Saikat Mukherjee və həmkarları, mRNA daşıyıcılarında istifadə olunan lipid nanohissəciklərin (lipid nanoparticles, LNP) istehsal zamanı hansı ölçülərə və hansı ölçü paylanmasına çatacağını proqnozlaşdırmaq üçün təcrübələrlə doğrulanmış çoxmiqyaslı mexanistik model hazırlayıblar. Yanaşma; turbulent su-etanol qarışığının hesablama maye dinamikası (CFD) ilə modelləşdirilməsini, LNP nüvələnməsi və böyüməsinin populyasiya balansı tənlikləri ilə izlənməsini və naməlum kinetik parametrlərin eksperimental hissəcik ölçüsü paylanmalarına qarşı Bayesçi Markov Zənciri Monte Karlo üsulu ilə qiymətləndirilməsini birləşdirir. Parametrlərin müəyyənləşdirilməsində istifadə olunan şərtlərdə model ilə təcrübə arasındakı orta uyğunluq R²=0,975, parametr qiymətləndirilməsində istifadə olunmayan yeni şərtlərdə isə R²=0,9513 kimi bildirilib. Model həmçinin ümumi axın sürəti artdıqda LNP ölçüsünün ümumiyyətlə azaldığını, lakin su/etanol axın nisbətinin təsirinin qarışma keyfiyyətindən və qarışma zamanı ayrılan istilikdən asılı olduğunu göstərib. Bununla yanaşı model yalnız sferik nanohissəcikləri, nüvələnmə və böyüməni təmsil edir; lipid-lipid, lipid-mRNA qarşılıqlı təsirlərini, aqlo-merləşməni və qırılmanı əhatə etmir. Buna görə nəticələr istifadə olunan LNP formulasiya və istehsal şərtləri çərçivəsində qiymətləndirilməlidir.

Türkiyə baxımından tədqiqat, mRNA və digər nuklein turşusu daşıyıcılarının istehsalında təcrübə sayını azalda biləcək fizika əsaslı proses modellərinin necə qurula biləcəyinə dair mühüm mühəndislik yanaşması təqdim edir. Lakin araşdırmada Türkiyəyə məxsus istehsal infrastrukturu, formulasiya, tənzimləyici proses və ya proses məlumatı yoxdur. Türkiyədə oxşar istehsal prosesinə tətbiq ediləcək modelin istifadə olunan ionlaşa bilən lipid, lipid nisbətləri, qarışdırıcı həndəsəsi, axın şərtləri və analitik ölçmə sistemi üçün yenidən kalibrlənməsi və eksperimental olaraq doğrulanması lazımdır.

Tədqiqatın əsas problemi nədir?

Lipid nanohissəciklərin ölçüsü və ölçü paylanması mRNA əsaslı daşıma sistemlərinin mühüm keyfiyyət xüsusiyyətləri arasındadır. Tədqiqatçılar LNP-nin ölçüsü, forması və səth yükü kimi fiziki-kimyəvi xüsusiyyətlərinin bioloji maneələri keçmə, hüceyrəyə daxil olma və hədəf toxumalara çatma davranışı baxımından mühüm olduğunu vurğulayırlar.

Müasir LNP istehsalında lipidlərin olduğu etanol axını ilə RNA-nın olduğu sulu axın sürətlə qarışdırılır. Həlledici mühitinin dəyişməsi lipidlərin öz-özünə təşkilini və nanohissəciklərin yaranmasını təşviq edir. Mikroaxınlı qarışdırıcılar və turbulent reaktiv qarışdırıcılar bu məqsədlə istifadə oluna bilər. Bununla belə istehsal parametrləri dəyişdirildikdə LNP-nin nə üçün müəyyən ölçü paylanmasına çatdığını ilk prinsiplərdən izah edən və proses nəzarətində istifadə oluna bilən mexanistik modellərin kifayət qədər olmaması tədqiqatın hədəflədiyi əsas boşluqdur.

Yeni yanaşmanın əsas ideyası nədir?

Tədqiqatçılar LNP yaranması ilə anti-həlledici kristallaşma arasında mexanistik oxşarlıq qurublar. Anti-həlledici kristallaşmada həlledici mühitinin dəyişməsi həllolmanı azaldaraq supersaturasiyanı, nüvələnməni və böyüməni təşviq edir. Tədqiqatda lipidlərin su-etanol qarışığındakı davranışı da oxşar faza ayrılması və populyasiya balansı çərçivəsində modelləşdirilib.

Mənbənin Şəkil 1-i yanaşmanı üç mərhələdə göstərir. Birinci hissədə etanol daxilində ionlaşa bilən lipid, PEG-lipid, köməkçi lipid və xolesterin ilə sulu fazadakı RNA toqquşan reaktiv qarışdırıcıda görüşür. İkinci hissədə supersaturasiyadan nüvələnməyə, sonra isə hissəcik böyüməsinə uzanan mexanizm göstərilir. Üçüncü hissədə isə CFD və populyasiya balansı ilə hesablanan hissəcik ölçüsü paylanması eksperimental paylanma ilə müqayisə olunur və nüvələnmə ilə böyümə parametrləri Bayesçi üsulla qiymətləndirilir.

Təcrübələrdə həqiqi mRNA istifadə olunubmu?

Eksperimental istehsalda təmizlənmiş Torula Ambion Yeast RNA istifadə olunub və mənbə bunu mRNA yükünü təqlid edən bir mRNA cargo mimic kimi təsvir edib. Bu fərq mühümdür: eksperimental sistemdə istifadə olunan RNA müəyyən bir terapevtik mRNA məhsulu kimi təqdim olunmur.

LNP formulasiyası hansı lipidlərdən ibarətdir?

Ümumi lipid qarışığı dörd komponentdən hazırlanıb:

• ALC-0315: ionlaşa bilən lipid,
• Xolesterin,
• DSPC: 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,
• DMG-PEG2000: PEG tərkibli lipid.

Komponentlərin mol nisbəti müvafiq olaraq 50:38,5:10:1,5 müəyyən edilib. Stok məhlul hazırlanarkən cəmi 20 mg lipid qarışığı 100 mL etanolda həll edilib, sonra təcrübə şərtlərinin tələb etdiyi konsentrasiyalara qədər durulaşdırılıb.

Sulu faza üçün RNA pH 5,5 olan 100 mM natrium asetat buferində hazırlanıb. Təcrübələr 25°C-də aparılıb.

Hissəciklər necə istehsal edildi və ölçüldü?

Lipid məhlulu ilə RNA tərkibli sulu bufer NanoScaler tipli masaüstü toqquşan reaktiv qarışdırıcıda birləşdirilib. Qarışdırma kamerası hesablama axın modellərinin izləyici boyalarla keyfiyyətcə doğrulana bilməsi üçün optik giriş verən şüşə pəncərə ilə fərdiləşdirilib.

Hissəcik ölçüsü paylanmaları NanoFlowSizer cihazında məkan üzrə həll edilmiş dinamik işıq səpilməsi üsulu və fazaya həssas aşkarlama rejimi ilə ölçülüb. Hər təcrübə şərti üçün ən az beş tam hissəcik ölçüsü paylanması ölçümü aparılıb.

Model niyə yalnız nüvələnmə və böyüməni ehtiva edir?

LNP yaranmasında nüvələnmə, böyümə, aqlo-merləşmə və qırılma kimi mexanizmlər rol oynaya bilər. Tədqiqatçılar istifadə etdikləri toqquşan reaktiv qarışdırıcının çıxışında qısa qalma müddətlərini qiymətləndirdikləri üçün erkən zaman miqyasında nüvələnmə və böyümənin üstün olduğunu qəbul edib və populyasiya balansı modelində yalnız bu iki mexanizmdən istifadə ediblər.

Bu fərziyyə modelin əhatə dairəsini açıq şəkildə məhdudlaşdırır. Mənbədə daha uzun zamanlarda aqlo-merləşmənin dominant ola biləcəyi bildirilir; buna görə mövcud model bütün LNP yaşlanma və ya son emal proseslərinin ümumi modeli deyil.

Populyasiya balansı tənliyi nəyi izah edir?

LNP ölçü paylanmasının məkanda və hissəcik ölçüsü oxunda necə dəyişdiyini təsvir edən əsas tənlik tədqiqatda belə qurulub:

\[ \nabla\cdot(\mathbf{u}f)+\frac{\partial}{\partial r}(Gf) = \nabla\cdot(D_t\nabla f)+B_n \]

Burada f hissəcik say sıxlığını, r LNP ölçüsünü, G kinetik böyümə sürətini, B_n nüvələnmə sürətini və D_t turbulent diffuziyanı təmsil edir. Tənlik bir tərəfdən hissəciklərin axın sahəsi ilə daşınmasını və ölçü oxunda böyüməsini, digər tərəfdən turbulent paylanmanı və yeni nüvələrin yaranmasını birlikdə ifadə edir.

Nüvələnmə necə modelləşdirilir?

Homogen nüvələnmə üçün klassik nüvələnmə nəzəriyyəsinə əsaslanan ifadə istifadə olunub:

\[ B_n = A_n \exp\left[ -\frac{16\pi\sigma^3V_m^2} {3(k_BT)^3(\ln S)^2} \right] \delta(r-r_c) \]

A_n, eksperimental hissəcik ölçüsü paylanmaları ilə müqayisə nəticəsində qiymətləndirilən nüvələnmə ön vuruğudur. σ interfeys enerjisini, V_m molekulyar həcmi, k_B Boltzmann sabitini, T temperaturu, S supersaturasiyanı və r_c kritik nüvə ölçüsünü ifadə edir.

Dirac delta termini \(\delta(r-r_c)\), yeni nüvələrin modeldə kritik hissəcik ölçüsündə sistemə əlavə olunduğunu təmsil edir.

LNP böyümə sürəti necə təyin olunur?

Ölçüdən asılı böyümə modeli belədir:

\[ G=k_g\,r\,\phi_{Ch}(S-S^*) \]

Burada k_g eksperimental məlumatlardan qiymətləndirilən böyümə parametri, r hissəcik ölçüsü və φ_Ch su-etanol qarışığındakı həll olmuş lipid komponentini təmsil edir. Tədqiqatdakı tarazlıq doyma səviyyəsi:

\[ S^*=\exp\left(\frac{4\sigma V_M}{k_BTr}\right) \]

kimi təyin olunub. Modelin mühüm sadələşdirmələrindən biri real dördkomponentli lipid qarışığını faktiki olaraq birkomponentli lipid sistemi kimi qəbul etməsidir.

Niyə xolesterin həllolması istifadə olunur?

Modeldə lipid qarışığının effektiv həllolmasını təmsil etmək üçün xolesterinin su-etanol qarışığındakı həllolması əvəzedici kimi istifadə olunub. Tədqiqatçılar bunu istifadə olunan komponentlər arasında ən aşağı həllolmaya malik komponentin birkomponentli model çərçivəsində həlledici dəyişikliyinə bağlı faza ayrılmasının başlanğıcını idarə etdiyi fərziyyəsi ilə əsaslandırırlar.

Bu yanaşma modelin tətbiqini asanlaşdırsa da, eyni zamanda formulasiyadan asılı mühüm fərziyyə yaradır. Müxtəlif ionlaşa bilən lipidlərin və ya fərqli lipid nisbətlərinin eyni effektiv həllolma davranışı göstərəcəyi birbaşa fərz edilə bilməz.

Su və etanol qarışığı necə modelləşdirilir?

Turbulent axın Reynolds-orta Navier-Stokes (RANS) tənlikləri və RNG k-ε turbulentlik modeli ilə hesablanıb. Su və etanolun qarışdırıcıdakı mayenin mol payının %99-dan çoxunu təşkil etməsi səbəbindən qarışıq Nyuton mayesi kimi qəbul edilib.

Alt-grid miqyasında mikromiksaj üçün sonlu rejimli ehtimal sıxlığı funksiyası yanaşması istifadə olunub. Model üç mühit müəyyən edir:

1. saf su mühiti,
2. saf etanol mühiti,
3. su-etanol qarışıq mühiti.

Turbulent Schmidt sayı 0,7 kimi istifadə olunub.

Qarışma zamanı yaranan istilik niyə modelə daxil edildi?

Su və etanolun qarışması termal cəhətdən neytral hesab edilməyib. Tədqiqatçılar qarışma entalpiyasının temperaturda təxminən 10 K səviyyəsinə çata bilən dəyişikliklərə səbəb ola biləcəyini və bunun lipid həllolmasını dəyişdirərək LNP ölçü paylanmasına təsir edə biləcəyini bildirirlər.

Bu təsir enerji tənliyi ilə modelə əlavə olunub:

\[ \nabla\cdot(\rho\mathbf{u}E+p\mathbf{u}) = \nabla\cdot(k\nabla T) + \nabla\cdot(\mathbf{u}\tau_{\mathrm{eff}}) + S_h \]

E xüsusi ümumi enerjini, T temperaturu və S_h su-etanol qarışma istiliyinin yaratdığı enerji mənbəyini təmsil edir. Tədqiqatçıların şərhinə görə bu komponentin çıxarılması bəzi əməliyyat şərtlərində düzgün hissəcik ölçüsü meyllərini tutmağı çətinləşdirir.

Model parametrləri necə müəyyən edildi?

Nüvələnmə ön vuruğu A_n və böyümə əmsalı k_g, eksperimental və ədədi hissəcik ölçüsü paylanmalarının müqayisəsi ilə müəyyən edilib.

Şərt 1–13-dən əldə olunan məlumatlar parametr qiymətləndirilməsi üçün istifadə edilib. Eksperimental paylanma ilə model paylanması arasındakı fərq Hellinger məsafəsi vasitəsilə ifadə edilib və parametrlərin posterior paylanmaları adaptiv Metropolis-Hastings alqoritmi ilə nümunələnib.

• MCMC nümunə sayı: 10.000
• İlkin burn-in hissəsində atılan nümunə: 2.000
• Nominal A_n: 3,89 × 10²²
• Nominal k_g: 11,4815

Şəkil 2a parametrlərin tək və birgə posterior paylanmalarını; Şəkil 2b isə dörd təmsilçi şərtdə eksperimental hissəcik ölçüsü paylanmaları ilə model proqnozlarının müqayisəsini göstərir. Boz sahələr modelin %95 etibar intervalını təmsil edir.

Model eksperimental məlumatlara nə qədər yaxınlaşdı?

Parametr qiymətləndirilməsində istifadə olunan şərtlərdə nominal A_n və k_g dəyərləri ilə modelin eksperimental hissəcik ölçüsü paylanmalarına uyğunluğu üçün orta R²=0,975 bildirilib.

Daha güclü sınaq isə parametrlərin müəyyən edilməsində istifadə olunmayan şərtlərdə aparılıb. Şərt 14–26 üçün model və təcrübə müqayisə edildikdə R²=0,9513 əldə olunub.

Xüsusilə doğrulama dəstindəki 20 mL/dəqiqə ümumi axın sürəti parametr qiymətləndirilməsində istifadə olunan ən yüksək 16 mL/dəqiqə dəyərindən %25 yüksəkdir. Tədqiqatçılar bu nəticəni modelin təlim/qiymətləndirmə intervalının bir qədər xaricindəki şərtlərdə də hissəcik ölçüsü paylanmasını tuta bildiyinə dair sübut kimi qiymətləndirirlər. Bu nəticə daha geniş və məhdudiyyətsiz ekstrapolyasiya zəmanəti demək deyil.

Ümumi axın sürəti LNP ölçüsünə necə təsir etdi?

Ümumi axın sürəti tədqiqatda TFR (total flow rate) kimi müəyyən edilib. Əvvəlki eksperimental tədqiqatların bildirdiyi meylə uyğun olaraq mexanistik modeldə də TFR artdıqca LNP ölçüsü ümumiyyətlə azalıb.

Tədqiqatçıların mexanistik izahına görə daha yüksək axın sürəti su və etanolun daha sürətli qarışmasını təmin edir. Lipid strukturlarının böyümək üçün malik olduğu vaxt azalır və daha kiçik nanohissəciklər yaranır.

Şəkil 4-də bu meyl həm 4:1, həm də 1:1 FRR şərtlərində müşahidə olunsa da, hissəcik ölçüsündəki azalma yüksək FRR-də daha aydın görünür.

Qarışma səmərəliliyi necə dəyişir?

Tədqiqat qarışma keyfiyyətini p₃ ilə təmsil edir. TFR 16 mL/dəqiqədən 1 mL/dəqiqəyə endirildikdə p₃ dəyərinin də azaldığı və qarışma keyfiyyətinin zəiflədiyi müşahidə olunub.

Bu məqam xüsusilə miqyas böyütmə və müxtəlif qarışdırıcı texnologiyalarının müqayisəsi baxımından mühümdür: yalnız giriş axın nisbətini dəyişdirmək qarışdırıcının daxilindəki real mikromiksaj şərtlərini eyni saxlamır.

Su/etanol axın nisbəti niyə sadə parametr deyil?

Axın sürəti nisbəti FRR (flow rate ratio), sulu faza axın sürətinin etanol faza axın sürətinə nisbətidir. Yaxşı qarışmış şərtlərdə FRR artdıqda lipid həllolması azalır və tədqiqatdakı model daha kiçik hissəcik ölçülərinə yönələn meyl yaradıb.

Lakin aşağı ümumi axın sürətində nəticə daha mürəkkəbdir. TFR=16 mL/dəqiqə olduqda qarışıq toqquşma nöqtəsindən təxminən 5 mm sonra p₃≥0,95 səviyyəsinə çatır. Bu yaxşı qarışmış vəziyyətdə hissəcik ölçüsü FRR artdıqca azalır.

TFR=1 mL/dəqiqə olduqda isə p₃≥0,95 səviyyəsinə yalnız qarışdırıcının çıxışına yaxın sahədə çatılır. Kifayət etməyən erkən mikromiksaj səbəbindən nüvələnmə və böyümə qarışdırıcı boyunca davam edir; qarışma istiliyinin təsiri də daha aydın olur. Buna görə aşağı axın sürətlərində FRR-nin artırılması hissəcik ölçüsünü mütləq monoton şəkildə azaltmır.

Temperatur dəyişikliyi nə qədər oldu?

TFR=16 mL/dəqiqə şərtində tədqiqatçılar toqquşma nöqtəsindən çıxışa qədər FRR=4:1 üçün təxminən %0,74, FRR=1:1 üçün isə təxminən %1,57 temperatur artımı bildiriblər.

Bu fərqin yalnız turbulentlik enerjisinin istiliyə çevrilməsindən deyil, su və etanolun tərkibdən asılı qarışma istiliyindən qaynaqlandığı bildirilir. Model nəticələri qarışma termodinamikasının LNP istehsal modeli daxilində nəzərə alınmamasının düzgün olmadığını göstərir.

Tədqiqatın dəstəklədiyi nəticələr

• CFD, mikromiksaj, termal model və populyasiya balansı tənliklərini birləşdirən mexanistik yanaşma eksperimental LNP ölçü paylanmalarını yüksək R² dəyərləri ilə təmsil edə bilib.
• Parametr qiymətləndirilməsində istifadə olunmayan şərtlərdə R²=0,9513 əldə olunub.
• 20 mL/dəqiqəlik doğrulama şərti model parametrlərinin müəyyən edildiyi maksimum 16 mL/dəqiqəlik axın sürətindən %25 yüksəkdir.
• Ümumi axın sürətinin artması araşdırılan şərtlərdə ümumiyyətlə daha kiçik LNP ölçüləri ilə nəticələnib.
• FRR-nin hissəcik ölçüsünə təsiri qarışma keyfiyyətindən asılıdır; aşağı axın sürətlərində sadə monoton davranış itə bilər.
• Su-etanol qarışma istiliyi proqnozlaşdırılan hissəcik ölçüsü paylanmasını izah etmək üçün mühüm model komponentidir.

Tədqiqatın dəstəkləmədiyi və ya sınaqdan keçirmədiyi nəticələr

• Model bütün LNP formulasiyaları üçün kalibrasiyasız universal istehsal modeli deyil.
• Model lipid-lipid və lipid-mRNA elektrostatik qarşılıqlı təsirlərini birbaşa hesablamır.
• Aqlo-merləşmə və qırılma mövcud populyasiya balansı modelinə daxil edilməyib.
• Model yalnız sferik nanohissəcik yaranmasını proqnozlaşdırır; blebəbənzər morfologiyaları izah etmir.
• Zeta potensialı və ya kapsullaşdırma səmərəliliyi bu modellə proqnozlaşdırılmayıb.
• Təcrübələrdə istifadə olunan RNA müəyyən terapevtik mRNA məhsulunun klinik performansını yoxlamaq məqsədilə istifadə olunmayıb.
• Modelin yüksək R² dəyərləri mRNA vaksinlərinin klinik effektivliyi və ya təhlükəsizliyi barədə nəticə deyil.
• SM-102 və ya MC3 kimi digər ionlaşa bilən lipidlər üçün kəmiyyət proqnozlarının eyni parametrlərlə keçərli olduğu göstərilməyib.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

Eksperimental sistem

Hesablama modelinin təbəqələri

1. RANS axın modeli: toqquşan reaktiv qarışdırıcıdakı turbulent axını müəyyən edir.
2. RNG k-ε modeli: həll olunmayan turbulentlik miqyaslarını təmsil edir.
3. Üç mühitli PDF mikromiksaj modeli: saf su, saf etanol və qarışmış su-etanol mühitlərini izləyir.
4. Termal enerji modeli: su-etanol qarışma istiliyini və temperatur dəyişikliyini hesablamağa daxil edir.
5. Populyasiya balansı modeli: LNP nüvələnməsi və böyüməsi nəticəsində hissəcik ölçüsü paylanmasını proqnozlaşdırır.
6. Bayesçi MCMC: nüvələnmə və böyümə kinetikası parametrlərini eksperimental PSD məlumatına əsasən qiymətləndirir.

Parametr qiymətləndirilməsi və doğrulama

İşləmə parametrlərinin əsas təsirləri

Modelin mühüm fərziyyələri

• Maye qarışığı Nyuton mayesi kimi qəbul edilib.
• Lipid qarışığı bir effektiv lipid komponenti kimi modelləşdirilib.
• Effektiv lipid həllolması üçün xolesterin həllolması əvəzedici kimi istifadə olunub.
• Populyasiya balansında yalnız nüvələnmə və böyümə təmsil edilib.
• mRNA-ionlaşa bilən lipid yük qarşılıqlı təsirləri nəzərə alınmayıb.
• Lipid-lipid qarşılıqlı təsirləri nəzərə alınmayıb.
• Model sferik nanohissəcikləri proqnozlaşdırır.
• Parametrlər istifadə olunan formulasiyadan asılıdır.

Gələcək inkişaf sahələri

Müəlliflər lipid-lipid və lipid-mRNA qarşılıqlı təsirlərinin modelə əlavə edilməsinin müxtəlif istehsal şərtlərində yaranan bleb quruluşlu nanohissəcikləri izah etmək üçün mühüm ola biləcəyini bildirirlər. Elektrostatik qarşılıqlı təsir terminlərinin termodinamik hərəkətverici qüvvəyə əlavə olunması gələcəkdə zeta potensialı və kapsullaşdırma səmərəliliyinin də modelləşdirilməsinə kömək edə bilər.

SM-102 və ya MC3 kimi müxtəlif ionlaşa bilən lipid sistemlərinə keçildikdə effektiv həllolma və kinetik parametrlərin yenidən kalibrlənməli olduğu açıq şəkildə qeyd olunub.

Mənbə və Metod Qeydi

Tam orijinal tədqiqat adı: Understanding Size Distributions during Lipid Nanoparticle Manufacturing through Mechanistic Modeling

Müəlliflər: Saikat Mukherjee; Sunkyu Shin; Cedric Devos; Aniket Udepurkar; Peter Sagmeister; Bernhardt L. Trout; Allan S. Myerson; Richard D. Braatz.

Müəllif sırası: Mənbədə dərc olunduğu sıra yuxarıdakı kimidir.

Bərabər töhfə/bərabər birinci müəllif: Mənbədə bərabər töhfə bəyanatı yoxdur.

Məsul müəlliflər: Saikat Mukherjee və Richard D. Braatz.

Qurum: Department of Chemical Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02139, United States.

DOI:10.1021/acsomega.6c00100

Jurnal: ACS Omega.

Cild və səhifələr: 11, 26901–26908.

Nəşriyyat: American Chemical Society.

Mənbə növü və resenziya statusu: Resenziyalı, eksperimental doğrulamalı hesablama/mexanistik modelləşdirmə tədqiqat məqaləsi.

Məqalənin qəbul tarixi: 5 Yanvar 2026.

Reviziya tarixi: 5 Aprel 2026.

Qəbul tarixi: 6 Aprel 2026.

Onlayn dərc tarixi: 27 Aprel 2026.

Rəsmi nəşr bağlantısı:ACS Publications məqalə səhifəsi

Lisenziya: Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0).

Maliyyələşdirmə: U.S. Food and Drug Administration, FDA BAA-22-00123 proqramı, Award Number 75F40122C00200.

Maraqların toqquşması: Müəlliflər rəqabət yaradan maliyyə marağının olmadığını bəyan edirlər.

Məlumatların əlçatanlığı: Müəlliflər məqalədəki qrafiklərin hazırlanmasında istifadə olunan kod və xam məlumatların mənbədə göstərilən MIT GitHub deposunda ictimaiyyət üçün açıq olduğunu bildirirlər.

CRediT/müəllif töhfələri: Nəzərdən keçirilən əsas mənbədə ayrıca CRediT və ya fərdi müəllif töhfələri bölməsi yoxdur.

Elmi metod və şərh sərhədi

Tədqiqat yalnız CFD simulyasiyası deyil. Model parametrləri fiziki LNP istehsal təcrübələrindən əldə edilən hissəcik ölçüsü paylanmalarına əsasən qiymətləndirilib, sonra parametr qiymətləndirilməsində istifadə olunmayan yeni eksperimental şərtlərə qarşı doğrulanıb. Bununla belə yüksək R² dəyərləri modelin istifadə olunan təcrübə və formulasiya məkanındakı PSD proqnoz uğurunu ifadə edir; klinik effektivlik, bioloji paylanma və ya mRNA terapevtik performansını göstərmir.

Populyasiya balansı modeli qısa qalma müddətləri səbəbindən nüvələnmə və böyüməyə fokuslanır. Aqlo-merləşmə, qırılma, lipid-lipid qarşılıqlı təsirləri və mRNA-ionlaşa bilən lipid elektrostatik qarşılıqlı təsirləri əhatə xaricindədir. Xolesterin həllolması bütün lipid qarışığının effektiv həllolması üçün əvəzedici kimi istifadə olunub. Buna görə digər LNP formulasiyalarına kəmiyyət keçidi yenidən parametr kalibrlənməsi tələb edir.

Mənbənin temperatur və nüvələnmə ilə bağlı müzakirə bölməsində daha yüksək temperaturla azalan supersaturasiyanın nüvələnməyə təsiri barədə bir-biri ilə asanlıqla uzlaşdırıla bilməyən ifadələr var. Bu Verianla mətni həmin məqamı səssizcə düzəltməyib və mexanistik istiqaməti mənbədə veriləndən daha qəti etməyib.

Elmi məzmun yüklənmiş tədqiqat məqaləsinə əsaslanır. Xarici mənbələr yalnız DOI, jurnalın resenziyalı olması və rəsmi nəşr kimliyinin biblioqrafik yoxlanması məqsədilə istifadə olunub; kənardan yeni LNP təcrübə nəticəsi, model performansı və ya klinik tapıntı əlavə edilməyib.