Bu tədqiqat, 5-fluorourasil adlı kimyaterapiya ilacını nəzarətlü biçimde tpeyəndmak amacıyla poliakrilamid, β-siklodekstrin və silika nanoparçacıqlarından yaranan hibrid bir nanodpeyəndyıcı geliştirmiştir. PAM/CDs/SiO₂@5-Fu kimi adlandırılan dumantem, küncüt yşəbəkəının yşəbəkə fazaası və Span-80’in səthi aktiv maddə kimi kullanıldığı su-yşəbəkə-su ikiqat emulsiya prosesiyle hazırlanmışdır. Tədqiqatçılar, nanodpeyəndyıcının neytral fizyolojik ortamı temsil eden pH 7,4’e görə asidik pH 5,4 ortamında 5-fluorourasili daha sürətli saldığını bildirmiştir.

Dinamik ışık saçılımı ölçməünde orta hidrodinamik diametr 105,1 nm, polidisperslik indeksi 0,2 və zeta potensialı +30,2 mV kimi müəyyən edilmişdir. Silika içermeyen PAM/siklodekstrin qarışımında %35 kimi məlumatlen ilaç yükleme səmərəi, silika eklendiğinde %45,25’e; kapsülləmə səmərəi isə %63’ten %84,75’e yüksəlmişdir. Lakin bu dəyərlərin bşəbəkəımsız istehsal partiləri, standart sapmaları və ham UV-Vis kalibrasiya məlumatlari sunulmamıştır.

İlaç salımı ilk 12 saatte pH 5,4’te %28, pH 7,4’te %9 kimi ölçülmüşdür. Salım 24 saatte ardıcıllıqsıyla %50 və %22’ye, 48 saatte %69 və %45’e ulaşmıştır. Doksan altıncı saatin sonunda asidik ortamda %96,25, neytral ortamda isə %71 kümülatif salım bildirilmişdir. Bu nəticələr tpeyəndyıcının pH-yə həssas davranabiləceğini göstərir; lakin təcrübə yalnızca iki tampon çözeltisinde gerçekleştirilmiş və gerçek bir şiş teksturasu və ya heyvan modeli kullanılmamıştır.

A549 insan şəbəkəciyər xərçəngi hüceyrələrinde 5-FU yüklü nanodpeyəndyıcının hüceyrə canlılığını serbest 5-FU’dan təxminən yedi yüzde puan daha fazala azalttığı bildirilmişdir. L929 siçan fibroblastlarında isə canlılık, yüklü nanodpeyəndyıcıyla təxminən %94 və serbest 5-FU ilə %86 kimi məlumatlmiştir. Kullanılan dozların açıklanmaması, tek konsantrasyonla çalışılması və normal insan şəbəkəciyər hüceyrəsi kullanılmaması nedeniyle bu nəticələr şiş seçiciliğini, klinik etkinliği və ya insanlarda daha düşük yan etkiyi sübut etmir.

Türkiyə baxımından dəyərləndirmə: Tədqiqat; Türkiyədə polimer kimyası, farmasötik nanodeknoloji, dərman dpeyəndma dumantemleri və kanser biyolojisi alanlarında çalışan araşdırma grupları üçün bir formulyasiya başlangıcı sşəbəkəlayabilir. Türkiyədə geliştirme strukturlabilmesi üçün sintez nisbətlarının düzeltilmesi, istehsalin fərqli partilərde tekrarlanması, materialın gerçek çapraz bşəbəkəlanma və şişme xüsusilərinin ölçülmesi, klinik bakteri və ya xəstə məlumatsi yerine uygun insan şəbəkəciyər hüceyrələri və üçölçülü şiş modellerinin kullanılması, ardından heyvanlarda biodistribusiya, toksikologiya və şəbəkəciyəre tətbiq təcrübələrinin yürütülmesi lazımdır. Tədqiqatdan Türkiyədəki xəstələrda etkinlik, təhlükəsizlik, uygun doz, tedavi üstünlüğü və ya kullanıma hazır bir ilaç sonucu çıqarılamaz.

Tədqiqat bir ilaç ürünü və ya şəbəkəciyər xərçəngi tedavisi geliştirmiş değildir. Elde edilən kanıt; hazırlanan materialın belirli laboratoriya şərtlərində 5-FU tpeyəndyabildiği, asidik tamponda daha fazala ilaç saldığı və iki hüceyrə hattında fərqli canlılık dəyərləri oluşturduğu yönündedir.

Araşdırmanın çözmeye çalıştığı problem nedir?

Tədqiqatçılar, serbest 5-fluorourasilin hədəf dışı teksturalara da ulaşabilmesi və tedavi ardıcıllıqsında tokdumanite oluşturabilmesi problemundan hareket etmektedir. Önerilən çözüm, ilacı polimer və silika komponentlərinden yaranan nanometre miqyaslı bir strukturnın üçünde tutmak və ilacın daha asidik şərtlərda daha sürətli serbest kalmasını sşəbəkəlamaktır.

Tasarım üç ana komponente dayanmaktadır:

• Poliakrilamid: Tpeyəndyıcının hidrofil polimer matrisi kimi istifadə edilmişdir.
• β-Siklodekstrin: İç boşluğu bulunan halkasal qarbonhidrat strukturuyla 5-FU və diğer komponentlərle fiziksel etgiləşim kurması hədəflənmişdir.
• Silika nanoparçacıqları: İlacın tutulabiləceği ek səth və silanol grupları sşəbəkəladığı varsayılmıştır.

Tədqiqatın təməl hipotezi, bu üç komponentin hidrogen bşəbəkəları və diğer kovalent olmayan etgiləşimlerle bir araya gelerek ilacı tutacşəbəkəı; asidik ortamda bu etgiləşimlerin zəiflaması və polimer şəbəkəının gevşemesi sonucunda salımın sürətlanacşəbəkəıdır.

Nanodpeyəndyıcı nasıl hazırlanmışdır?

Hazırlama işleminin ilk aşamasında 0,4 gram PAM, 15 mL hacmindeki %2 v/v asetik asit çözeltisine eklenmiştir. Metin bu qarışımı %2 w/v PAM kimi diaqnozmlamaktadır. Bununla belə:

\[ \frac{0{,}4\ \mathrm{g}}{15\ \mathrm{mL}}\times100 = 2{,}67\ \mathrm{g}/100\ \mathrm{mL} \]

olduğundan gerçek konsentrasiya təxminən %2,67 w/v’dir. Bu fark, formulyasiyaun yeniden üretiləbilirliği açistilikndan düzeltilmelidir.

PAM çözeltisine 0,2 gram β-siklodekstrin eklenmiş və qarışım ultrasəs banyoda on dəqiqə tutulmuştur. Daha sonra 20 mg silika nanoparçacığı ilave edilmiş; lakin bu aşamadaki qarışdırma müddəti yalnızca “uzun müddət” biçiminde ifade edilmiştir. Son kimi 5-FU damla damla eklenerek tədqiqat üçünde 1 mg/mL kimi belirtilən son ilaç konsentrasiyaine ulpeyəndlmıştır.

Çift emülsion aşaması nasıl tətbiq edilmişdir?

İlaç yüklü 15 mL sulu polimer qarışımı, 45 mL küncüt yşəbəkəı və Span-80 içeren yşəbəkə fazaasına damla damla eklenmiş və on dəqiqə qarıştırılmıştır. Böylece birincil su-yşəbəkə, W₁/O, emülsionu oluşturulmaya çalışılmıştır.

Daha sonra 45 mL saf su birincil emülsiona damla damla eklenmiş və dumantem 30 dəqiqə daha qarıştırılmıştır. Karışım 15 dəqiqə bekletildikten sonra yşəbəkə və dış su fazaalarının uzaklaştırıldığı belirtilmiş; kalan bölüm 4.500 dev·dak⁻¹ sürətda on dəqiqə santrifüjlenmiştir. Toplanan material liofilizə edilmiş və −20 °C’də saklanmıştır.

Tədqiqatın 10. sayfasındaki Şema 2; PAM, siklodekstrin, silika və 5-FU’nun hazırlanmasını, küncüt yşəbəkəı və Span-80’e eklenmesini, dış su fazaasının yaradılmasını, yşəbəkə fazaasının uzaklaştırılmasını və santrifüj aşamasını görsel kimi özetlemektedir. Bununla belə şema, strukturnın gerçekten W₁/O/W₂ damlacıkları hâlinde kaldığını eksperimental kimi sübut etmir.

Malzeme gerçekten kimyəvi olaraq çarpaz bşəbəkəlı bir hidrogel midir?

Tədqiqatın başlığı və özeti “kimyəvi kimi tasarlanmış hidrogel nanokompoziti” ifadelerini kullanmaktadır. Lakin üsulde:

• yeni bir monomer polimerleşmesi,
• kovalent çapraz bşəbəkəlayıcı,
• radikal başlatıcı,
• kimyəvi bşəbəkə oluşturma reaksiyasi,
• çapraz bşəbəkəlanma derecesi,
• jel fraksiyası,
• reologiyak jel noktası

bulunmamaktadır. Tədqiqatın 11. sayfasındaki Şema 3, PAM ilə siklodekstrin arasındaki kesikli çizgiləri fiziksel hidrogen bşəbəkəları kimi göstərir. Bu nedenle geliştirilən struktur, mənbəta sunulan məlumatlare görə kimyəvi olaraq çarpaz bşəbəkəlı bir hidrogel yerine fiziksel kimi bir araya getirilən polimer-silika nanokompoziti şeklinde diaqnozmlanmalıdır.

Bir strukturnın hidrogel davranışı gösterdiğini destoynaqek üçün su alma tutumsi, şişmə nisbəti, jel fraksiyası, ayırdetmə, reologiya və mexaniki möhkəmlik gibi ölçmələre ihtiyaç vardır. Tədqiqatda bu testlərin hiçbiri strukturlmamıştır.

Silikanın mezoməsaməli olduğu gösterilmiş midir?

Tədqiqat boyunca silika komponenti zaman zaman “mezoməsaməli silika” kimi adlandırılmıştır. Malzemeler bölümünde isə yalnızca kommersiya, küresel silika nanoparçacıqlarının satın alındığı yazılmıştır.

Gözenekli strukturyı müəyyən etmək üçün lazımlı olabiləcek səth alanı, məsamə həcmi və məsamə çapı ölçmələri raporlanmamıştır. BET analizi, azot adsorbsiya-desorbsiya izotermi və ya məsamə iç strukturunı gösteren TEM görüntüsü bulunmamaktadır. Bu nedenle silikanın gerçekten mezoməsaməli olduğu və ilacın məsamələrin üçüne yerleştiği birbaşa gösterilmemiştir.

FTIR analizi hangi etgiləşimleri göstərir?

FTIR spektrları tədqiqatın 18. sayfasındaki Şegil 1’də altı nümunə üçün qarşılaştırılmıştır:

• PAM,
• siklodekstrinler,
• silika,
• PAM/CDs,
• PAM/CDs/SiO₂,
• PAM/CDs/SiO₂@5-Fu.

PAM’ın 1.637 cm⁻¹ civarındaki qarbonil bandının PAM/CDs qarışımında 1.625 cm⁻¹ civarına kayması, PAM’ın amid grupları ilə siklodekstrinin hidroksil grupları arasındaki hidrogen bşəbəkəlarıyla ilişgiləndirilmiştir. Silika eklendiğinde 791 cm⁻¹ civarında Si–O bandı görülmüş və 1.624 cm⁻¹ çevresindeki kayma çox komponentli etgiləşim şeklinde yorumlanmıştır.

İlaç yüklü nümunəte 3.400, 1.625 və 1.385 cm⁻¹ çevresindeki bantlar 5-FU ilə ilişgiləndirilmiştir. Lakin şəgil üçünde saf 5-FU’ya ait ayrı bir referans spektr bulunmamaktadır. Həmçinin 1.625 və 1.385 cm⁻¹ çevresindeki bölgeler tpeyəndyıcı komponentlərinde də siqnal vermektedir. FTIR nəticələri komponentlərin birlikte bulunduğunu və etgiləşebiləceğini desteklese də kapsüllenen ilaç miqdarını və ya nüvə-qabıq strukturunı tek bpeyəndna sübut etmir.

XRD analizi ne göstərir?

Tədqiqatın 21. sayfasındaki Şegil 2’də PAM’ın geniş amorf bandı, siklodekstrinin keskin kristal pikleri və silikanın 22,5° civarındaki geniş bandı qarşılaştırılmıştır. PAM/CDs qarışımında siklodekstrine ait keskin piklerin böyük ölçüde kaybolması, komponentlər arasındaki fiziksel etgiləşim və struktur düzensizlikle ilişgiləndirilmiştir.

Silika içeren tpeyəndyıcıda 22,5° civarındaki geniş bandın ortaya çıkması, silikanın matriste bulunduğunu destoynaqektedir. İlaç yüklü nümunəte 21,6° civarında geniş bir bandın görülmesi və serbest 5-FU’ya ait olduğu iləri sürülen keskin piklerin bulunmaması, ilacın amorf və ya molekulyar kimi dşəbəkəılmış olduğu şeklinde yorumlanmıştır.

Lakin Şegil 2’də saf 5-FU difraktoqramı yer almamaktadır. Bu nedenle “serbest 5-FU piklerinin tamamen kaybolduğu” iddiası eyni təcrübə seti üçünde birbaşa qarşılaştırılamamaktadır. Həmçinin 31,5° civarındaki pik birden fazala tpeyəndyıcı örneğinde bulunduğu üçün bu siqnal yalnızca ilaç yüklenmesine özgü değildir.

FE-SEM görüntüləri hissəcik strukturu hakkında ne söylemektedir?

Tədqiqatın 23. sayfasındaki Şegil 3, 1 µm və 500 nm miqyaslı iki FE-SEM görüntüsü təqdim edir. Görüntülerde küresel və ya hafif oval, səthi pürüzlü hissəcik kümeleri görülmektedir.

İkinci görüntüde üç hissəcik üçün şu ölçmələr işaretlenmiştir:

• 77,364 nm,
• 60,407 nm,
• 80,327 nm.

Bu üç dəyərin aritmetik ortası:

\[ \frac{77{,}364+60{,}407+80{,}327}{3} = 72{,}699\ \mathrm{nm} \]

olup mətnde bildirilən təxminən 72,7 nm dəyəriyle eynidır. Bununla belə üç hissəcik, inamılir bir boyut dşəbəkəılımı üçün yetərli değildir. Farklı görüntü alanlarından çox sayıda parçacığın ölçülmesi, medyan, standart sapma və dşəbəkəılım grafiğinin məlumatlmesi lazımdır.

FE-SEM səth topografisini göstərir; parçacığın iç kısmında silika və ilacın, dış kısmında PAM/CDs tabakasının bulunduğunu birbaşa göstermez. Nüvə-qabıq iddiası üçün kesitsel TEM, STEM-EDS element xəritəlaması və ya benzer bir iç struktur analizi lazımlıdir.

DLS və zeta potensialı nəticələri nasıldır?

Tədqiqatın 25. sayfasındaki Şegil 4’e görə hissəciklərin sulu ortamda ölçülen hidrodinamik diametrı 105,1 nm və PDI dəyəri 0,2’dir. Kuru FE-SEM boyutunun daha kiçik olması, sulu ortamda polimer zincirlerinin hidratasyonuyla açıklanmıştır.

Zeta potensialı grafiği tek bir dşəbəkəılım göstərir. Ölçümün kaç kez tekrarlandığı, tamponun pH’sı, ionik gücü və nümunə konsentrasiyai açıklanmamıştır. Bu şərtlər zeta potensialıni birbaşa etgiləyebiləceğinden +30,2 mV dəyəri bütün biyolojik ortamlara genellerütubətez.

Tədqiqat pozitif yükü “PAM’ın protonlanmış amin gruplarına” bşəbəkəlamaktadır. Lakin sunulan PAM strukturunda amid grupları yer almakta; həmçinin katyonik PAM türevi və ya katyonik komonomer istifadəsi diaqnozmlanmamaktadır. Yüzey yükünün kimyəvi kaynşəbəkəı ayrı səth analizleriyle açıklığa kavuşturulmalıdır.

Bir tampon üçündeki anlık zeta potensialı, kan dolpeyəndmında sabitlığı sübut etmir. Serum proteinleri, tuzlar, protein korona oluşumu və zaman üçündeki boyut değişimi araşdırılmamışdır.

İlaç yükleme və kapsülləmə səmərəi nasıl hesablanmışdır?

Bir miligram ilaç yüklü nanokompozit, 1 mL PBS və 1 mL etil asetat qarışımında ekstrakte edilmiş; serbest 5-FU miqdarı 266 nm’də UV-Vis spektroskopiyasiyle ölçülmüşdür.

Yükleme səmərəi:

\[ LE(\%)= \frac{ m_{\mathrm{toplam\ 5-FU}}-m_{\mathrm{serbest\ 5-FU}} }{ m_{\mathrm{nanokompozit}} } \times100 \]

Kapsülleme səmərəi:

\[ EE(\%)= \frac{ m_{\mathrm{toplam\ 5-FU}}-m_{\mathrm{serbest\ 5-FU}} }{ m_{\mathrm{toplam\ 5-FU}} } \times100 \]

kimi hesablanmışdır.

Silika eklendiğinde yükleme səmərəi 10,25 yüzde puan, kapsülləmə səmərəi 21,75 yüzde puan artmışdır. Göreli artışlar isə ardıcıllıqsıyla təxminən %29,3 və %34,5’tir. Sonuç bölümündeki “%11 və %22 artış” ifadesi təxminən yüzde puan farklarını yuvarlamakta və görəli artışla qarışdırmaktadır.

Bu müqayisəda tekrar sayistilik, standart sapma, kalibrasiya eğrisinin tənliki, ekstraksion geri kazanımı və istatistiksel test məlumatlmemiştir. Bu nedenle silikanın kapsullaşdırmayi “anlamlı biçimde” artırdığı sonucu istatistiksel kimi dəyərlendiriləmemektedir.

pH’ye bşəbəkəlı salım təcrübəi nasıl yürütülmüştür?

Bir mililitre nanodpeyəndyıcı süspansionu 12 kDa molekul çəkisi kəsimli dializ torbasına konmuş və 15 mL salım ortamına daldırılmıştır. Ortamlar:

• asidik şərt üçün pH 5,4 PBS,
• neytral şərt üçün pH 7,4 PBS

kimi hazırlanmışdır. Deney 37 °C’də qarıştırılarak yürütülmüş; 0, 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72 və 96. saatlerde 0,3 mL nümunə alınmış və eyni miqdarda taze tampon eklenmiştir.

Tədqiqat ortama “belirli bir həcmde etanol” eklendiğini belirtmekte, lakin bu hacmi açıklamamaktadır. Həmçinin salım yüzdesi üçün məlumatlen tənlik, art arda alınan nümunəler nedeniyle dumantemden uzaklaştırılan ilacın kümülatif düzeltmesini açık biçimde içermemektedir.

İlaç salımı ne ölçüde değişmiştir?

Tədqiqatın 29. sayfasındaki Şegil 5, iki salım eğrisi arasındaki ayrımın erken saatlerden itibaren ortaya çıktığını göstərir. Deneylerin üç tekrarlı olduğu şəgil açıklamasında belirtilmiş və xəta çubukları sunulmuştur. Bununla belə iki pH eğrisi arasındaki farklar üçün zaman noktasına özgü istatistiksel test və ya etibarlılıq intervalı məlumatlmemiştir.

Serbest 5-FU’nun eyni təcrübə düzeninde ölçülen bir nəzarət eğrisi bulunmamaktadır. Serbest ilacın çox sürətli salındığı görüşü tədqiqatın kendi nəzarət təcrübəinden değil, mənbəçada atıf strukturlan başka bir tədqiqatdan alınmıştır.

pH-yə həssas mekanizma birbaşa gösterilmiş midir?

Tədqiqatçılar asidik ortamda:

1. PAM və siklodekstrin arasındaki hidrogen bşəbəkəlarının zəifladığını,
2. PAM zincirlerinin protonlanarak birbirini ittiğini,
3. hidrogel şəbəkəının şiştiğini,
4. siklodekstrin ilə 5-FU arasındaki kompleksin zəifladığını,
5. silika səthinin 5-FU’yu daha kolay bıraktığını

iləri sürmektedir.

Bu açıklamalar eksperimental kimi birbaşa test edilmemiştir. pH 5,4 və 7,4’te şişmə nisbəti, kütlə itkisi, məsamə değişimi, səth yükü, reologiya və ya bşəbəkə değişimi ölçülmemiştir. Buna görə tədqiqat pH’ye görə fərqli salım eğriləri göstermekte, lakin bu farkın hangi molekulyar mekanizmayla oluştuğunu kesin kimi ayırmamaktadır.

Salım kinetiği hangi modellere uymuştur?

Salım məlumatlari altı modele tətbiq edilmişdir:

• sıfırıncı dərəcə,
• birinci dərəcə,
• Higuchi,
• Korsmeyer–Peppas,
• Hixson–Crowell,
• Weibull.

pH 5,4’te ən yüksək R² Hixson–Crowell modelinde elde edilmiş və salım çözünme və ya struktur erozyonuyla ilişgiləndirilmiştir. pH 7,4’te ən yüksək dəyər Weibull modelinde bulunmuştur. Weibull modeli ampirik bir model olduğundan tek bpeyəndna özgül bir fiziksel mekanizmayı sübut etmir.

Korsmeyer–Peppas üssü pH 5,4 üçün \(n=0{,}5846\), pH 7,4 üçün \(n=1{,}0085\) kimi hesablanmışdır. Tədqiqat ilk dəyəri diffuziya ilə polimer gevşemesinin birlikte rol aldığı anormal tpeyəndnım, ikinci dəyəri isə Case II tpeyəndnım kimi yorumlamıştır.

Kinetik cədvəllardaki uyğunsuzluqlar nelerdir?

Şegil 6’daki pH 5,4 sıfırıncı dərəcə doğrusu təxminən kimi:

\[ y=0{,}9476x+15{,}243 \]

biçiminde göstərilmişdir. Tablo 5’te isə eyni tənlik:

\[ M_t/M_\infty=1{,}5243t+0{,}9476 \]

şeklinde yazılmıştır. Eğimin və kesişimin yer değiştirdiği, həmçinin 15,243 dəyərinin 1,5243 kimi aktarıldığı görülmektedir.

Hixson–Crowell modelinin Tablo 1 və Tablo 5’teki matematiksel gösterimleri də birbiriyle tam uyumlu değildir. Həmçinin Weibull modeli pH 7,4’te ən yüksək R² dəyərini vermesine rşəbəkəmen doğrusal tənliklerin sunulduğu Tablo 5’e eklenmemiştir.

Model seçimi yalnızca R² dəyərine dayandırılmıştır. Kalıntı qrafikleri, xəta ölçütleri, model parametrelerinin inam aralıkları və ya alternatif bilgi kriterleri məlumatlmemiştir. Bu nedenle “salım mekanizması kesin kimi Hixson–Crowell’dır” yerine “araşdırılan doğrusal uyarlamalar arasında ən yüksək R² Hixson–Crowell modelinde əldə edilmişdir” ifadesi daha uygundur.

Hücre təcrübəi nasıl yürütülmüştür?

Araşdırmada iki hüceyrə hattı istifadə edilmişdir:

• A549: İnsan şəbəkəciyər qarsinomu hüceyrə hattı.
• L929: Fare kökenli fibroblast hüceyrə hattı.

Hücreler yüksek glikozlu DMEM, %10 fetal sığır serumu və %1 penisilin-streptomisin içeren ortamda yetiştirilmiştir. Hücreler 96 kuyucuklu plakalara egilmiş; 24 saatlik strukturşma dəhəmiyyətinden sonra fərqli formulyasiyalarla tedavi edilmiştir.

Yöntemde tedavi müddəti 48 saat kimi yazılmıştır. Sonuç bölümünde isə canlılığın “72 saatlik inkübasyonun ardından” ölçüldüğü belirtilmektedir. Yirmi dört saatlik ön strukturşma ilə 48 saatlik tedavinin toplamı 72 saat olabilir; lakin nəticə bölümünün tedavi müddətini mi yoksa toplam kültür müddətini mi ifade ettiği açık değildir.

MTT testi sonunda yaranan formazan DMSO üçünde çözülmüş və absorbans 570 nm’də ölçülmüşdür:

\[ \mathrm{Hücre\ canlılığı}(\%) = \frac{ A_{\mathrm{tedavi}} }{ A_{\mathrm{kontrol}} } \times100 \]

MTT testinde hangi nəticələr əldə edilmişdir?

Tədqiqatın 36. sayfasındaki Şegil 7’də yüklü tpeyəndyıcının A549 canlılığını serbest 5-FU’dan təxminən yedi yüzde puan daha fazala azalttığı görülmektedir. L929 canlılığı isə yüklü tpeyəndyıcıda serbest ilaca görə təxminən sekiz yüzde puan daha yüksek qalmışdır.

Bu müqayisənın təməl məhdudlığı, tətbiq edilən konsantrasyonların açıklanmamasıdır. Serbest ilaç ilə tpeyəndyıcı üçündeki ilacın eyni 5-FU ekvivalent dozunda olup olmadığı, tpeyəndyıcının toplam kütləsi və hüceyrə bpeyəndna maruziyet düzeyi bilinmemektedir.

Tek bir doz və tek bir zaman noktasından doza-cavab ilişkisi kurulamaz. IC₅₀, seçicilik indeksi, apoptotik hüceyrə nisbəti, hüceyrə dövrü, ilaç alımı və ya koloniya əmələ gəlməsi ölçülmemiştir.

“Seçici xərçəng hüceyrəsi öldürme” sonucu destekleniyor mu?

Yüklü tpeyəndyıcının A549 hüceyrələrini azaltırken L929 hüceyrələrinin böyük bölümünü canlı bırakması, ilk baxınşta seçicilik göstəricisi olabilir. Lakin iki hüceyrə hattı:

• fərqli türlerden,
• fərqli teksturalardan,
• fərqli çoğalma sürətlarına və metabolik xüsusiləre sahip

olduğundan birbaşa şiş-normal şəbəkəciyər müqayisəsı oluşturmamaktadır. Normal insan bronş və ya şəbəkəciyər epitel hüceyrələri kullanılmamıştır.

MTT testi hüceyrənin metabolik aktivitesini ölçmektedir; tek bpeyəndna hüceyrə ölümü, apoptoz və ya nekroz mekanizmasını ayıramaz. Tədqiqatın ROS istehsali, oksidativ stress və apoptozla ilgili açıklamaları birbaşa ölçmələre değil, yorum və atıflara dayanmaktadır.

İstatistiksel raporlama yetərli midir?

Şegil 7’də təcrübələrin üç tekrarlı olduğu və nəticələrin orta ± standart sapma kimi məlumatldiği qeyd edilmişdir. Bununla belə:

• tekrarların bşəbəkəımsız biyolojik təcrübə mi yoksa eyni plakanın teknik kuyucukları mı olduğu belirtilmemiştir,
• istifadə edilən istatistiksel test açıklanmamıştır,
• kesin p dəyərləri məlumatlmemiştir,
• çoxsaylı müqayisə düzeltmesi diaqnozmlanmamıştır,
• etki böyüklüğü və etibarlılıq intervalı sunulmamıştır.

Metin, yüklü tpeyəndyıcı ilə serbest 5-FU farkı üçün \(p<0{,}01\) yazmaktadır. Şegil açıklamasında isə yıldız və diyez işaretlerinin \(p<0{,}001\) anlamına geldiği qeyd edilmişdir. Bu iki bildirim birbiriyle uyumlu değildir.

Tpeyəndyıcı gerçekten şəbəkəciyəre hədəflenmiş midir?

Tədqiqat dumantemi “hədəfli pulmoner dərman dpeyəndma” platformau kimi diaqnozmlamaktadır. Bununla belə formulyasiyada:

• şəbəkəciyər xərçəngi hüceyrəsine bşəbəkəlanan ligand,
• antikor və ya aptamer,
• inhalasyon cihazı,
• aerozol damlacık boyutu,
• kütləsel medyan aerodinamik diametr,
• şəbəkəciyər birikim modeli,
• mukus geçiş təcrübəi,
• şəbəkəciyər teksturasunda biodistribusiya

bulunmamaktadır. A549 hüceyrələrinin kullanılması, tpeyəndyıcıyı şəbəkəciyəre özgü və ya şişe hədəfli hâle getirmez.

Parçacık boyutunun EPR etkisine uygun olduğu iləri sürülmektedir; lakin tədqiqatda damar geçirgenliği, şiş birikimi və ya heyvan görüntülemesi strukturlmamıştır. Bu nedenle EPR və hədəfli şiş birikimi, eksperimental tapıntı değil gelecekte test edilmesi gereken varsayımlardır.

Tədqiqatın desteklediği nəticələr

• PAM, β-siklodekstrin, silika və 5-FU içeren bir formulyasiya hazırlanmışdır.
• FTIR və XRD nəticələri komponentlərin eyni katı struktur üçünde bulunduğunu və fiziksel etgiləşimler oluşturabiləceğini destoynaqektedir.
• FE-SEM görüntülərinde nanometre miqyaslı, küresel və ya oval hissəcik kümeleri görülmüştür.
• DLS ölçməünde 105,1 nm hidrodinamik diametr və 0,2 PDI bildirilmişdir.
• Zeta potensialı ölçməünde +30,2 mV dəyər əldə edilmişdir.
• Silika içeren dumantemde %45,25 yükleme və %84,75 kapsülləmə səmərəi bildirilmişdir.
• pH 5,4 ortamında pH 7,4’e görə daha sürətli və daha yüksek 5-FU salımı ölçülmüşdür.
• Salım 96 saatte pH 5,4’te %96,25, pH 7,4’te %71’e ulaşmıştır.
• A549 hüceyrələrinde yüklü tpeyəndyıcı, tədqiqatda istifadə edilən serbest 5-FU grubundan daha düşük MTT canlılığı yaratmışdır.
• L929 hüceyrələrinin qısamüddətli MTT canlılığı yüklü tpeyəndyıcı grubunda təxminən %94 kimi bildirilmişdir.

Tədqiqatın kanıtlamadığı nəticələr

• Nanodpeyəndyıcının insanlarda şəbəkəciyər xərçəngini tedavi ettiği kanıtlanmamıştır.
• Formülasyonun şəbəkəciyəre ulaştığı və ya şəbəkəciyərde biriktiği gösterilmemiştir.
• Tümör hüceyrələrini aktif kimi hədəflediği gösterilmemiştir.
• İnsanlarda serbest 5-FU’dan daha etgili və ya daha inamli olduğu kanıtlanmamıştır.
• Tədqiqatda kimyəvi olaraq çarpaz bşəbəkəlı bir hidrogel oluştuğu kesin kimi gösterilmemiştir.
• Silikanın mezoməsaməli olduğu təsdiqlənməmişdir.
• FE-SEM məlumatlari nüvə-qabıq iç strukturunı sübut etmir.
• Kan dolpeyəndmında kolloidal sabitlik gösterilmemiştir.
• İlacın farmakokinetiği, biodistribusiyaı və ya şiş teksturasundaki konsentrasiyai ölçülmemiştir.
• Solunum yoluyla tətbiq oluna bilən bir ürün geliştirilmemiştir.
• Uzun dəhəmiyyət bioloji parçalanma və tokdumanite araşdırılmamışdır.
• Bşəbəkəışıklık dumantemi, qaraciğer, böyrək, kan və ya şəbəkəciyər tokdumanitesi dəyərlendirilmemiştir.
• L929 sonucu normal insan şəbəkəciyər teksturasunun korunacşəbəkəını sübut etmir.
• Tek dozlu MTT təcrübəi klinik seçicilik və ya tedavi üstünlüğü oluşturmaz.

Tədqiqatın güclü yönleri

Araşdırma, polimer, qarbonhidrat və qeyri-üzvi nanoparçacıq komponentlərini tek bir dərman dpeyəndma platformaunda birleştirmiştir. Malzemenin FTIR, XRD, FE-SEM, DLS və zeta potensialı gibi birbirini tamamlayan tekniklerle incelenmesi başlanğıc qarakterizasyonu açistilikndan yararlıdır.

Salımın iki fərqli pH şərtunda 96 saate kadar izlenmesi, yalnızca tek bir son zaman noktası yerine zamana bşəbəkəlı davranış hakkında bilgi sşəbəkəlamaktadır. Altı fərqli kinetik modelin uygulanması da salım məlumatlarinin matematiksel kimi qarşılaştırılmasını mümkün kılmıştır.

Boş tpeyəndyıcı, ilaç yüklü tpeyəndyıcı və serbest ilaç gruplarının hem kanser hem də fibroblast hüceyrələrinde qarşılaştırılması, gelecekte geliştiriləbiləcek biyolojik dəyərləndirmə düzeni üçün başlanğıc yaratmaqtadır.

Başlıca məhdudlıklar

• PAM konsentrasiyai hesabı üsulle uyuşmamaktadır.
• Sentezde kesin qarışdırma sürəti və bazı müddətler belirtilmemiştir.
• Span-80 miqdarının hangi faza hacmina görə hesaplandığı belirsizdir.
• Santrifüj işlemi bşəbəkəıl santrifüj kuvveti yerine yalnız dev·dak⁻¹ ilə məlumatlmiştir.
• Ürün səmərəi və istehsal partisi tekrarlanabilirliği raporlanmamıştır.
• Kovalent çapraz bşəbəkəlanma və gerçek hidrogel oluşumu gösterilmemiştir.
• Şişme, mexaniki möhkəmlik, reologiya və bozunma ölçülmemiştir.
• Silikanın məsamə strukturu və xüsusi səth sahəsi belirlenmemiştir.
• FE-SEM boyut analizi yalnızca birkaç parçacığa dayanmaktadır.
• Nüvə-qabıq mimarisi birbaşa görüntülenmemiştir.
• DLS və zeta potensialı üçün ölçmə şərtlərı ilə tekrar sayistilik əskiktir.
• Yükleme və kapsullaşdırma təcrübələrinin xam məlumatleri paylpeyəndlmamıştır.
• Salım ortamındaki etanol miqdarı belirtilmemiştir.
• Serbest ilaç və boş tpeyəndyıcı salım nəzarətləri yoktur.
• pH’ye bşəbəkəlı şişme və erozyon birbaşa ölçülmemiştir.
• Kinetik tənliklerde raporlama xətaları bulunmaktadır.
• Hücre təcrübəinde konsantrasyonlar və 5-FU ekvivalent dozları məlumatlmemiştir.
• IC₅₀, doza-cavab və mekanistik hüceyrə ölümü analizleri strukturlmamıştır.
• Normal insan şəbəkəciyər hüceyrə hattı kullanılmamıştır.
• İstatistiksel analiz ayrıntıları əskiktir.
• Hayvan, farmakokinetika, biodistribusiya və toksikologiya tədqiqatsı yoktur.
• Pulmoner tətbiqya ilişkin aerozol və ya şəbəkəciyər birikim testi strukturlmamıştır.

Tədqiqatın Yöntemi və Bulguları

Deneysel iş axınşının özeti

Şegillerin bilimsel mesajları

• Şema 1, sayfa 9: PAM, siklodekstrin, silika və 5-FU komponentlərinin tek bir nanokompozit üçünde birləşdirildiyini kavramsal kimi göstərir.
• Şema 2, sayfa 10: W₁/O/W₂ ikiqat emulsiya hazırlama müddətcini və santrifüjle ayırma aşamasını göstərir.
• Şema 3, sayfa 11: PAM və siklodekstrin arasında fiziksel hidrogen bşəbəkəları bulunduğu varsayımını və 5-FU yüklü silika hissəciklərinın şəbəkə üçünde tutulmasını göstərir.
• Şegil 1, sayfa 18: Altı FTIR spektrunda PAM, siklodekstrin, silika və ilaç yükleme sonrasındaki bant değişimlerini müqayisəktadır.
• Şegil 2, sayfa 21: Siklodekstrinin kristal piklerinin qarışım üçünde azalmasını və silikaya ait geniş amorf bandı göstərir.
• Şegil 3, sayfa 23: Küresel və ya oval hissəcik kümelerini və üç hissəcik üzərindəki 60–80 nm ölçmələri göstərir.
• Şegil 4, sayfa 25: DLS dşəbəkəılımının 105,1 nm çevresinde, zeta potensialınin +30,2 mV çevresinde tepe yaptığını göstərir.
• Şegil 5, sayfa 29: 5-FU salımının pH 5,4’te pH 7,4’e görə bütün zaman noktalarında daha yüksek olduğunu göstərir.
• Şegil 6, sayfa 32: Salım məlumatlarinin altı fərqli kinetik modele ait doğrusal uyarlamalarını təqdim edir.
• Şegil 7, sayfa 36: A549 və L929 hüceyrə canlılığını boş tpeyəndyıcı, yüklü tpeyəndyıcı və serbest 5-FU grupları arasında müqayisəktadır.

Araşdırmanın mevcut kanıt düzeyi

Daha güclü bir doğrulama üçün gereken adımlar

1. PAM, siklodekstrin və silika nisbətları əskiksiz və tutarlı biçimde yeniden diaqnozmlanmalıdır.
2. Karıştırma sürətları, müddətler, temperatur, pH və emülsion faza nisbətları ayrıntılı kimi raporlanmalıdır.
3. En az üç bşəbəkəımsız istehsal partisi hazırlanarak boyut, PDI, zeta potensialı, LE və EE üçün orta və standart sapma məlumatlmelidir.
4. Şişme nisbəti, reologiya, jel fraksiyası, kütlə itkisi və mekanik xüsusilər ölçülmelidir.
5. Silikanın səth alanı və məsamə strukturu BET və məsamə dşəbəkəılımıyla doğrulanmalıdır.
6. Nüvə-qabıq strukturu TEM və element xəritəlamasıyla gösterilmelidir.
7. Artık küncüt yşəbəkəı, Span-80 və dekoder miqdarları belirlenmelidir.
8. Salım təcrübəine serbest 5-FU, boş tpeyəndyıcı və membran nəzarətü eklenmelidir.
9. pH’ye bşəbəkəlı şişme və səth yükü değişimleri birbaşa ölçülmelidir.
10. Kinetik modeller kalıntı analizi və parametre inam aralıklarıyla yeniden dəyərlendirilmelidir.
11. A549, normal insan şəbəkəciyər epitel hüceyrəsi və ek şəbəkəciyər xərçəngi hüceyrə hatlarında doza-cavab tədqiqatsı strukturlmalıdır.
12. 5-FU ekvivalent dozları açıklanmalı və IC₅₀ ilə seçicilik indeksi hesaplanmalıdır.
13. Apoptoz, nekroz, hüceyrə dövrü, ROS və hüceyrəsel alım analizleri eklenmelidir.
14. Üç boyutlu şiş sferoidleri və şəbəkəciyər bariyeri modelleri kullanılmalıdır.
15. Hayvanlarda pulmoner və ya dumantemik tətbiq sonrasında biodistribusiya, farmakokinetika, etkinlik və tokdumanite incelenmelidir.
16. İnhalasyon amaçlanıyorsa aerodinamik hissəcik boyutu, aerozol çıkışı və şəbəkəciyər bölgesel birikimi ölçülmelidir.

Mənbə və Metod Qeydi

Tədqiqatın tam özgün adı:Design and Syntheduman of a Stimuli-Responsive Polyacrylamide/Cyclodextrin/Silica Hybrid Hydrogel Nanocomposite for Controlled Drug Delivery

Yazarlar və ardıcıllıqları: Mohadeseh Ramezanzadeh; Mehrab Pourmadadi; Majid Abdouss; Esmaeil Farmani Gheshlaghi.

Eş birinci müəllif və ya eş töhfə bilgisi: Tədqiqatda yer almamaktadır.

Sorumlu müəllif: Majid Abdouss.

Yüklenen tədqiqatdaki institusional əlaqələr:

1. Department of Chemistry, Amirkabir University of Technology (Tehran Polytechnic), Tehran 15875-4413, Iran.
2. Protein Research Center, Shahid Beheshti University, Tehran, Iran.
3. Department of Chemical Engineering, School of Thermokinetic & Transport Phenomena, Amirkabir University of Technology (Tehran Polytechnic), Tehran, Iran.

Kurumsal bilgi uyaristilik: Resmî SSRN kaydı Mehrab Pourmadadi’nin qurumunu University of Tehran kimi göstərir. Yüklenen sürümde Shahid Beheshti University yazmaktadır. Bu farkın hangi sürümün güncel olduğu belirtilərek düzeltilmesi lazımdır.

SSRN kayıt numarası: 7197015.

DOI: 10.2139/ssrn.7197015.

Resmî mənbə keçidsı:https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=7197015

Yayın platformau: SSRN.

Yayın tarihi: 2 Ağustos 2026.

Yayın durumu: Resmî kayıtta “Under Review” kimi gösterilmektedir.

Hakemlik durumu: Hakem dəyərləndirməsi tamamlanmamış preprinttir. İnceleme müddətcinde olması, nəticələrin hakemler tarafından doğrulandığı anlamına gelmez.

Dergi: Kabul edilmiş və ya yayımlanmış hakemli bir jurnal adı mevcut sürümde yer almamaktadır.

Özgün nəşriyyat: Nihai hakemli makale nəşriyyat bulunmamaktadır. SSRN erken aşama araşdırmaların paylpeyəndldığı bir platformadur.

Sayfa bilgisi: Yüklenen tədqiqat 49 sayfadır. Resmî SSRN dizininde 29 sayfa gösterilmektedir. Bu durum fərqli bir biçimlendirme və ya sürüm bulunduğunu düşündürmektedir.

Qaynaq türü: Malzeme sintezi, fizikokimyəvi qarakterizasyon, tampon ortamda dərman salımı və iki hüceyrə hattında MTT təcrübəi içeren in vitro araşdırma preprinti.

Fon desteği: Yazarlar Amirkabir University of Technology’nin mali desteğini kabul etmektedir.

Çıqar çatışması: Yüklenen tədqiqatda ayrı bir maraqlar toqquşması bildirimi yer almamaktadır.

Yazar töhfəları: Ayrı bir müəllif töhfəsi və ya CRediT bildirimi bulunmamaktadır.

Veri və kod əlçatanlığı: Ham FTIR, XRD, DLS, zeta potensialı, salım və hüceyrə canlılığı məlumatlarine ait açık depo keçidsı məlumatlmemiştir. Analiz kodu və ya elektronik məlumat dosyası paylpeyəndlmamıştır.

Etik durum: Tədqiqat kommersiya hüceyrə hatları və kimyəvi materiallar üzərində yürütülmüştür. İnsan katılımcı və ya heyvan təcrübəi bildirilmemiştir.

Süni intellekt kullanım bildirimi: Yazarlar süni intellektyı okunabilirliği, dili və mənbə biçimlendirmesini geliştirmek amacıyla kullandıklarını; içeriği daha sonra gözden geçirip sualmluluğunu üstlendiklerini açıklamıştır.

Bu Türkçe açıklama, yüklenen tədqiqatın 49 sayfası; üç hazırlama və fiziksel etgiləşim şeması, FTIR və XRD spektrları, FE-SEM görüntüləri, DLS və zeta potensialı qrafikleri, üç müqayisə cədvəlsu, pH’ye bşəbəkəlı salım eğrisi, altı kinetik model, A549 və L929 hüceyrə canlılığı nəticələri, nəticə bölümü və mənbəça incelenerek hazırlanmışdır.

Bilimsel içerik yalnızca tədqiqatın sunduğu təcrübə düzeni, görseller, tənlikler və sayısal nəticələra dayandırılmıştır. Dış nəzarət yalnızca özgün başlıq, SSRN kayıt numarası, DOI, müəllif kaydı, nəşr tarihi və nəşr statüsünün bibliyoqrafik doğrulanması amacıyla istifadə edilmişdir.

Tədqiqat erken aşamadaki bir material və hüceyrə kültürü araşdırmasıdır. Sonuçları insanlarda şəbəkəciyər xərçəngi tedavisi, şişə spesifik hədəfleme, pulmoner tətbiq oluna bilənlik, təhlükəsizlik və ya klinik üstünlük kanıtı değildir.