Preeklampsiya, hamiləlikte əsas və körpə açısından ciddi nəticəlar doğura bilən hipertansif bir xəstəlıktır. Erken doğuş həftəlarında gelişen preeklampsiya bireysel olaraq daha ağır seyredebilse de vakaların böyük hissəsi term dönemde ortaya çıxır. Bu səbəbdən term preeklampsiyanin qarşısının alınması, yalnız xəstəlığın tanınmasına deyil, riskli hamiləliklerin vaxtında müəyyən edilməsinə və doğuşun uyğun zamanda həyata keçirilməsinə de bağlıdır.

PREVENT-PE adlı randomizə kontrollu araşdırmada, gebeliğin 35–36. həftəsında preeklampsiya riski hesablanmış və risk düzeyine görə 37 ilə 40. həftəlar arasında planlı doğuş tövsiyə edilmişdir. Ümumilikdə 8.094 qadını əhatə edən əsas araşdırmada bu yaklaşım, preeklampsiyayle gerçekleşen doğuşları təxminən %30 azaltmış; ümumi olaraq təcili keysəriyyə və ya ən az 48 saatlik yenidoğan ünitesi yatışında mənalı artım göstərməmişdir.

Ancak əsas araşdırmada risk hesaplaması müdaxilənin bir hissəsi idi və nəzarət qrupundaki bütün qadınlar üçün aparılmamışdı. Bu səbəbdən ilk nəticəlar, yararın hansı risk qatlarından mənbəlandığını açıklayamıyordu.

Yeni tədqiqat, King’s College Hospital merkezindeki 4.734 iştirakçıyı araşdırır. Müdaxilə qrupundakı 2.871 qadının yanı sıra biyolojik örnekleri və kan basıncı değerlendirmeleri saxlanılmış 1.863 nəzarət qrupu iştirakçısının preeklampsiya riski geriyə yönəlik olaraq hesablanmışdır. Beləliklə eyni risk qatındaki müdaxilə və adi qayğı grupları birbaşa müqayisə edilə bilmişdir.

Genel nəticəta preeklampsiyayle gerçekleşen doğuş nisbəti müdaxilə qrupunda %4,1, nəzarət qrupunda %5,7’dir. Bayesçi analiz, müdaxilənin yararlı olma olasılığını 0,995 olaraq hesaplamıştır. Tahmini insidensiya nisbəti 0,72’dir; başqa bir ifadə ilə müdaxilə qrupundakı preeklampsiya insidensiyaı nəzarət qrupundakinin təxminən %72’si düzeyindedir.

Fakat yarar bütün risk qatlarına bərabər paylanmamışdır. En güclü nəticəlar, planlı doğuşun 39 və 40. həftəlarda başlatıldığı gruplarda görülmüşdür:

• 39 həftə qatı: Preeklampsiya insidensiyaı müdaxilə qrupunda %12,6, adi qayğı qrupunda %21,0; fayda ehtimalı 0,985.
• 40 həftə qatı: Preeklampsiya insidensiyaı müdaxilə qrupunda %5,0, adi qayğı qrupunda %11,2; fayda ehtimalı 0,992.

Buna qarşılıq 37 və 38. həftəlarda doğuş önerilen ən yüksək riskli gruplarda preeklampsiyanin önlendiğine dair güclü sübut tapılmamışdır. Bu gruplarda erkən doğuşa bağlı olabilecek ən az 48 saatlik yenidoğan ünitesi yatışında artım yönünde bir işaret de görülmüşdür. Ancak iştirakçı və hadisə sayıları kiçik olduğu üçün qeyri-müəyyənlik genişdir.

Tədqiqatnın əsas yorumu, risk əsasli planlı doğuşun ən açık yarar-zərər dengesinin təxminən 39. həftəda ortaya çıxa bilməsidir. En yüksək riskli qadınlarda isə yalnız 37–38. həftəya doğuş planlamak xəstəlığı önlemek üçün yetersiz kalabilir; 36. həftədan itibaren daha yoğun kan basıncı izlemi və klinik tapıntılara görə bireyselleştirilmiş doğuş zamanlaması gerekebilir.

Preeklampsiya niyə yalnız erkən doğuşlarla ilişkili bir sorun deyildir?

Preeklampsiya, hamiləlik sırasında gelişen yüksək kan basıncıyla birlikte əsas organlarında və ya plasentada işlev bozukluğu bulunabilen bir hamiləlik komplikasyonudur. Ağır olgularda əsas açısından nöbet, inme və çoklu organ hasarı; körpə açısından büyüme kısıtlılığı, erkən doğuş və perinatal kayıp gibi nəticəlarla ilişkilidir.

Tədqiqatnın giriş bölümünde dünya genelinde hər il təxminən 46.000 əsas ölümü və 500.000 perinatal ölümün preeklampsiyayle ilişkili olduğu belirtilmektedir. Preterm preeklampsiya tək bir hamiləlik açısından daha yüksək risk taşısa da term preeklampsiya təxminən dört kat daha sık görüldüğü üçün toplam komplikasyon yükünün önəmli bir bölümünü oluşturmaktadır.

Bu səbəbdən araşdırmacılar yalnız erkən preeklampsiyayi tedavi etmeye deyil, henüz xəstəlık gelişmeden önce term dönemde kimlerin risk altında olduğunu belirlemeye odaklanmaktadır.

35–36. həftəda risk nasıl hesaplandı?

Tədqiqatda Fetal Medicine Foundation tarafından geliştirilen “yarışan riskler” modeli istifadə edilmişdir. Model, bir qadının gebeliğin ilerleyen həftəlarında term preeklampsiya geliştirme olasılığını hesaplamak amacıyla aşağıdaki məlumat türlerini birleştirmektedir:

• Annenin demografik və tıbbi özellikleri,
• Hamiləlik və doğuş öyküsü,
• Kan basıncı ölçümleri,
• Plasental büyüme faktörü olaraq adlandırılan PlGF,
• Çözünür fms-benzeri tirozin kinaz-1 olaraq adlandırılan sFlt-1.

Modelin ürettiği risk, örneğin “1/20” və ya “1/50” biçiminde ifade edilmektedir. “1/20 risk”, benzer özelliklere sahip hər 20 hamiləlikten təxminən birinde belirtilen sonucun gelişebileceğini anlatan model tabanlı bir ehtimal tahminidir. Bu, tək bir qadında xəstəlığın kesin gelişeceği anlamına gelmez.

Risk qatları ilə planlanan doğuş həftəları

PDF’nin 15. sayfasındaki Tablo 1, müdaxilə qrupunda istifadə olunan beş risk qatını göstərir.

Risk yükseldikçe doğuş daha erkən bir hamiləlik həftəsına planlanmıştır. Buradaki amaç, preeklampsiya gelişmeden önce gebeliği sonlandırarak xəstəlığın ortaya çıkabileceği zaman aralığını kısaltmaktır.

Ana PREVENT-PE araşdırması ne göstermişti?

Ana PREVENT-PE tədqiqatsı iki merkezde yürütülen, açıq etiketli və randomizə kontrollu bir araşdırmadır. İştirakçılar müdaxilə və nəzarət gruplarına 1:1 oranında atanmıştır.

Müdaxilə qrupunda 35+0 ilə 36+6 həftəları arasında risk taraması edilmiş və risk ən az 1/50 isə risk düzeyine görə planlı term doğuş tövsiyə edilmişdir. Kontrol grubu adi qayğıı sürdürmüştür.

Ana araşdırmanın nəticəları şöyledir:

Bu nəticəlar ümumi örneklemde preeklampsiyanin təxminən %30 azaldığını, buna qarşılıq təcili keysəriyyə və ya uzun yenidoğan ünitesi yatışında ümumi bir artım saptanmadığını göstermiştir.

Niyə yeni bir analiz gerekliydi?

Ana araşdırmada nəzarət qrupundaki bütün qadınların preeklampsiya riski hesaplanmadığı üçün, örneğin 39 həftəda doğuş önerilen müdaxilə grubunun eyni risk düzeyindeki nəzarət qrupuyla birbaşa karşılaştırılması mümkün değildi.

King’s College Hospital merkezindeki nəzarət qrupu iştirakçılarının %67’si biyobanka üçün serum örneği vermiş və hemodinamik değerlendirmeye katılmıştı. Araşdırmacılar bu örneklerdeki PlGF və sFlt-1 değerleriyle kan basıncı məlumatlerini kullanarak riskleri geriyə yönəlik hesapladı.

Beləliklə müdaxilə uygulanmamış nəzarət iştirakçıları da, müdaxilə qrupunda istifadə olunan eyni 37–41 həftə risk qatlarına ayrılabildi.

Bu tədqiqat niyə “post hoc” olaraq adlandırılıyor?

Post hoc, analizin orijinal araşdırma protokolünde önceden belirlenmediğini və məlumatler elde edildikten sonra geliştirildiğini ifade eder.

Bu tür analizler, əsas sonucun hansı alt gruplardan mənbəlandığını anlamak üçün değerlidir. Ancak sonradan seçilen alt qruplar kiçik olabilir və tədqiqat bu sorular üçün özel olaraq güçlendirilmemiş olabilir. Bu səbəbdən nəticəlar doğrulayıcı kanıttan çox yeni bir hipotez və ya gelecek araşdırma yönü oluşturur.

İştirakçılar kimlerdi?

Yeni analizde toplam 4.734 iştirakçı bulunmaktadır:

• Müdaxilə grubu: 2.871 qadın,
• Kontrol grubu: 1.863 qadın.

İştirakçıların orta yaşı 34,2 yıldır. En sık bildirilen etnik grup %71,3 ilə beyazdır. Hamiləliklerin %92,1’i kendiliğinden oluşmuş, %7,3’ü in vitro fertilizasyon sonucunda gerçekleşmiştir.

İştirakçıların %51,7’si daha önce doğuş yapmamış, %48,3’ü ən az bir önceki doğuşa sahipti. Önceki gebeliğinde preeklampsiya yaşamış olanların nisbəti %3,0’dır.

Tablo 2’de müdaxilə və nəzarət gruplarının yaş, vücut kitle indeksi, etnik grup, hamiləlik şekli, tıbbi öykü, obstetrik öykü və tarama biyobelirteçleri bakımından ümumi olaraq benzer olduğu görülmektedir.

Doğuş zamanlaması həqiqətən değişti mı?

PDF’nin 20. sayfasındaki Şekil 1, hər risk qatında hamiləlik həftəsına görə kumulyativ doğuş oranlarını göstərir. Gri alan, müdaxilə qrupunda hedeflenen doğuş həftəsını temsil etmektedir.

Müdaxilə grubunun eğrileri özellikle yüksək riskli qatlarda sola, yani daha erkən hamiləlik həftəlarına kaymıştır. Bu vəziyyət müdaxilənin doğuş zamanlamasını amaçlandığı gibi değiştirdiğini doğrulamaktadır.

Örneğin 37 həftə qatında:

• Müdaxilə qrupundakı 43 gebeliğin 40’ı, yani %93’ü, 37+6 həftəya kadar doğuş yapmıştır.
• Kontrol qrupundakı 26 gebeliğin 10’u, yani %38,5’i, eyni zamana kadar doğuş yapmıştır.

Dolayısıyla 37 həftə qatında planlama doğuşu aydın şəkildə öne çekmiştir. Fakat doğuşun daha erkən gerçekleşmesi, preeklampsiyanin mutlaka önlendiği anlamına gelmemiştir.

Bayesçi yaklaşım neyi farklı yapıyor?

Araşdırmacılar klasik p değerleri yerine, hər risk qatında müdaxilənin yararlı və ya zərərlı olma olasılığını birbaşa ifade edebilmek üçün Bayesçi analiz kullanmıştır.

Her gruptaki hadisə sayısı binom dağılımıyla modellenmiştir:

\[ X_{sg}\mid p_{sg}\sim\operatorname{Binomial}(n_{sg},p_{sg}) \]

• \(X_{sg}\): Belirli risk qatı və tədqiqat qrupundakı hadisə sayısı,
• \(n_{sg}\): Aynı qat və gruptaki toplam iştirakçı sayısı,
• \(p_{sg}\): İlgili sonucun gerçek insidensiya ehtimalı,
• \(s\): Risk qatı,
• \(g\): Müdaxilə və ya nəzarət qrupu.

Tədqiqatda başlangıçta bütün olasılıklara bərabər ağırlık veren uniform önsel dağılımlar istifadə edilmişdir:

\[ p_{sg}\sim\operatorname{Beta}(1,1) \]

Binom məlumatsiyle birleştirildiğinde sonsal dağılım şu biçimi alır:

\[ p_{sg}\mid X_{sg} \sim \operatorname{Beta} \left( X_{sg}+1,\, n_{sg}-X_{sg}+1 \right) \]

Bu dağılımlardan müdaxilə və nəzarət insidensiyalarının nisbəti hesablanmışdır:

\[ RR_s=\frac{p_{s,\mathrm{müdaxilə}}}{p_{s,\mathrm{nəzarət}}} \]

Preeklampsiya gibi istenmeyen bir nəticə üçün:

\[ P(\text{yarar})=P(RR_s<1\mid\text{məlumat}) \]

olaraq tanımlanmıştır. Oranın 1’den kiçik olması, olayın müdaxilə qrupunda daha aşağı olduğunu gösterir.

Örneğin fayda ehtimalının 0,992 olması, istifadə olunan model və önsel varsayımlar altında sonsal dağılımın %99,2’sinin müdaxilə lehindeki bölgede bulunduğu anlamına gelir. Bu değer “başarı kesinlikle %99,2’dir” və ya “sonucun tekrarlanma ehtimalı %99,2’dir” biçiminde yorumlanmamalıdır.

Genel preeklampsiya sonucu

Bayesçi karşılaştırmada:

• Sonsal medyan insidensiya nisbəti: 0,72,
• %95 etibarlılıq intervalı: 0,56–0,93,
• Mutlak insidensiya farkı: -1,6 yüzde puanı,
• %95 etibarlılıq intervalı: -2,9 ilə -0,4 yüzde puanı,
• Müdaxilənin yararlı olma ehtimalı: 0,995.

Bu nəticə, tək merkezli alt örneklemdeki ümumi etkinin əsas PREVENT-PE araşdırmasındaki təxminən %30’luk göreli azalmayla yön və büyüklük bakımından uyumlu olduğunu göstərir.

39 həftə qatı

39 həftəda planlı doğuş önerilen qat, 35–36. həftəda hesaplanan preeklampsiya riski 1/20 ilə 1/5 arasında olan qadınlardan oluşmaktadır.

• İnsidans nisbəti: 0,60.
• %95 etibarlılıq intervalı: 0,38–0,95.
• Mutlak fark: -8,4 yüzde puanı.
• %95 etibarlılıq intervalı: -16,4 ilə -0,8.
• Yarar ehtimalı: 0,985.

Bu qatda müdaxilə, hem göreli hem mutlak ölçekte preeklampsiya azalmasıyla ilişkilidir.

Ancak təcili keysəriyyə açısından eyni dərəcədə net bir tablo yoktur. Acil sezaryen insidensiyaı müdaxilə qrupunda %28,6, nəzarət qrupunda %23,7’dir. İnsidans nisbəti 1,21 və zərər ehtimalı 0,857’dir. İnanılırlık aralığı 0,86–1,74 olduğu üçün önəmli bir yarar və ya zərər ehtimalı kesin şəkildə dışlanamamaktadır.

40 həftə qatı

40 həftəda planlı doğuş önerilen qatda risk 1/50 ilə 1/20 arasındadır.

• İnsidans nisbəti: 0,45.
• %95 etibarlılıq intervalı: 0,23–0,86.
• Mutlak fark: -6,1 yüzde puanı.
• Yarar ehtimalı: 0,992.

Metnin nəticə bölümünde mutlak farkın etibarlılıq intervalı -11,1 ilə -1,1 olaraq məlumatlirken, PDF’nin 18. sayfasındaki Tablo 3’te alt sınır -11,7 olaraq gösterilmektedir. Bu kiçik sayısal uyumsuzluk ön baskının nihai olmayan niteliği içinde dikkate alınmalıdır.

Acil sezaryen açısından 40 həftə qatında zərər yönünde aydın bir işaret tapılmamışdır. Zarar ehtimalı 0,353’tür.

Niyə toplam yararın böyük hissəsi 39 və 40 həftədan geliyor?

39 və 40 həftə qatları tədqiqat nüfusunun yalnız təxminən %18’ini oluşturmasına rağmen bütün preeklampsiya vakalarının %41’ini kapsamıştır.

Bu gruplarda iki koşul eyni anda gerçekleşmiş olabilir:

1. Preeklampsiya riski, önleyici doğuşdan mənalı yarar sağlayacak kadar yüksəktir.
2. Doğuş, erkən-term dönemin yenidoğan risklerini mümkün olduğunca azaltacak kadar geç bir həftəda gerçekleştirilmiştir.

Bu səbəbdən 39–40 həftə, əsas açısından xəstəlık gelişmeden gebeliği sonlandırma yararı ilə körpə açısından gebeliği yeterince sürdürme yararının daha dengeli birleştiği bir zaman aralığı olabilir.

37 həftə qatı

37 həftə qatı, tahmini preeklampsiya riski ən az 1/2 olan ən yüksək riskli gruptur.

• İnsidans nisbəti: 1,02.
• %95 etibarlılıq intervalı: 0,65–1,70.
• Mutlak fark: +1,1 yüzde puanı.
• Yarar ehtimalı: 0,463.

Doğuş müdaxilə qrupunda aydın şəkildə erkene çekilmiş olmasına rağmen preeklampsiya insidensiyaı hemen hemen değişmemiştir. Bu örüntü, doğuşun xəstəlığın gelişmesinden önce gerçekleştirilmediğini düşündürmektedir.

Yazarların yorumuna görə bu qadınların bir bölümünde preeklampsiya planlanan doğuş tarihinden önce başlamış olabilir. Doğuş zamanı yalnız xəstəlıkla gerçekleşen doğuşun tarihini öne çekmiş, xəstəlığın kendisini önlememiş olabilir.

38 həftə qatı

38 həftə qatında risk 1/5 ilə 1/2 arasındadır.

• İnsidans nisbəti: 0,92.
• %95 etibarlılıq intervalı: 0,54–1,58.
• Mutlak fark: -2,7 yüzde puanı.
• Yarar ehtimalı: 0,622.

Nəticə müdaxilə lehine kiçik bir yön göstərir; lakin geniş inanılırlık aralıkları hem mənalı yarar hem de zərər ehtimalına izin vermektedir. Bu səbəbdən tədqiqat bu qatda yeterli yarar kanıtı bulunduğunu söylememektedir.

37–38. həftəlarda erkən doğuş niyə xəstəlığı önlememiş olabilir?

PREVENT-PE protokolünde rutin 36. həftə ziyaretinden sonra ilave yoğun kan basıncı izlemi yapılmamıştır. En yüksək riskli qadınlarda preeklampsiya 36. həftə ilə planlanan doğuş tarihi arasında gelişmiş olabilir.

Belirti oluşmadığında xəstəlık, müdaxilə qrupunda planlı doğuş üçün xəstəneye yatış sırasında; nəzarət qrupunda isə daha sonraki antenatal ziyaretlerde tanınmış olabilir.

Bu vəziyyətdə 37 və ya 38. həftəda planlı doğuş yapmak, tanısı henüz konmamış lakin biyolojik olaraq başlamış preeklampsiyayi engellemez. Yalnızca xəstəlığın fark edildiği və doğuşun gerçekleştiği zamanı değiştirir.

En az 48 saatlik yenidoğan ünitesi yatışı

Genel örneklemde yenidoğan ünitesine ən az 48 saat yatış bakımından aydın fark görülmemiştir:

• Müdaxilə grubu insidensiyaı: %5,1.
• Kontrol grubu insidensiyaı: %5,3.
• İnsidans nisbəti: 0,97.
• %95 etibarlılıq intervalı: 0,76–1,25.
• Yarar ehtimalı: 0,591.

Risk qatları ayrıldığında isə farklı bir örüntü ortaya çıxır.

37 və 38 həftə qatlarında nəticəlar zərər yönünde bir işaret göstərir. Ancak inanılırlık aralıkları genişdir:

• 37 həftə nisbəti üçün %95 etibarlılıq intervalı: 0,45–3,53.
• 38 həftə nisbəti üçün %95 etibarlılıq intervalı: 0,56–3,72.

Bu aralıklar hem yarar hem de önəmli zərər ehtimalını kapsamaktadır. Dolayısıyla “erkən doğuş yenidoğan yatışını kesin artırdı” sonucu çıkarılamaz. Buna karşın işaret, 37–38 həftəlık erkən-term doğuşun bilinen klinik hassasiyetiyle uyumlu bulunduğu üçün araşdırmacılar tarafından önemsenmektedir.

Acil sezaryen nəticəları

Genel örneklemde təcili keysəriyyə oranları birbirine yakındır:

• Müdaxilə: %22,9.
• Kontrol: %22,3.
• İnsidans nisbəti: 1,03.
• %95 etibarlılıq intervalı: 0,92–1,15.
• Yarar ehtimalı: 0,315.
• Zarar ehtimalı: 0,685.

Qatların kiçik olması nedeniyle 37–40 həftə gruplarında qeyri-müəyyənlik yüksəktir. Özellikle 39 həftə qrupunda zərər ehtimalı 0,857’dir; lakin etibarlılıq intervalı hem yarar hem zərər bölgelerini kapsamaktadır.

Bu səbəbdən tədqiqat 39 həftəlık planlı doğuşun təcili keysəriyyəi kesin artırdığını söylememektedir. Yazarlar, preeklampsiya azalmasına dair daha güclü sübut ilə sezaryen konusundaki belirsizliği birlikte değerlendirmektedir.

21. sayfadaki Bayesçi grafik nasıl okunmalı?

PDF’nin 21. sayfasındaki Şekil 2 üç sütundan oluşmaktadır:

1. Sol sütun: Müdaxilə və adi qayğı gruplarındaki preeklampsiya insidensiyaının sonsal dağılımları.
2. Orta sütun: Müdaxilə/nəzarət insidensiya oranının dağılımı.
3. Sağ sütun: Müdaxilə eksi nəzarət mutlak insidensiya farkının dağılımı.

Oran grafiğinde dikey 1 çizgisi etkisizlik sınırıdır:

• Dağılımın 1’in solunda kalması müdaxilə lehine yararı,
• 1’in sağında kalması zərər yönünü gösterir.

Fark grafiğinde dikey 0 çizgisi etkisizlik sınırıdır:

• Negatif fark, müdaxilə qrupunda daha az preeklampsiya,
• Pozitif fark, müdaxilə qrupunda daha fazla preeklampsiya anlamına gelir.

39 və 40 həftə satırlarında oran və fark dağılımlarının böyük hissəsi yarar bölgesindedir. Buna qarşılıq 37 və 38 həftə dağılımları etkisizlik çizgisini geniş şəkildə geçmektedir. Bu görsel, farklı risk qatlarındaki sübut gücünün niyə eyni olmadığını açık şəkildə göstərir.

41 həftə aşağı risk grubu

Riskin 1/50’den aşağı olduğu qadınlarda müdaxilə və nəzarət qrupunun doğuş yönetimi esas olaraq aynıydı. Preeklampsiya insidensiyaı müdaxilə qrupunda %1,5, nəzarət qrupunda %1,9’dur.

İnsidans nisbəti 0,80, fayda ehtimalı 0,813’tür; lakin %95 etibarlılıq intervalı 0,49–1,32 ilə etkisizlik sınırını kapsamaktadır.

Yenidoğan ünitesi yatışında 41 həftə grubu müdaxilə lehine orta derecede bir işaret göstermiştir. Araşdırmacılar bunun, müdaxilə qrupunda risk bilgisinin qadınların və ya sağlık çalışanlarının kararlarını dolaylı olaraq değiştirmiş olabileceği ihtimaliyle ilişkili olabileceğini belirtmektedir. Bu açıklama birbaşa test edilmemiştir.

Tədqiqatnın önerdiği klinik şərh

Tədqiqat, term preeklampsiya riski yükselmiş qadınların tamamına eyni hamiləlik həftəsında doğuş önerilmesi gerektiğini savunmamaktadır.

Yazarların yorumuna görə:

• 39 həftəya yakın planlı doğuş, əsas açısından preeklampsiya azalması ilə yenidoğan açısından sınırlı zərər işareti arasında ən açık dengeyi sunmaktadır.
• 40 həftə qatı da güclü preeklampsiya azalması göstermiştir.
• En yüksək riskli 37–38 həftə gruplarında yalnız planlı erkən doğuş yeterli olmayabilir.
• Bu qadınlarda 36. həftədan itibaren daha yoğun kan basıncı izlemi, xəstəlığın gelişimini planlanan doğuşdan önce yakalayabilir.
• 37–38 həftəda doğuş, rutin takvim kararı yerine gelişen klinik tapıntılara görə bireyselleştirilebilir.

Bunlar ön baskının kəşfiyyat xarakterli nəticəlarından geliştirilen araşdırma və uygulama önerileridir. Mevcut klinik kılavuzun yerine geçen kesin tövsiyələr deyildir.

PREVENT-2 niyə yürütülüyor?

Tədqiqat, tapıntıların PREVENT-2 adlı yeni randomizə kontrollu araşdırmada incelendiğini belirtmektedir.

PREVENT-2’nin iki əsas soruyu araşdırması planlanmaktadır:

1. Artmış term preeklampsiya riski bulunan qadınların çoğunda 39 həftəda planlı doğuşun etkisi,
2. En yüksək riskli qadınlarda 36. həftədan başlayan yoğun izlemin və yalnız klinik gerekçe ortaya çıktığında erkən doğuşun daha uyğun olup olmadığı.

Bu davam araşdırması, mevcut post hoc analizde ortaya çıkan hipotezleri önceden belirlenmiş bir protokol altında sınamak açısından önem taşımaktadır.

Tədqiqatnın geçmiş literatüre katkısı

Önceki araşdırmalar, aşağı riskli hamiləliklerde 39. həftəya yakın doğuş indüksiyonunun hamiləlik hipertansiyonunu azaltabileceğini və ümumi olaraq sezaryen və ya olumsuz yenidoğan nəticəlarını artırmayabileceğini bildirmişdir.

PREVENT-PE yanaşması bundan farklı olaraq bütün qadınlara eyni zamanlamayı uygulamamış; doğuş həftəsını 35–36. həftədaki bireysel preeklampsiya riskine görə belirlemiştir.

Yeni analiz, bu stratejinin ümumi başarısının hansı risk gruplarından mənbəlanmış olabileceğini göstərir. En önəmli katkısı, toplam %30’luk azalmanın arkasındaki heterojenliği görünən hala getirmesidir.

Bugünkü önemi

Tədqiqatnın əsas mesajı, bir müdaxilənin toplam örneklemde yararlı bulunmasının hər alt grupta eyni yarar-zərər dengesine sahip olduğu anlamına gelmediğidir.

Genel örneklemde yenidoğan ünitesi yatışında artım görülmemesi, kiçik və yüksək riskli 37–38 həftə gruplarında zərər ihtimalinin bulunmadığını kanıtlamaz. Benzer şəkildə bu gruplardaki qeyri-müəyyənlik, 39–40 həftə gruplarında görülen yararı ortadan kaldırmaz.

Risk qatlarına görə ayrıştırılmış Bayesçi analiz, hər klinik grup üçün yarar və zərər yönündeki belirsizliğin ayrı ayrı değerlendirilmesini sağlamaktadır.

Tədqiqatnın söylediği

• Risk əsasli planlı doğuş, incelenen alt örneklemde ümumi preeklampsiya insidensiyaını %5,7’den %4,1’e düşürmüştür.
• Genel fayda ehtimalı 0,995 olaraq hesablanmışdır.
• Ümumilikdə yararın böyük hissəsi 39 və 40 həftə risk qatlarından mənbəlanmıştır.
• 39 həftə qatında insidensiya nisbəti 0,60 və fayda ehtimalı 0,985’tir.
• 40 həftə qatında insidensiya nisbəti 0,45 və fayda ehtimalı 0,992’dir.
• 37 və 38 həftə qatlarında preeklampsiyanin önlendiğine dair güclü sübut yoktur.
• 37 və 38 həftə qatlarında yenidoğan ünitesi yatışında artım yönünde belirsiz bir işaret vardır.
• Genel örneklemde təcili keysəriyyə və ya uzun yenidoğan ünitesi yatışında aydın fark tapılmamışdır.
• En yüksək riskli qadınlarda yoğun izlem və bireyselleştirilmiş doğuş zamanlaması ayrıca araştırılmalıdır.

Tədqiqatnın söylemediği

• Bütün gebelerin 39. həftəda doğuş yapması gerektiğini söylememektedir.
• 39 həftəlık planlı doğuşun hər birey üçün kesin şəkildə təhlükəsiz olduğunu kanıtlamamaktadır.
• 37–38 həftəda planlı doğuşun bütün durumlarda zərərlı olduğunu göstermemektedir.
• Acil sezaryen riskinin 39 həftəda kesin olaraq arttığını kanıtlamamaktadır.
• Yenidoğan ünitesi yatışındaki qat farklılıklarını kesinleştirecek büyüklükte örnekleme sahip deyildir.
• Preeklampsiya risk modelinin bütün ülkelerde və sağlık sistemlerinde eyni performansı göstereceğini kanıtlamamaktadır.
• Tek merkezli alt analiz nəticəlarının əsas araşdırmanın bütün iştirakçılarına tamamen genellenebileceğini göstermemektedir.
• Mevcut obstetrik kılavuzların değiştirilmesi üçün tək başına yeterli nihai sübut sunmamaktadır.
• Preeklampsiya belirtisi bulunan bir gebede acil klinik değerlendirmenin yerine risk hesaplamasını koymamaktadır.

Tədqiqatnın Metodi və Tapıntıları

Araşdırma tasarımı

Dâhil edilme meyarları

Ana PREVENT-PE araşdırmasının uygunluk meyarları şunlardır:

• 16 yaşından böyük olmak,
• Canlı və tekil hamiləlik taşımak,
• Fetüste böyük yapısal anormallik bulunmaması,
• Randomizasyon sırasında preeklampsiya bulunmaması,
• Çakışan başqa bir klinik araşdırmaya katılmamak,
• Yazılı bilgilendirilmiş onam vermek.

Kontrol grubu risklerinin geriyə yönəlik hesaplanması

Kontrol qrupundakı 1.863 iştirakçının saxlanılmış serum örnekleri və hemodinamik ölçümleri istifadə edilmişdir. PlGF, sFlt-1 və kan basıncı değerleri, müdaxilə qrupunda istifadə olunan eyni FMF modeline girilmiştir.

Bu metod, nəzarət qrupunu varsayımsal olaraq şu soruya görə sınıflandırmıştır:

“Bu qadın müdaxilə qrupunda olsaydı, hesaplanan riskine görə doğuşu hansı həftəya planlanacaktı?”

Kontrol qrupundakı doğuş yönetimi gerçekte değiştirilmemiştir; yalnız karşılaştırma amacıyla risk qatı belirlenmiştir.

Nəticəların tanımı

• Preeklampsiya: ISSHP 2021 ölçütlerine görə tanımlanan və doğuşu komplike eden preeklampsiya.
• Acil sezaryen: Planlı olmayan təcili keysəriyyəle gerçekleşen doğuş.
• Yenidoğan ünitesi yatışı: Yenidoğanın ən az 48 saat süreyle neonatal bakım ünitesinde kalması.

Genel nəticəların özeti

Preeklampsiya üçün qat nəticəları

Mutlak və göreli etkinin ayrılması

İnsidans nisbəti müdaxilənin göreli etkisini, insidensiya farkı isə 100 hamiləlik başına təxminən kaç olayın azaldığını gösterir.

Örneğin 39 həftə qatında:

\[ RR=\frac{12{,}6}{21{,}0}\approx0{,}60 \]

Mutlak fark isə:

\[ 12{,}6-21{,}0=-8{,}4 \]

yüzde puanıdır.

Bu değer, gözlenen sonsal medyanlara görə 100 benzer hamiləlikte təxminən 8,4 daha az preeklampsiyayle gerçekleşen doğuşla uyumlu bir farkı ifade eder. Bunun bireysel xəstə üçün kesin nəticə olmadığı və etibarlılıq intervalıyla birlikte yorumlanması gerektiği unutulmamalıdır.

Etik razılıq

Tədqiqat üçün NHS Health Research Authority London–Surrey Research Ethics Committee tarafından etik razılıq məlumatlmiştir. Etik kurul numarası 22/LO/0794’tür. Bütün iştirakçılar yazılı bilgilendirilmiş onam vermiştir.

Finansman və çıkar çatışması

Araşdırma Fetal Medicine Foundation tarafından desteklenmiştir. Serum PlGF və sFlt-1 ölçümleri üçün istifadə olunan reaktif və ekipmanlar Thermo Fisher Scientific tarafından ücretsiz sağlanmıştır.

Yazarların açıklamasına görə bu kuruluşlar tədqiqat tasarımı, məlumat toplama, analiz, nəticəların yorumlanması, raporun yazılması və ya yayına gönderme kararında rol almamıştır.

Yazarlar çıkar çatışması bulunmadığını bildirmişdir.

Veri paylaşımı

Verilerin, gerekli izinlere bağlı olaraq və sorumlu yazara makul bir talepte bulunulması hâlinde paylaşılabileceği belirtilmektedir.

Tədqiqatnın güclü yönleri

• Randomize kontrollü əsas araşdırmanın məlumatlerine dayanması,
• Kontrol qrupundakı biyobanka örnekleriyle eyni risk modelinin geriyə yönəlik uygulanabilmesi,
• Müdaxilə və nəzarət qrupunun eyni risk qatı içinde karşılaştırılması,
• Anne və yenidoğan nəticəlarının birlikte değerlendirilmesi,
• Göreli riskin yanı sıra mutlak risk farklarının sunulması,
• Bayesçi metodle yarar və zərər olasılıklarının birbaşa gösterilmesi,
• Doğuş həftəsındaki değişimin grafiklerle doğrulanması,
• Genel araşdırma sonucunun arkasındaki alt grup heterojenliğini görünən hala getirmesi.

Tədqiqatnın məhdudiyyətları

• Analiz əsas araşdırma protokolünde önceden belirlenmemiştir.
• Keşifsel və post hoc niteliktedir.
• Yalnızca King’s College Hospital merkezindeki iştirakçılar incelenmiştir.
• Kontrol grubunun yalnız biyobanka və hemodinamik değerlendirmeye onam veren %67’si dâhil edilmişdir.
• Alt qruplar üçün önceden hesablanmış örneklem büyüklüğü və ya statistik güç bulunmamaktadır.
• 37 və 38 həftə qatlarında iştirakçı və hadisə sayıları küçüktür.
• Geniş inanılırlık aralıkları önəmli yarar və ya zərər olasılıklarını dışlayamamaktadır.
• Tədqiqat nüfusu tək bir Birleşik Krallık xəstənesinden alınmıştır.
• Farklı ülkelerdeki bakım protokollerine genellenebilirlik sınırlı olabilir.
• 36. həftədan sonra yoğun kan basıncı izlemi yapılmamıştır.
• En yüksək riskli qadınlarda xəstəlığın planlı doğuşdan önce başlamış olup olmadığı birbaşa belirlenmemiştir.
• Acil sezaryen və yenidoğan nəticəları üçün qat düzeyindeki qeyri-müəyyənlik büyüktür.
• Ön baskı hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.
• 40 həftə mutlak farkının etibarlılıq intervalında metin ilə tablo arasında kiçik bir sayısal farklılık bulunmaktadır.

Nəticəların sübut düzeyi

Ana PREVENT-PE araşdırması randomizə kontrollu bir tədqiqat olsa da bu makaledeki risk qatı karşılaştırmaları orijinal protokolde önceden belirlenmemiştir. Bu səbəbdən alt grup nəticəları, əsas randomizasyonun sağladığı bütün nedensel güvenceyi otomatik olaraq taşımaz.

Özellikle 37 və 38 həftə gruplarında kiçik örneklem nedeniyle nəticəların yönü değişebilir. Buna qarşılıq 39 və 40 həftədaki güclü yarar olasılıkları, yeni və önceden planlanmış araşdırmalarla doğrulanması gereken önəmli bir işaret oluşturmaktadır.

Mənbə və Metod Notu

Tədqiqatnın tam orijinal adı:Preeclampsia Prevention by Risk-Stratified Timed Birth: A Bayesian Analysis

Yazarlar və sıraları: David Wright, Lucy Singh, Argyro Syngelaki, Laura A. Magee, Peter von Dadelszen, Alan Wright və Kypros H. Nicolaides.

Eş katkı və ya eş birinci yazarlık: PDF’de eş katkı və ya eş birinci yazarlık açıklaması bulunmamaktadır.

Sorumlu yazar: Profesör Kypros H. Nicolaides.

Kurumsal bağlantılar:

• Department of Clinical and Biomedical Sciences, University of Exeter, Exeter, Birleşik Krallık,
• Fetal Medicine Research Institute, King’s College Hospital, Londra, Birleşik Krallık,
• Department of Women & Children’s Health, School of Life Course & Population Sciences, Faculty of Life Sciences & Medicine, King’s College London, Birleşik Krallık.

DOI: 10.2139/ssrn.7092612

SSRN kayıt numarası: 7092612

SSRN paylaşım tarihi: 11 Temmuz 2026.

Mənbə türü: Klinik araşdırma məlumatlerinin post hoc, kəşfiyyat xarakterli və Bayesçi alt grup analizi; SSRN ön baskısı.

Dergi: Bu analiz üçün yayımlanmış nihai bir akademik dergi kaydı bulunmamaktadır.

Yayın platformu: SSRN.

Hakemlik durumu: PDF’nin hər sayfasında tədqiqatnın hakem değerlendirmesinden geçmediği belirtilmektedir. Nəticəlar ön baskı niteliği dikkate alınarak yorumlanmalıdır.

Dayanılan əsas araşdırma: PREVENT-PE, ISRCTN41632964 kayıt numaralı açıq etiketli randomizə kontrollu tədqiqatdır. Ana tədqiqat 8.094 iştirakçıyı kapsamıştır.

Devam araşdırması: PREVENT-2, ISRCTN16931476 kayıt numarasıyla yürütülmektedir.

Yazar katkıları: David Wright kavramsallaştırma, tasarım, metod, analiz və ilk taslakta; Alan Wright tasarım, metod və resmî analizde; digər yazarlar kavramsallaştırma, araşdırma, məlumat edinimi, denetim və metin değerlendirmesinde katkı sağlamıştır. Kypros H. Nicolaides yayına gönderme kararında nihai sorumluluğu üstlenmiştir.

Finansman: Fetal Medicine Foundation. PlGF və sFlt-1 ölçümlerindeki reaktif və ekipmanlar Thermo Fisher Scientific tarafından ücretsiz sağlanmıştır.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Etik kurul: NHS Health Research Authority London–Surrey Research Ethics Committee, 22/LO/0794.

Yapay zekâ kullanımı: PDF’de yapay zekâ kullanımına dair bir açıklama bulunmamaktadır.

Hazırlama metodi: Bu Türkçe makale, yüklenen 21 sayfalık ön baskının tamamına dayanılarak hazırlanmıştır. Özet, araşdırma bağlamı, giriş, metod, nəticəlar, tartışma, yazar katkıları, finansman, mənbəça, risk qatı tabloları, iştirakçı özellikleri və nəticə tabloları birlikte değerlendirilmiştir.

Görsel inceleme: PDF’nin 15. sayfasındaki risk qatı tablosu; 16–17. sayfalardaki iştirakçı özellikleri; 18–19. sayfalardaki nəticə tablosu; 20. sayfadaki doğuş həftəsı dağılımları və 21. sayfadaki Bayesçi insidensiya, oran və fark dağılımları ayrıca görsel olaraq incelenmiştir.

Dış doğrulama sınırı: Dış mənbəlar yalnız DOI, SSRN kaydı, əsas araşdırmanın yayını və klinik araşdırma kayıt numaraları gibi bibliyografik bilgileri doğrulamak amacıyla istifadə edilmişdir. Bilimsel nəticəların anlatımı yüklenen PDF ilə sınırlandırılmıştır.

Klinik kapsam uyarısı: Makale, kişisel tedavi və ya doğuş zamanlaması önerisi deyildir. Preeklampsiya riski, kan basıncı takibi, doğuş indüksiyonu və doğuş həftəsıyla ilgili kararlar gebeyi izleyen uzman sağlık ekibi tarafından məlumatlmelidir.