik xəstəlık,
• Önceden pelvis və ya karın radyoterapisi,
• Önceden histerektomi,
• MR görüntülemeye engel vəziyyət,
• Kanama riskini artıran klinik koşullar.

Randomizasyon və olası yanlılık

Atama dizisi tədqiqat biyostatistikçisi tarafından hazırlanmış və sıralı numaralandırılmış, opak, kapalı zarflarla gizlenmiştir.

Jel MR görüntüsünde fiziki olaraq görülebildiği üçün tedavi hekimleri və dozaimetristler hansı xəstənın jel qrupunda olduğunu bilmektedir. Bu vəziyyət hedef və organ çizimleriyle doza optimizasyonunda bilinçli və ya bilinçsiz değerlendirme yanlılığı oluşturabilir.

Örneklem büyüklüğü hesabı

Tədqiqat, önceki araşdırmalarda bildirilen fraksiya başına rektum D2cc değerlerine dayanarak grup başına ən az 16 xəstəya ihtiyaç olduğunu hesaplamıştır.

Yüzde 20 olası kayıp hesaba katılarak toplam 40 xəstə hedeflenmiştir. Mevcut ara analizde hər grupta 13 xəstə bulunduğundan tədqiqat birincil etkinlik farkını güvenilir şəkildə dışlayacak və ya doğrulayacak tam güce ulaşmamıştır.

Ara analiz öncelikle təhlükəsizlik izlemi üçün planlanmıştır. Durdurma ölçütü, tedaviyle ilişkili anafilaksi oranının ən az %10 olmasıdır. Böyle bir təhlükəsizlik sinyali görülmemiştir.

İstatistiksel metodler

• Sürekli değişkenler üçün bağımsız örneklem t testi və ya Wilcoxon sıra toplam testi,
• Kategorik değişkenler üçün ki-kare və ya Fisher kesin testi,
• Anatomi, jel geometrisi və doza parametreleri üçün Pearson korelasyonu,
• Sağkalım nəticəları üçün planlanan Kaplan-Meier metodi,
• Eksik məlumatler üçün tam olgu analizi istifadə edilmişdir.

İstatistiksel mənalılık iki taraflı \(p<0{,}05\) olaraq tanımlanmıştır. Ara analiz yalnız təhlükəsizlik amacıyla planlandığından etkinlik nəticəları üçün alfa harcama düzeltmesi yapılmamıştır.

Ana doza nəticəları

Jel geometrisi və korelasyon nəticəları

Güvenlik nəticəları

• Hialüronat gel ilə ilişkili ciddi advers hadisə görülmemiştir.
• Anafilaksi durdurma ölçütü karşılanmamıştır.
• Her iki grupta dərəcə 3 və ya üzəri toksiklik görülmemiştir.
• Akut və geç rektum toksiklikleri arasında mənalı fark tapılmamışdır.
• Akut və geç sidik kisəsi toksiklikleri arasında mənalı fark tapılmamışdır.
• On ikinci ayda görüntülenebilen bütün xəstəlarda jel emilmiştir.

Tədqiqatnın güclü yönleri

• İleriye yönəlik və randomizə kontrollu tasarım,
• Tədqiqatnın klinik araşdırma sistemine önceden kaydedilmesi,
• Tedavi niyeti analizinin kullanılması,
• MR rehberli adaptif brakiterapiya gibi hassas bir tedavi ortamında yürütülmesi,
• Doza nəticəlarının yanı sıra toksiklik və xəstə bildirimli həyat keyfiyyətinin değerlendirilmesi,
• Jelin yalnız hacminin deyil üç boyutlu geometrisinin analiz edilmesi,
• Enjeksiyon sonrası anatomik ayrımın ultrason və MR ilə doğrulanması,
• Rektum, sidik kisəsi, sigmoid və hedef hacmin birlikte incelenmesi,
• Açık məlumat, protokol və istatistik kodu paylaşımına dair beyan bulunması.

Tədqiqatnın məhdudiyyətları

• Yalnızca 26 xəstəlık ara örneklem değerlendirilmiştir.
• Birincil etkinlik sonlanım noktası üçün hesaplanan grup başına 16 xəstəya ulaşılmamıştır.
• Etkinlik analizleri planlanan təhlükəsizlik ara analizinde sunulmuştur.
• Örneklem alt grup analizi yapmak üçün yetersizdir.
• Tedavi hekimleri və dozaimetristler gruplara karşı kör deyildir.
• Randomizasyon yalnız tedavi əvvəli şiş büyüklüğüne görə tabakalandırılmıştır.
• Vücut kitle indeksi və parametrial yayılım gibi anatomik değişkenler tabakalandırmada kullanılmamıştır.
• Tek merkezde yürütülmüştür.
• Tandem-ovoid və ağırlıklı olaraq interstisyel iğne kullanan MR rehberli iş akışına özgüdür.
• Nəticəlar CT rehberli və ya farklı aplikatör istifadə olunan merkezlere birbaşa genellenemez.
• Risk altındaki orqanların fraksiyalar arasındakı doğal konum değişimleri nəticəları etkileyebilir.
• Jelin fraksiyalar arasındakı biçim və konum kararlılığı tam olaraq açıklanmamıştır.
• Aplikatör yerleştirilmesine bağlı olağan belirtilerle jelin kiçik yan etkilerini ayırmak zordur.
• Ortalama 16,8 aylık izləmə çox geç toksiklikler üçün yetersizdir.
• Sağkalım olayları resmî zaman-bağımlı analiz üçün yetersizdir.
• Yaşam kalitesindeki çox sayıdaki ayrı karşılaştırma tesadüfi mənalı nəticəlara yol açabilir.
• Mesane planlama sınırıyla Tablo 2’deki grup ortaları arasında açıklanmamış bir sayısal gerilim bulunmaktadır.

Gelecekte hansı tədqiqatlar yapılmalı?

• Planlanan 40 xəstəlık örneklemin tamamlanması,
• Daha böyük və çox merkezli randomize tədqiqatlar,
• Başlangıç uşaqlıq boynu-rektum mesafesine görə önceden belirlenmiş xəstə seçimi,
• Vücut kitle indeksi, şiş yayılımı və pelvis anatomisine görə tabakalandırma,
• Jel kalınlığı və boylamasına kapsama üçün standart enjeksiyon meyarları,
• Jel yerleşiminin üç boyutlu kalite puanlaması,
• Sigmoid və digər bağırsak segmentlerinin yer değiştirmesinin sistematik izlenmesi,
• Her fraksiyada jel biçimi və mesafesinin tekrarlanabilirliğinin incelenmesi,
• Geç rektal kanama, fistül və sidik kisəsi toksikliksi üçün uzun dönem izləmə,
• Aralayıcı maliyeti, işlem süresi və klinik yararı birleştiren maliyet-etkililik analizi.

Mənbə və Metod Notu

Tədqiqatnın tam orijinal adı:Dosimetric and Clinical Outcomes of Hyaluronic Acid Rectal Spacer in MRI-Guided Adaptive Brachytherapy for Cervical Cancer: A Phase II Randomized Controlled Trial

Yazarlar və sıraları: Jiraporn Suntiruamjairucksa, Napapat Amornwichet, Petch Alisanant, Kanokphorn Thonglert və Chonlakiet Khorprasert.

Eş birinci yazarlık: Yüklenen PDF’de eş katkı və ya eş birinci yazarlık açıklaması bulunmamaktadır.

Sorumlu yazar: Yüklenen PDF başlık və yazar sayfası içermediğinden sorumlu yazar bilgisi metnin bu sürümünden doğrulanamamıştır. SSRN kaydı tədqiqatyı Jiraporn Suntiruamjairucksa adıyla listelemektedir.

Kurumlar: Radiation Oncology, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Bangkok, Tayland; Radiation Oncology, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Bangkok, Tayland.

SSRN DOI: 10.2139/ssrn.7094489

SSRN kayıt numarası: 7094489

Önceki konferans yayını: Tədqiqatnın erkən nəticəları ESTRO 2025’te 1869 numaralı poster tartışması olaraq sunulmuş və Radiotherapy and Oncology dergisinin 206. cilt ekinde S241–S242 sayfalarında yayımlanmıştır.

Konferans özeti DOI’si: 10.1016/S0167-8140(25)00699-1

Mənbə türü: Faz II, ileriye yönəlik, açıq etiketli, randomizə kontrollu klinik araşdırmanın planlı ara analizi; SSRN ön baskısı.

Hakemlik durumu: Yüklenen tam metin hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. PDF’nin hər sayfasında “Preprint not peer reviewed” uyarısı bulunmaktadır.

Klinik araşdırma kaydı: Thai Clinical Trials Registry, TCTR20210929004; 29 Eylül 2021 tarihinde kaydedilmiştir.

Etik kurul: Chulalongkorn University Institutional Review Board, IRB No. 0956/66.

Finansman: Ratchadapiseksompotch Research Fund, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University.

Ürün temini: Synvisc hialüronat gel standart xəstəne satın alma süreciyle temin edilmişdir. Finansman kuruluşlarının tədqiqat tasarımı, yürütülmesi, analizi və ya raporlanmasında rol almadığı belirtilmiştir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Hasta və halk katılımı: Xəstələr tədqiqatnın tasarımına və ya yürütülmesine katılmamıştır. Nəticəların tedavi hekimleri aracılığıyla iştirakçılara iletileceği belirtilmiştir.

Veri erişimi: Kimliksizleştirilmiş iştirakçı məlumatleri, tam protokol, statistik analiz planı və kod; etik kurul razılıqına bağlı olaraq sorumlu yazardan makul talep üzerine edinilebilecektir.

Yapay zekâ kullanımı: PDF’de üretken yapay zekâ və ya yapay zekâ destekli yazım aracına dair açıklama bulunmamaktadır.

Hazırlama metodi: Bu Türkçe makale, yüklenen 17 sayfalık PDF’nin tamamındaki özet, giriş, metod, ara nəticəlar, tartışma, nəticə, açık bilim açıklamaları, mənbəça, başlangıç özellikleri tablosu, doza-hacim tablosu, jel geometrisi korelasyonları və görsel ekler birlikte değerlendirilerek hazırlanmıştır.

Görsel inceleme: PDF’nin 10. sayfasındaki doza-hacim və korelasyon tabloları; 15. sayfasındaki ultrason və MR jel görüntüleri; 16. sayfasındaki CONSORT xəstə akışı; 17. sayfasındaki akut və geç rektum-sidik kisəsi toksikliksi grafikleri ayrıca incelenmiştir.

Temel nəticə: Araşdırma hialüronat gel enjeksiyonunun tətbiq oluna bilən və qısa dönemde ciddi komplikasyon göstermeyen bir işlem olduğunu; lakin optimize edilmiş MR rehberli brakiterapiya alan seçilmemiş xəstə qrupunda rutin kullanımının rektum dozaunu mənalı şəkildə azaltmadığını göstərir. Anatomiye dayalı xəstə seçimi və jelin yüksək doza bölgesini tam kapsayacak şəkildə yerleştirilmesi olası yararın əsas koşulları olaraq öne çıxır.

Klinik kapsam uyarısı: Tədqiqat kişisel tedavi önerisi deyildir. Uşaqlıq boynu xərçənginde radyoterapi, kimyaterapiya, brakiterapiya, aplikatör, interstisyel iğne və rektal aralayıcı kullanımına dair kararlar multidisipliner onkoloji ekibi tarafından məlumatlmelidir.