Birincili mərkəzi sinir sistemi limfoması, beyin, gözlər, beyin qişaları və mərkəzi sinir sistemi strukturları ilə məhdud inkişaf edən, nadir və aqressiv bir non-Hodgkin lenfoma türüdür. Bu araşdırma, yüksək dozalı metotreksat, yüksək dozalı sitarabin, alkiləedici dərmanlar və antrasiklinlər ehtiva edən C5R kimyaterapiyasi ilə bütün beyin radioterapiyası tətbiq edilmiş pasiyentlərin 25–44 il sonrakı vəziyyətini incələyir.

Tədqiqatda, Fransadakı Centre Léon Bérard’da 1982–2001 arasında C5R protokolu ilə müalicə edilmiş 43 pasiyent dəyərlendirilmiştir. Veri kəsikm tarixi 1 Mart 2026’dır. Median izləmə süresi 35 il, izləmə aralığı ise 25–44 ildır. Bu süre, birincili mərkəzi sinir sistemi limfomasında bildirilən en uzun izləməlerden biri olaraq təqdim olunur.

Pasiyentların median genel sağqalımı 7,0 il, median progresyonsuz sağqalımı 4,7 il olaraq hesablanmışdır:

• Genel sağqalım: 7,0 il; %95 etibar intervalı 1,9–12,1 il
• Progresyonsuz sağqalım: 4,7 il; %95 etibar intervalı 0,33–9,01 il
• Nüks sonrası median sağqalım: 9,6 ay; %95 etibar intervalı 2,0–16,8 ay

Üç pasiyent, müalicəden 27, 28 və 44 il sonra xəstəlik tapıntısu olmadan həyataktadır. Bunlardan biri hələ də profesyonel olaraq tədqiqatkta, diğer ikisi təqaüdçü olaraq kurum xariciında müstəqil həyataktadır. Bu üç pasiyent, 43 kişilik kohortun təxminən %7’sini təşkil edir.

Bununla belə uzunmüddətli sağqalım bütün pasiyentlərda kalıcı iyiləşme mənasına gəlməmişdir. Müalicə sonunda tam və ya kısmi yanıt əldə edən 35 pasiyentnın 24’ünde, yani %68,6’sında daha sonra residiv görülmüşdür. Nükslerin 20’si beyin, beyin qişaları və ya gözlərde; dördü ise mərkəzi sinir sistemi xariciındaki bölgelerde ortaya çıxmışdır. On ildan sonra inkişaf edən iki gec residiv bildirilmişdir.

Tədqiqatnın en önemli nəticəlarından biri, müalicəden illar sonra inkişaf edən neyrokoqnitiv pozulma və ikinci birincili xərçənglerdir. Tıbbi qeydlarda 14 pasiyentda ilərleyici nörobilişsel pisləşmə saptanmış və Kaplan–Meier yaklaşımıyla 20 illık kümülatif nisbət təxminən %60 olaraq tahmin edilmiştir. Ancak pasiyentləra düzenli və standart nöropsikolojik test uygulanmadığı üçün bu nisbət yalnız klinik qeydlarda açıkça belirtilən vakaları yansıtmaktadır.

Altı pasiyentda ikinci birincili xərçəng görülmüşdür. Bunlar iki meme adenokarsinomu, bir akciğer adenokarsinomu, bir safra yolu tümörü, bir melanom və primer kaynağı belirlenemeyen bir karsinomdur. İkinci xərçəng tanısından sonraki median sağqalım yalnız 0,4 il, yani altı aydan kısa aşkar edilmişdir.

Belgelenen 39 ölümün əsas səbəbləri birincili mərkəzi sinir sistemi limfomasının residivü və ya ilərlemesi, müalicəye bağlı nörotoksisite, ikinci xərçəngler və müalicə sırasındaki toksik ölümlerdir. Pasiyentlığa bağlı ölüm erkən və orta dövrdə baskınken, uzun yaşayan pasiyentlərda neyrokoqnitiv pozulma və ikinci xərçəngler daha görünən hala gelmiştir.

IELSG prognostik skoru, onlarca illık izləməte dahi sağqalımla güclü bdaxiliimde əlaqəli aşkar edilmişdir. Uzun süre hayatta kalan üç pasiyentnın başlanğıc IELSG skorları 0, 1 və 2’dir. Düşük riskli pasiyentlər daha uzun sağqalım göstərirken 4–5 puanlı yüksək risk grubunda median sağqalım 2,7 il olaraq bildirilmişdir.

Nəticəlar birincili mərkəzi sinir sistemi limfomasında çok uzunmüddətli remisyon və olası kürün mümkün olduğunu, lakin bunun az sayıda pasiyentda gerçekleştiğini göstərir. Tarihsel C5R yaklaşımının uzunmüddətli tümör kontrolü sağlayabildiği görülse de müalicə sırasındaki ölüm, gec nörotoksisite, çok gec residiv və ikinci xərçəng yükü önemlidir.

Bu tədqiqat günümüzde kullanılan rituksimab ehtiva edən rejimlerin, MATRix müalicəsinin, otolog kök hüceyrə naklinin və ya azaltılmış doz radioterapiyanin üstünlüğünü test etmemektedir. İncelenen müalicə 1982–2001 dönemine aittir və nəticəlar güncel müalicə protokollerine birbaşa aktarılmamalıdır.

Birincili mərkəzi sinir sistemi limfoması nədir?

Birincili mərkəzi sinir sistemi limfoması, mərkəzi sinir sistemi üçünde başlayan və başlanğıcta vücudun diğer bölgelerinde lenfoma aşkar edilməyən aqressiv bir extranodal non-Hodgkin lenfomadır. Beyin dokusu, beyin qişaları, beyin-onurğa beyni mayesi və gözlər xəstəlik tarafından etkilənebilir.

Tədqiqatdaki 43 pasiyentnın 41’inde, yani %95,3’ünde histolojik tip diffuz böyük B hüceyrəli limfoma olaraq bildirilmişdir. Pasiyentlar HIV enfeksiyonu və ya bilinen başka bir immunitet baskılanması bulunmayan kişilərden ibarətdir.

Pasiyentlığın nadir olması, pasiyent sailarının küçük kalmasına və müalicəlerin uzunmüddətli etkilərinin anlaşılmasını çətinləşdirir. Güncel klinik araşdırmaların izləmə süresi çoğunlukla birkaç il ilə məhduddır. Bu tədqiqat ise bazı pasiyentlərı dört on ildan uzun süre izleyerek çok gec residiv, bilişsel kayıp və ikinci xərçəng gibi kısa izləməlerde ortaya çıkmayan nəticəları görünən hala getirmektedir.

Tədqiqatnın temel problemi nədir?

Birincili mərkəzi sinir sistemi limfomasında müalicəye erkən yanıt elde edilmesi, pasiyentnın kalıcı olaraq iyiləştiği mənasına gəlməyə bilər. Xəstəlik illar sonra tekrar ortaya çıkabilir. Ayrıca müalicə, özellikle bütün beyne uygulanan radioterapiya, uzun vadede nörolojik və bilişsel sualnlara yol açabilir.

Tədqiqatnın temel sualsu şu şəkilde xülasə edilə bilər:

Yüksek doz metotreksat temelli C5R müalicəsinden sonra pasiyentlər 25–44 il boyunca nasıl bir sağqalım, residiv, neyrokoqnitiv pozulma və ikinci xərçəng örüntüsü göstərir?

Araşdırmacılar yalnız “kaç kişi hayatta kaldı?” sualsunu değil, şu sualları da dəyərlendirmiştir:

• Xəstəlik ne kadar süre kontrol altında kaldı?
• Nüksler ne zaman və hangi anatomik bölgelerde ortaya çıktı?
• Nüks sonrası sağqalım ne kadardı?
• Müalicə sonrası bilişsel və nörolojik pisləşmə ne zaman görüldü?
• İkinci primer xərçəngler hangi tezlikta ortaya çıktı?
• Pasiyentlar hangi nedenlerle öldü?
• Başlangıçtaki IELSG risk sınıflaması onlarca il sonra da əhəmiyyətli mıydı?

C5R rejimi nədir?

C5R, birincili mərkəzi sinir sistemi limfoması üçün geliştirilən tarihsel bir kombine müalicə yaklaşımıdır. Tədqiqatda rejimin temel biləşenleri şu şəkilde məlumatlmektedir:

• Yüksek doz metotreksat — HDMTX
• Yüksek doz sitarabin — HD-ARA-C
• Alkilleyici kimyaterapiya dərmanları
• Antrasiklinler
• Tüm beyne 20 Gy radioterapiya
• Lenfomanın bulunduğu bölgeye 30 Gy ek radioterapiya dozu

Tüm beyin radioterapiyasi 2 Gy’lik fraksiyalarla toplam 20 Gy olaraq tətbiq edilmişdir. Tümör bölgesine ayrıca 30 Gy’lik bir “boost”, yani ek odak dozu məlumatlmiştir. Mətn, müalicənin ayrıntılı kimyaterapiya takvimini ek tabloda verdiğini qeyd etməklə yanaşı bu ek tablo yüklenen PDF’de mövcud deyil. Bu səbəbdən dərmanların tam dozları və uygulama günleri bu daxilierikte yenidən yaradılmamışdır.

Bu müalicə neden tarihsel bir yaklaşım olaraq görülmelidir?

Pasiyentlar 1982–2001 arasında müalicə edilmiştir. Bu dönemde rituksimab, MATRix kombinasyonu, otolog kök hüceyrə nakliyle konsolidasyon və günümüzde kullanılan modern destek müalicəler rutin standartlar değildi.

Tədqiqatnın kendisi günümüzde:

• rituksimab ehtiva edən kimyaterapiyalerin,
• yüksek doz kimyaterapiya və otolog kök hüceyrə naklinin,
• azaltılmış doz bütün beyin radioterapiyasınin,
• radioterapiyanin ertelenmesi və ya kullanılmamasının

uzunmüddətli nörotoksisiteyi azaltmak amacıyla dəyərlendirildiğini izahktadır.

Bu səbəbdən C5R nəticəları modern müalicəlerin birbaşa müqayisə kolu deyil. Tədqiqat, tarihsel bir müalicə stratejisinin çok uzunmüddətli nəticəlarına ilişkin referans noktası sunmaktadır.

Araşdırma tasarımı

Bu yayın, daha əvvəl müalicə edilmiş pasiyentlərin məlumatlerini güncelleyen retrospektif bir kohort analizidir. İki pasiyent grubu birleştirilmiştir:

1. 1995’te yayımlanan ilk C5R tədqiqatsındaki 25 pasiyent
2. Aynı protokolle daha sonra müalicə edilən 18 pasiyent

İkinci gruptaki pasiyentlərin 15’i LNHCP93 protokolünde müalicə edilmiştir. Toplam 43 pasiyent analize alınmıştır.

Takip və sağqalım bilgiləri, bir pasiyent xariciında bütün kohort üçün elde edilmiştir. Bu pasiyent tanıdan 75 ay sonra residiv etmiş və daha sonra izləməten çıkmıştır. Veri kəsikm tarixi 1 Mart 2026’dır.

Pasiyent grubunun temel özellikleri

Kohort görece genç bir pasiyent grubudur. Pasiyentların təxminən dörtte üçü 60 yaş və ya altındadır. Bu durum, nəticəların daha yaşlı və eşlik eden xəstəlikları çox olan genel pasiyent nüfusuna birbaşa aktarılmasını sınırlandırmaktadır.

Müalicə sonunda yanıt

Müalicə sonunda dəyərlendiriləmeyen sekiz pasiyentnın dördü müalicə toksisitesi səbəbiyle ölmüş, biri xəstəlik ilərlemesi göstermiş, üçü ise toksisite səbəbiyle protokolü tamamlayamamıştır. Bu üç pasiyentda kimyaterapiya kürleri iptal edilmiş və radioterapiya daha erkən tətbiq edilmişdir.

Tam yanıt əldə edən pasiyentlərda median genel sağqalım 8,4 il, kısmi yanıt əldə edənlerde 3,9 il olaraq bildirilmişdir. Aradaki fərq log-rank testinde statistik olaraq əhəmiyyətlidır:

\[ p = 0{,}02 \]

Genel sağqalım neyi ifade ediyor?

Genel sağqalım, tanı tarixinden herhangi bir nedenle ölüme kadar gecen süredir. Pasiyentlığın ilərlemesi, müalicə toksisitesi, ikinci xərçəng və ya xəstəlik xariciı diğer nedenler eyni sonlanım üçünde dəyərlendirilir.

Tədqiqatda genel sağqalım Kaplan–Meier metodiyle hesablanmışdır. Kaplan–Meier tahmininin temel mantığı izah amacıyla şu formülle gösteriləbilir:

\[ \hat{S}(t) = \prod_{t_i \leq t}\left(1-\frac{d_i}{n_i}\right) \]

Burada:

• \(\hat{S}(t)\), t zamanında hayatta kalma olasılığının tahminini,
• \(d_i\), belirli zamanda gerçekleşen ölüm sayısını,
• \(n_i\), o zamandan hemen əvvəl izləməte olan pasiyent sayısını

ifade eder.

Bu denklem makalede açıkça yazılmamıştır; kullanılan Kaplan–Meier metodinin tədqiqat mantığını izahk üçün məlumatlmiştir.

Genel sağqalım nəticəları

Median izləmə süresi 35 il, izləmə aralığı 25–44 ildır. Değerlendiriləbilir 42 pasiyentnın 39’unda ölüm belgelenmiştir.

Median genel sağqalım:

\[ \mathrm{OS}_{medyan} = 7{,}0\ \text{il} \]

və %95 etibar intervalı:

\[ 1{,}9–12{,}1\ \text{il} \]

olaraq hesablanmışdır.

İlk C5R kohortu ilə daha sonra eyni protokolle müalicə edilən ikinci kohort arasında genel sağqalım açısından əhəmiyyətli fərq bulunmamıştır:

\[ p = 0{,}645 \]

20. sayfadaki genel sağqalım eğrisi ilk illarda hızlı bdaxiliimde düşmekte, təxminən 10. ildan sonra daha yavaş azalan uzun bir kuyruk göstərir. Eğrinin 25–44 il boyunca sıfırın üzərinde kalması, az sayıda pasiyentda çok uzunmüddətli sağqalım bulunduğunu göstərir.

25 ilı aşan üç sağqalım vakası

Üç pasiyent 27, 28 və 44 il sonra xəstəlik tapıntısu olmadan həyataktadır:

• Bir pasiyent 14 yaşında tanı almış, 44 il sonra hələ də profesyonel olaraq tədqiqatktadır.
• Bir pasiyent 30 yaşında tanı almış və təqaüdçü olaraq kurum xariciında həyataktadır.
• Bir pasiyent 57 yaşında tanı almış və təqaüdçü olaraq kurum xariciında həyataktadır.

Son iki pasiyentnın başlanğıc performans vəziyyəti 1’dir və her ikisinde de derin yerleşimli lenfoma aşkar edilmişdir.

Bu üç pasiyentnın IELSG skorları 0, 1 və 2’dir. Başka bir ifadeyle üçü de düşük və ya orta risk grubundadır.

Üç uzunmüddətlili sağqalım vakası, birincili mərkəzi sinir sistemi limfomasında kalıcı remisyon və ya olası kürün mümkün olabiləceğini göstərir. Ancak nisbət yalnız:

\[ \frac{3}{43} \times 100 \approx 7{,}0\% \]

səviyyəsindedir. Bu səbəbdən tədqiqat bütün pasiyentlər üçün yüksek bir kür nisbətı göstermemektedir.

Progresyonsuz sağqalım

Progresyonsuz sağqalım, tanıdan pasiyentlığın ilərlemesine, residive və ya herhangi bir nedenle ölüme kadar gecen süredir.

Median progresyonsuz sağqalım:

\[ \mathrm{PFS}_{medyan} = 4{,}7\ \text{il} \]

və %95 etibar intervalı:

\[ 0{,}33–9{,}01\ \text{il} \]

olaraq bildirilmişdir.

20. sayfadaki progresyonsuz sağqalım eğrisi, genel sağqalım eğrisinden daha erkən düşmektedir. Bu beklenen bir durumdur; çünki progresyonsuz sağqalım yalnız ölümü değil, pasiyentlığın geri dönmesini və ya ilərlemesini de olay olaraq saymaktadır.

Üç uzunmüddətlili sağqalım pasiyentsı 27, 28 və 44 ildır progresyonsuz olaraq həyataktadır.

Olaysız sağqalım

Olaysız sağqalım, müalicənin kəsiklmesi, xəstəlik ilərlemesi və ya residiv gibi olayları ehtiva edən daha geniş bir sonlanımdır. Median olaysız sağqalım 6,1 il və etibar intervalı 0–12 il olaraq məlumatlmiştir.

Raporda olaysız sağqalımın progresyonsuz sağqalımdan daha uzun görünmesi dikkat gerektirmektedir. Müalicə kəsiklmesini de olay kabul eden daha geniş bir sonlanımın, eyni pasiyent grubunda PFS’den daha uzun olması olağan beklentiyle uyğun deyil. Fərqlı analiz kümeleri və ya olay tanımlarının tətbiq edilmiş olması mümkündür; lakin metin bu durumu izahmaktadır.

Nükslerin tez-tezlığı və yerleşimi

Müalicəyi tamamlayarak tam və ya kısmi yanıt əldə edən 35 pasiyentnın 24’ünde residiv görülmüşdür:

\[ \frac{24}{35} \times 100 = 68{,}6\% \]

Mərkəzi sinir sistemi xariciındaki residivler:

• İki pasiyentda kemik iliği
• Bir pasiyentda meme
• Bir pasiyentda çok odaklı lenf düğümleri

olaraq bildirilmişdir.

İki pasiyentda müalicəden on ildan daha uzun süre sonra residiv görülmüşdür. Bunlardan biri mərkəzi sinir sisteminde, diğeri yalnız gözde ortaya çıxmışdır.

Bu tapıntı, uzun süre residivsüz kalmanın riski tamamen ortadan kaldırmadığını göstərir. Bununla belə tədqiqat düzenli görüntüleme takibinin çok gec residivleri saptamada həyat süresini uzattığını kanıtlamamaktadır.

Nüks sonrası sağqalım

Nüks sonrası median sağqalım 9,6 ay olaraq hesablanmışdır:

\[ \mathrm{Nüks\ sonrası\ medyan\ sağkalım} = 9{,}6\ \text{ay} \]

%95 etibar intervalı 2,0–16,8 aydır.

20. sayfadaki residiv sonrası sağqalım eğrisi ilk illarda keskin bdaxiliimde düşmektedir. Pasiyentların önemli bölməü residivten sonraki ilk birkaç il üçünde hayatını kaybetmiştir. Bununla belə az sayıda pasiyentda daha uzun sağqalım görülmektedir.

Bu tarihsel kohorttaki residiv müalicəleri günümüzde kullanılan kurtarma müalicəlerinden fərqlı ola bilər. Tədqiqat residiv sonrası uygulanan bütün müalicəleri ayrıntılı bdaxiliimde müqayisəmaktadır.

IELSG prognostik skoru nədir?

IELSG skoru, birincili mərkəzi sinir sistemi limfomasında başlanğıc riskini sınıflandırmak üçün kullanılan prognostik bir sistemdir. Makaleye göre skor şu özellikleri daxilierir:

• Yaş
• Performans durumu
• Mərkəzi sinir sistemi üçündeki xəstəlik yerleşimi
• Beyin omurilik sıvısı protein səviyyəsi
• Laktat dehidrogenaz səviyyəsi

Pasiyentlar üç ana gruba ayrılmıştır:

21. sayfadaki Kaplan–Meier grafiğinde aşağı riskli 0–1 puan grubu en yüksek sağqalım eğrisini, 4–5 puan grubu ise en düşük eğriyi göstərir. Gruplar arasındaki fərq statistik olaraq əhəmiyyətlidır:

\[ p<0{,}005 \]

Skorun onlarca il sonra dahi sağqalım eğrilərini ayırabilmesi, başlanğıctaki xəstəlik və pasiyent özelliklerinin uzunmüddətli nəticə üzərindeki etkisinin kalıcı olduğunu düşündürmektedir.

Yaş və performans vəziyyəti

60 yaş və altındaki pasiyentlərda median genel sağqalım 8,0 il, 60 yaş üzərindekilərde 2,8 il olaraq bildirilmişdir:

\[ p = 0{,}04 \]

Performans durumu 0–1 olan pasiyentlərda median sağqalım 9,4 il, performans vəziyyəti 2–4 olanlarda 3,9 ildır:

\[ p = 0{,}023 \]

Bu nəticələr daha genç və günlük işlevselliği daha iyi pasiyentlərin daha uzun yaşadığını göstərir. Ancak pasiyent sayısı küçük olduğu üçün yaş və performans vəziyyəti alt gruplarının güven aralıkları geniştir.

Neyrokoqnitiv pozulma nasıl dəyərlendirildi?

Tədqiqatnın müalicə döneminde pasiyentləra düzenli və iləriye dönük nöropsikolojik test uygulanmamıştır. Araşdırmacılar illar sonra elektronik pasiyent qeydlarını tarayarak hekimlerin müalicəyle əlaqəli kabul ettiği ilərleyici nörobilişsel pisləşmənin ilk kaydedildiği tarixi belirlemiştir.

Bu metod şu tür bozulmaları yakalayabilir:

• Hekim tarafından fərq edilən belirgin bilişsel geriləme
• Günlük həyat işlevinde görülen nörolojik pisləşmə
• Tıbbi qeydlara girecek kadar ciddi bellek və ya yürütücü işlev bozukluğu

Ancak hafif bilişsel sualnlar və ya standart test olmadan fərq edilmeyen dəyişiklikler qeydlara gecmemiş ola bilər.

Neyrokoqnitiv pozulma nəticəları

Toplam 14 pasiyentda neyrokoqnitiv pozulma kaydı aşkar edilmişdir. Kaplan–Meier metodiyle 20 illık kümülatif nisbət təxminən %60 olaraq hesablanmışdır.

Tanıdan neyrokoqnitiv pozulmanın ilk raporlanmasına kadar gecen median süre:

\[ 15{,}3\ \text{il} \]

və %95 etibar intervalı:

\[ 2{,}4–28{,}2\ \text{il} \]

olaraq bildirilmişdir.

Neyrokoqnitiv pozulmanın ilk raporundan sonraki median sağqalım 6,1 ildır:

\[ 95\%\ GA = 0–11{,}3\ \text{il} \]

22. sayfadaki ilk grafik, bozulma nisbətının ilk illarda yüksəldiğini və 20. il çevresinde təxminən %60’a ulaştığını göstərir. İkinci grafik, bilişsel bozulma kaydından sonra sağqalımın zaman üçünde kademeli bdaxiliimde azaldığını göstərir.

Neyrokoqnitiv pozulma yalnız radioterapiyaden mi mənbəlandı?

Tədqiqat neyrokoqnitiv pozulmayı müalicəyle əlaqəli bir gec toksisite olaraq dəyərlendirmektedir. Özellikle bütün beyin radioterapiyasınin uzunmüddətli bilişsel etkisi üzərinde durulmaktadır.

Bununla belə mevcut məlumat, bütün neyrokoqnitiv pozulmaların yalnız radioterapiyaden mənbəlandığını kəsikn olaraq göstermez. Diğer olası katkılar şunlardır:

• Pasiyentlığın kendisi və mərkəzi sinir sistemi üçündeki hasar
• Gizli və ya daha sonra ortaya çıkan residiv
• Yaşlanma
• Vasküler və ya başka nörolojik xəstəliklar
• Kemoterapinin uzunmüddətli etkiləri

Neyrokoqnitiv pozulma yaşayan 14 pasiyentnın dokuzunda residiv belgelenmiştir. Bu dokuz pasiyentnın beşinde residiv, bilişsel bozulma kaydından sonra teşhis edilmiştir. Bu ilişki, bazı pasiyentlərda erkən bilişsel dəyişimin yaklaşan residivle bağlantılı olabiləceğini düşündürse de nedensellik kanıtlamaz.

Yaşa göre neyrokoqnitiv pozulma məlumatsindeki tutarsızlık

Nəticə bölməünde neyrokoqnitiv pozulmaya kadar gecen sürenin 60 yaş üzərindeki pasiyentlərda daha kısa olduğu belirtilmekte; lakin hemen ardından məlumatlen dəyərler 18,4 il və 2,9 il şeklindedir.

18,4 il, 2,9 ildan daha uzun olduğu üçün metindeki “daha kısa” ifadesi ilə saiların sırası birbiriyle uyğun deyil. Hangi dəyərin yaşlı, hangisinin genç gruba ait olduğu revize edilmiş bir metinde açıklığa kavuşturulmalıdır. Bu daxilierikte dəyərlerin yönü düzeltilmemiştir.

İkinci primer xərçəngler

Takip sırasında altı pasiyentda PCNSL xariciında ikinci birincili xərçəng teşhis edilmiştir:

PCNSL tanısından ikinci xərçənge kadar gecen median süre 11,1 ildır.

İkinci xərçəng tanısından sonraki median sağqalım:

\[ 0{,}4\ \text{il} \]

və %95 etibar intervalı:

\[ 0–0{,}67\ \text{il} \]

olaraq bildirilmişdir. Bu süre altı aydan kısadır. Yalnızca melanom teşhisi konan bir pasiyentnın ikinci xərçəng tanısından 15 il sonra hayatta olduğu qeyd edilmişdir.

22. sayfadaki üçüncü grafik, ikinci xərçənglerin çoğunlukla müalicəden illar sonra ortaya çıktığını və kümülatif nisbətın uzun izləmə boyunca yüksəlmeye devam ettiğini göstərir.

İkinci xərçəng nisbətındaki fərqlı raporlamalar

Preprintin fərqlı bölməlerinde ikinci xərçənglerin tahmini kümülatif nisbətı fərqlı bdaxiliimlerde məlumatlmiştir:

• Özette 20 ilda %38
• Nəticə bölməünde 15 ilda %38
• Tartımma bölməünde %28
• Şəkil 3C’de uzunmüddətlide təxminən %38 səviyyəsinde plato

Bu ifadeler eyni zaman noktasını və eyni nisbətı tutarlı bdaxiliimde vermemektedir. Ham olaraq ikinci xərçəng görülen pasiyent sayısı altı, nisbət ise:

\[ \frac{6}{43} \times 100 = 13{,}9\% \]

olaraq kəsikndir. %28 və ya %38 dəyərleri Kaplan–Meier benzeri zaman-aşımı tahminlerini ifade etmektedir və küçük pasiyent sayısı səbəbiyle belirsizlikleri yüksektir.

Ölüm səbəbləri

Belgelenen 39 ölümün dağılımı şöyledir:

Xəstəlik residivü və ya ilərlemesi ölümlerin en büyük bölməünü oluşturmuştur. Bununla belə nörotoksisite və ikinci xərçənglerin her biri beş ölüme neden olmuştur. Bu durum, uzunmüddətli yaşayan pasiyentlərda müalicənin gec etkilərinin ölüm səbəbləri üçünde önemli bir paya ulaşabildiğini göstərir.

Ölüm tablosundaki hesaplama fərqlılığı

Tablo 2’de PCNSL residivüne bağlı 24 ölüm üçün %48,8 yazılmıştır. Ancak:

\[ \frac{24}{43} \times 100 = 55{,}8\% \]

olduğu üçün tabloda məlumatlen yüzde aritmetik olaraq uyğun deyil. Özet bölməünde eyni sayı düzgün bdaxiliimde %55,8 olaraq məlumatlmiştir.

Tabloda “hayatta” kategorisinde dört kişi gösterilmektedir. Bunlardan biri 75. ayda residiv sonrası izləməten çıkan və ölüm tarixi belgelenmeyen pasiyentdır. Kesin olaraq xəstəliksız yaşadığı düzgünlanan pasiyent sayısı üçtür.

Müalicəye bağlı ölüm nisbətındaki tutarsızlık

Tədqiqatnın “Highlights” bölməünde müalicəye bağlı mortalite %14 olaraq qeyd edilmişdir. Buna qarşılık özet, nəticə və ölüm tablosunda müalicə sırasında dört ölüm bildirilmişdir:

\[ \frac{4}{43} \times 100 = 9{,}3\% \]

Tablo 2’de nisbət %9,2 olaraq yuvarlanmıştır. %14 dəyərinin hangi payda və ya ek vaka tanımıyla hesaplandığı izah edilməmişdir.

Müalicə sırasında gerçekleşen dört ölümden birinin xəstəlik ilərlemesi bağlamında olduğu tablo dipnotunda belirtilmektedir. Bu durum “toksik ölüm” ilə “müalicə sırasında ölüm” tanımlarının eyni şəkilde kullanılmamış olabiləceğini düşündürmektedir.

Geç residiv raporlamasındaki fərq

Nəticə bölməünde on ildan sonra iki gec residiv bulunduğu belirtilmektedir. Tartımma bölməünde ise 15 ildan sonra da residivlerin ortaya çıktığı yazılmıştır.

Bu ifadeler birbirini tamamen xaricilamasa da iki gec residivün tam zamanları ana metinde məlumatlmediği üçün hangi residivün 10, hangisinin 15 ilı aştığı açık deyil.

C5R ilə modern müalicəler qarşılaştırılabilir mi?

Tədqiqat, C5R nəticəlarını modern araşdırmalardaki sağqalım nəticəlarıyla tartımmaktadır. Rituksimab ehtiva edən müalicəler, MATRix rejimi, otolog kök hüceyrə nakli və azaltılmış doz bütün beyin radioterapiyasıyle daha yüksek kısa və orta dönem sağqalım nisbətları bildirilmişdir.

Ancak fərqlı tədqiqatlar arasında birbaşa üstünlük müqayisəsı yapılamaz. Çünkü:

• Pasiyent yaşları və performans durumları fərqlıdır.
• Görüntüleme və tanı metodleri dəyişmiştir.
• Destek müalicəleri gelişmiştir.
• Nüks müalicəleri fərqlıdır.
• Modern araşdırmaların izləmə süreleri çoğunlukla daha kısadır.
• Tarihsel C5R kohortu seçilmiş və görece genç pasiyentlərdan ibarətdir.

Bu səbəbdən C5R’nin modern rejimlerden üstün və ya onlara eşdəyər olduğu sonucu çıkarılamaz.

Tədqiqatnın güclü yönleri

• Olağanüstü uzun izləmə: Median izləmə 35 il, minimum izləmə 25 ildır.
• Dört on ilı aşan sağqalım məlumatsi: Bir pasiyentda 44 illık xəstəliksız sağqalım belgelenmiştir.
• Arxariciık pasiyent dahil edilmesi: Merkezde C5R alan bütün uygun pasiyentlərin analize alınması hədəflenmiştir.
• Ölüm səbəblərinin ayrıştırılması: Xəstəlik, nörotoksisite, ikinci xərçəng və müalicə ölümleri ayrı göstərilmişdir.
• Geç olayların incelenmesi: On ildan sonraki residivler, neyrokoqnitiv pozulma və ikinci xərçəngler dəyərlendirilmiştir.
• Kaplan–Meier eğriləri: Genel sağqalım, progresyonsuz sağqalım, residiv sonrası sağqalım və gec toksisiteler zaman üçünde göstərilmişdir.
• IELSG skorunun çok uzunmüddətli düzgünlanması: Başlangıç risk sınıfı onlarca il sonra da sağqalımı ayırmıştır.
• İşlevsel nəticəların belirtilmesi: Uzun yaşayan pasiyentlərin tədqiqat və müstəqil həyata durumları raporlanmıştır.

Tədqiqatnın məhdudlıkları

• Küçük örneklem: Yalnızca 43 pasiyent bulunmaktadır.
• Tek merkez: Nəticəlar mərkəzin pasiyent seçimini və klinik deneyimini yansıtabilir.
• Retrospektif güncelleme: Uzun dönem məlumatlerin bir bölməü eski qeydların geriye dönük incelenmesine dayanmaktadır.
• Tarihsel müalicə: Rituksimab və modern konsolidasyon yaklaşımları kullanılmamıştır.
• Seçilmiş pasiyent grubu: Pasiyentların çoğu 60 yaşın altında və modern toplum kohortlarına göre görece uygundur.
• Nöropsikolojik test yoxdur: Bilişsel bozulma standart və iləriye dönük testlerle ölçülmemiştir.
• Hafif bilişsel etkilər kaçmış ola bilər: Yalnızca tıbbi qeydlara gecen belirgin pisləşməler yakalanmıştır.
• Nörotoksisite səbəbləri ayrıştırılamamıştır: Radyoterapi, kimyaterapiya, residiv və yaşlanmanın katkıları ayrı ölçülmemiştir.
• İkinci xərçəng sayısı azdır: Altı olay üzərinden kümülatif nisbət tahmini yapılmıştır.
• Takipten çıkan pasiyent vardır: Bir pasiyent residiv sonrası uzunmüddətli izlenememiştir.
• Nüks sonrası müalicəler ayrıntılı deyil: Kurtarma müalicəlerinin nəticəları qarşılaştırılmamıştır.
• Modern müalicəlerle birbaşa müqayisə yapılamaz: Randomize bir müqayisə deyil.
• Raporlama tutarsızlıkları vardır: Müalicə mortalitesi, ikinci xərçəng nisbətı, ölüm yüzdesi və yaşa göre bilişsel bozulma ifadeleri eyni deyil.
• Güven aralıkları geniştir: Küçük örneklem özellikle sağqalım eğrisinin uzun kuyruk bölməünde belirsizliği artırmaktadır.
• Hakem dəyərlendirmesi yoxdur: Nəticələr hələ müstəqil bilimsel incelemeden gecmemiştir.

Tədqiqat ne söylüyor?

• C5R ilə müalicə edilən bazı PCNSL pasiyentlərinda 25–44 illık xəstəliksız sağqalım mümkündür.
• Median genel sağqalım 7,0 ildır.
• Median progresyonsuz sağqalım 4,7 ildır.
• Tam və ya kısmi yanıt əldə edən pasiyentlərin çoğunda daha sonra residiv görülmüşdür.
• On ildan sonra dahi residiv ortaya çıkabilir.
• Nüks sonrası median sağqalım kısadır.
• IELSG skoru çok uzunmüddətli sağqalımı ayırmaktadır.
• Üç pasiyent 27, 28 və 44 il sonra xəstəliksız həyataktadır.
• Neyrokoqnitiv pozulma uzunmüddətli yaşayan pasiyentlərda önemli bir sualn ola bilər.
• İkinci primer xərçəngler illar sonra ortaya çıkabilir və bu seride kötü prognoz göstermiştir.
• Pasiyentlığın yanı sıra nörotoksisite və ikinci xərçəngler de uzunmüddətli ölüm səbəbləridir.

Tədqiqat ne söylemiyor?

• C5R rejiminin güncel standart müalicəden üstün olduğunu göstermemektedir.
• Bütün pasiyentlərin C5R ilə kür olacağını göstermemektedir.
• Üç uzunmüddətlili sağqalım vakasının hangi biyolojik özellik səbəbiyle iyiləştiğini belirlememektedir.
• Tüm beyin radioterapiyasinin bütün bilişsel bozulmalardan tek başına sualmlu olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Radyoterapinin çıkarılmasının eyni tümör kontrolünü sağlayacağını göstermemektedir.
• İkinci xərçənglerin birbaşa C5R müalicəsinden mənbəlandığını kanıtlamamaktadır.
• Düzenli beyin görüntülemesinin gec residivlerden ölümü azalttığını göstermemektedir.
• Modern rituksimab, MATRix və ya otolog nakil müalicəlerinin 25–40 illık nəticəlarını bildirmemektedir.
• Neyrokoqnitiv pozulmanın ayrıntılı türünü və ya şiddetini standart testlerle göstermemektedir.
• Bu tarihsel rejimin bu gün eyni şəkilde uygulanmasını önermemektedir.

Geçmiş açısından önemi

C5R, yüksək dozalı metotreksat və sitarabin temelli ilk kuşak yoğun PCNSL müalicəlerinden biridir. Bu rejimlerin geliştirilmesinden əvvəl birincili mərkəzi sinir sistemi limfomasında uzunmüddətli sağqalım oldukça məhdudydı.

Tədqiqat, tarihsel bir müalicənin bazı pasiyentlərda onlarca illık xəstəlik kontrolü sağlayabildiğini göstərir. Aynı zamanda bu başarının ağır erkən toksisite və gec nörolojik nəticəlarla birlikte elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Bugün açısından önemi

Modern xərçəng müalicəlerinde yalnız ilk beş illık sağqalıma bakmak yeterli olmayabilir. Bir müalicə pasiyentlığı uzun süre kontrol ederkən 10–20 il sonra bilişsel bozulma və ya ikinci xərçəng riskini artırabilir.

Bu tədqiqat, güncel PCNSL araşdırmalarında şu nəticəların uzun süre izlenmesi gerektiğini göstərir:

• Genel və progresyonsuz sağqalım
• Çok gec residivler
• Bilişsel işlevler
• Bağımsız həyat və mesleğe dönüş
• İkinci primer xərçəngler
• Pasiyentlığa bağlı olmayan gec ölümler

Gelecek açısından önemi

Modern rejimlerle müalicə edilən pasiyentlərin 20–30 illık nəticəları hələ büyük ölçüde bilinmemektedir. Gelecekte:

• Rituksimab və MATRix müalicəlerinin çok uzunmüddətli nəticəları,
• Otolog kök hüceyrə nakli sonrası bilişsel işlev,
• Azaltılmış doz radioterapiyanin uzunmüddətli nörotoksisitesi,
• Radyoterapi uygulanmayan pasiyentlərdaki çok gec residivler,
• Uzun dönem həyat kalitesi və müstəqillık,
• İkinci xərçəng riski,
• Çok uzun yaşayan pasiyentlərin biyolojik və genetik özellikleri

iləri araşdırmalarda dəyərlendirilmelidir.

Gündelik həyata etkisi

Tədqiqatnın insan həyatı açısından en güclü məlumatsi, üç pasiyentnın müalicəden onlarca il sonra müstəqil həyatını sürdürmesidir. Bir pasiyent 44 il sonra hələ də tədqiqatktadır. Bu durum, ağır bir mərkəzi sinir sistemi xərçənginden sonra uzun və işlevsel bir həyatın mümkün olabiləceğini göstərir.

Digər tərəfdən uzun həyatak, müalicənin etkilərinin tamamen sona erdiği anlamına gelmemektedir. Bellek, dikkat, planlama, hareket və günlük həyat müstəqillığındaki dəyişiklikler illar sonra ortaya çıkabilir. İkinci xərçəng riski de izləmə süresi uzadıkça önem kazanmaktadır.

Bu səbəbdən PCNSL sonrası izləmə yalnız ilk birkaç il tümör residivü aramakla məhdud kalmamalı; bilişsel işlev, nörolojik durum, həyat müstəqillığı və yeni xərçəng belirtiləri de uzunmüddətlide dəyərlendirilmelidir. Tədqiqat belirli bir tarama takviminin üstünlüğünü test etmemiştir; izləmə planı pasiyentnın yaşı, müalicəsi və klinik durumu düzgünltusunda hekimler tarafından belirlenmelidir.

Tədqiqatnın Metodi və Nəticələrı

Araşdırma tasarımının teknik özeti

C5R müalicəsinin bildirilən biləşenleri

Başlangıçtaki IELSG risk dağılımı

Skor 0 grubunda yalnız üç pasiyent bulunduğundan 39,7 illık median tahmini son derece küçük bir örnekleme dayanmaktadır və geniş belirsizlik daxiliermektedir.

Temel sağqalım nəticəları

Nüks nəticəlarının teknik özeti

Geç toksisite və ikinci xərçəng nəticəları

Ölüm səbəblərinin teknik özeti

Şəkil 1’in anlattığı temel nəticə

20. sayfadaki dört grafik birlikte dəyərlendirildiğinde:

1. Genel sağqalım ilk illarda hızla azalmaktadır.
2. Progresyonsuz sağqalım genel sağqalımdan daha erkən düşmektedir.
3. Toksik ölüm, ilərleme və residiv olaylarının önemli bölməü ilk illarda birikmektedir.
4. Nüks sonrası sağqalım çoğu pasiyent üçün kısadır.
5. Az sayıda pasiyentda 25–44 ila uzanan bir sağqalım kuyruğu bulunmaktadır.

Şəkil 2’nin anlattığı temel nəticə

21. sayfadaki IELSG grafiğinde aşağı riskli 0–1 puan grubu uzunmüddətli boyunca en yüksek sağqalımı göstərir. 4–5 puanlı yüksək risk grubunun eğrisi ilk illarda hızla düşmekte və təxminən 15. il civarında sıfıra ulaşmaktadır.

Bu görsel, IELSG skorunun yalnız qısamüddətli müalicə yanıtını değil, onlarca illık sağqalımı da ayırabildiğini göstərir.

Şəkil 3’ün anlattığı temel nəticə

22. sayfadaki üç grafik:

• Neyrokoqnitiv pozulmanın müalicəden illar sonra birikmeye devam ettiğini,
• Bozulma başladıktan sonra sağqalımın giderek azaldığını,
• İkinci xərçənglerin çoğunlukla uzun gecikme sonrasında ortaya çıktığını

göstərir.

Bu grafikler, PCNSL müalicəsinin başarısını yalnız tümör kontrolüyle dəyərlendirmenin yetersiz olduğunu; çok uzunmüddətli nörolojik və onkolojik nəticəların da hesaba katılması gerektiğini ortaya koymaktadır.

Teknik olaraq en önemli yorum

Tədqiqat iki fərqlı gerçeği eyni anda göstərir:

1. Tarihsel və yoğun bir müalicəyle az sayıda pasiyentda 25–44 illık xəstəliksız həyat mümkündür.
2. Uzun izləmə, erkən tədqiqatlarda görünmeyen ciddi gec residiv, neyrokoqnitiv pozulma və ikinci xərçəng yükünü ortaya çıkarmaktadır.

Bu səbəbdən çok uzun sağqalım ilə düşük uzunmüddətli toksisite eyni şey deyil. Bir müalicə tümörü uzun süre kontrol ederkən pasiyentnın bilişsel işlevi, müstəqillığı və ikinci xərçəng riski üzərinde önemli nəticəlar oluşturabilir.

Mənbə və Metod Notu

Bu daxilierik, Jean-Yves Blay, Sylvain Lamure, Waisse Waissi, Marie-Pierre Sunyach, Haifa Bahri, Philippe Rey, Catherine Chassagne-Clement, Emmanuelle Nicolas-Virelizier, Amine Belhabri, Yann Guillermin, Pierre Biron, Catherine Sebban, Thierry Philip, Hervé Ghesquieres və Anne-Sophie Michallet tarafından hazırlanan “Twenty-five years survival of primary central nervous system lymphomas treated with the C5R regimen” başlıqlı tədqiqatya dayanmaktadır.

Tədqiqat, 1982–2001 arasında C5R rejimiyle müalicə edilmiş 43 birincili mərkəzi sinir sistemi limfoması pasiyentsının 1 Mart 2026’ya kadar güncellenen nəticəlarını inceleyen retrospektif çok uzunmüddətli kohort preprintidir. Yeni bir randomize klinik deney deyil.

Pasiyentların bir bölməü ilk C5R prospektif araşdırmasından, bir bölməü ise eyni müalicənin uygulandığı sonraki protokollerden gelmektedir. Mevcut analiz eski tədqiqat məlumatleri, elektronik pasiyent qeydları və uzunmüddətli ölüm/residiv bilgilərinin geriye dönük olaraq birleştirilmesine dayanmaktadır.

Mətnde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” və “Preprint not peer reviewed” ifadeleri bulunmaktadır. Dolayısıyla tədqiqat hakem dəyərlendirmesinden gecmemiştir. PDF’de nihai dergi kabulü və ya hakemli yayın statüsü düzgünlanmamaktadır.

Araşdırmanın ulusal sağlık otoriteleri tarafından Ekim 2025’te MR004 metodi kapsamında R201-004-230 numarasıyla onaylandığı qeyd edilmişdir. Anonim məlumatlerin retrospektif kullanımı səbəbiyle resmî etik kurul onayı və bilgiləndirilmiş onamdan feragat edildiği açıklanmıştır. Ölüm tarixi bulunmayan pasiyentlərdan ulaşılabilənlerle araşdırmaya itirazları bulunup bulunmadığını düzgünlamak amacıyla ilətişim kurulmuştur.

Tədqiqat tarihsel bir müalicə rejimini dəyərlendirmektedir. Nəticəlar günümüzde kullanılan rituksimab ehtiva edən kimyaterapiyaler, MATRix rejimi, otolog kök hüceyrə nakli və ya azaltılmış doz radioterapiyaye birbaşa uygulanamaz.

Nörobilişsel işlevler müalicə döneminde standart testlerle iləriye dönük olaraq ölçülmemiştir. Bildirilən neyrokoqnitiv pozulmalar, elektronik pasiyent qeydlarında hekimlerin klinik olaraq əhəmiyyətli kabul ettiği pisləşməlere dayanmaktadır. Bu səbəbdən gerçek bilişsel etkilər olduğundan az və ya fərqlı tahmin edilmiş ola bilər.

İkinci xərçəng nisbətı, müalicə mortalitesi, bazı ölüm yüzdeleri və yaşa göre neyrokoqnitiv pozulma süresi metnin fərqlı bölməlerinde tutarlı deyil. Bu daxilierikte bu fərqlılıklar gizlenmemiş, tədqiqat üçünde bildirildikleri bdaxiliimde açıklanmıştır.

Uzun dönem sağqalım yalnız üç kəsikn xəstəliksız sağqalım vakasına dayanmaktadır. Bir başka pasiyent 75. ayda residiv ettikten sonra izləməten çıkmıştır və güncel həyat durumu belgelenmemiştir.

Tədqiqat C5R’nin modern müalicəlerden üstün olduğunu, bütün pasiyentlərda kür sağladığını və ya bütün neyrokoqnitiv pozulmaların radioterapiyaden mənbəlandığını göstermemektedir. İkinci xərçənglerle müalicə arasında da birbaşa nedensellik kanıtı sunmamaktadır.

Bu makale yalnız yüklenen PDF’deki pasiyent məlumatleri, metodler, tablolar, Kaplan–Meier grafikleri, nəticəlar və yazarların yorumlarına dayanılarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan müalicə üstünlüğü, güvenlik garantisi, kür garantisi və ya güncel klinik uygulama önerisi eklenmemiştir.