Epiləpsiya yalnız tutma sırasında ortaya çıkan geçici bir elektriksel düzensizlik deyildir. Bu icmalnin əsas yanaşmaına göre epiləpsiya; ion kanallarından gen düzenlenmesine, glial hüceyrəlerden qan-beyin baryerine, sinaptik bşəbəkəlantılardan bütün beyin şəbəkələrinın yeniden örgütlenmesine kadar uzanan çox katmanlı bir sinir sistemi xəstəlığıdır.

Tədqiqat, epiləptogenezi normal və ya hasar görmüş bir beynin zaman üçünde kendiliğinden tekrarlayan tutmalar üretmeye yatkın hâle gelmesi olaraq ele almaktadır. Bu prosesdə oyadıcı qlutamat sinyalleri ilə tormozlayıcı GABA sinyalleri arasındaki denge bozulmakta; natrium, kalium və xlor iyonlarını düzenleyen kanallar değişmekte; astrositlerin qlutamat və kalium temizleme kapasitesi zayıflamakta; neyroinflamasiya və qan-beyin baryeri bozukluğu birbirini beslemektedir.

Hücresel səviyyədə başlayan bu değişiklikler, zamanla hipokampusta hüceyrə kaybı, yosunsu lif filizlenmesi, patolojik sinaptik döngüler və geniş beyin şəbəkələrında aşırı eşzamanlılık biçiminde ortaya çıkabilmektedir. Bu səbəbdən tutma, tek bir hüceyrənin kontrolsüz ateşlenmesinden çox, farklı ölçeklerdeki bozuklukların bir araya gelerek şəbəkəın kararlılığını kaybetmesi şəklində açıklanmaktadır.

İcmal ayrıca yüksək sıxlıqlı EEG, elektrik mənbə görüntüləməsi, EEG-fMRI, PET, stereotaktik EEG və xəstəya özgü sanal beyin modelleri gibi yeni diaqnostika yanaşmalarını ele almaktadır. “Virtual Epiləptik Xəstə” yanaşmaı, bireyin MRI bşəbəkəlantı haritası və gerçek tutma kayıtlarından kişiselleştirilmiş matematiksel bir beyin modeli oluşturarak olası epiləptik şəbəkələrı və cərrahi hədəfleri bilgisayar ortamında sınamayı məqsəd daşıyır.

Tedavi bölümünde cenobamate, fenfluramine, XEN1101 və ganaxolone gibi farklı moleküler hədəflere yönelen dərmanlar; vagus siniri uyarımı, derin beyin uyarımı və kapalı döngü duyarlı nörostimülasyon sistemleri; ayrıca optogenetika, viral vəktörler və gen düzenleyici müalicə stratejiləri incələnir.

Lakin bu müalicəlerin tümü aynı klinik olgunluk düzeyinde deyildir. Bazıları klinik kullanımda və ya belirli epiləpsiya sendromları üçün onaylanmış müalicəlerken, bazıları faz çalışmaları, heyvan modelləri ya da erkən translasiya tədqiqatları düzeyindedir. İcmal geniş bir bilimsel harita sunmakla birlikte, resenziyadan keçməmişdir və sistematik kanıt değerlendirmesi deyildir. Bu səbəbdən klinik qərar bələdçisi və ya müalicə tövsiyəsi olaraq kullanılmamalıdır.

Epiləpsiya necə diaqnostikamlanıyor?

Tədqiqat, epiləpsiyayi kendiliğinden və tekrarlayan tutmalar üretmeye yönelik kalıcı patolojik yatkınlıkla karakterize bir beyin xəstəlığı olaraq diaqnostikamlar. Buradaki mühüm ayrım, tek bir tutma ilə epiləpsiya xəstəlığının aynı şey olmamasıdır.

İcmalde aktarılan 2014 operasyonel diaqnostika çerçevəsine göre epiləpsiya şu koşullardan biriyle diaqnostikamlanabilir:

• Aralarında 24 saatten çox süre bulunan en az iki provoke edilmemiş və ya refleks tutma,
• Tek bir provoke edilmemiş tutmale birlikte önümüzdeki 10 yıl üçünde yeniden tutma geçirme olasılığının en az %60 olaraq değerlendirilmesi,
• Tanımlanmış bir epiləpsiya sendromunun teşhis edilmesi.

Bu yanaşma epiləpsiyayi yalnız “tutma oldu və ya olmadı” biçimindeki ikili bir durum olaraq deyil, zaman üçünde gelişen dinamik bir proses olaraq görmektedir. Epiləptogenez adı vərilən bu proses, ilk hasar və ya genetik bozukluktan sonra beynin giderek daha kolay tutma üretir hâle gelmesini ifade eder.

İcmalde epiləpsiyanin bazı koşullarda “çözülmüş” kabul ediləbiləceği de aktarılır. Yaşa bşəbəkəlı bir epiləpsiya sendromunun beklenen döneminin aşılması və ya bireyin en az 10 yıldır tutma geçirmemesi və son 5 yıldır dərman kullanmaması bu değerlendirmede dikkate alınabilir.

Epiləpsiyanin qlobal yükü

Tədqiqat, epiləpsiyanin dünya çapında 50 milyondan çox insanı etkilədiğini və xəstələrın təxminən %80’inin aşşəbəkəı və orta gəlirli ülkelerde yaşadığını bildirir. Bununla yanaşı aynı bölümde 2021 yılı üçün təxminən 24,22 milyon aktif epiləpsiya xəstəsı değeri de vərilmektedir.

Bu iki sayı aynı xəstə diaqnostikamını temsil etmeyebilir. İlki bütün epiləpsiya yükünü, ikincisi ise belirli Global Burden of Disease ölçütlerine göre diaqnostikamlanmış aktif vakaları yansıtıyor ola bilər. Lakin icmal, bu sayılar arasındaki metodsel farkı ayrıntılı şəkildə açıklamamaktadır.

Tədqiqatda yüksek gelirli ülkelerde yıllık insidansın təxminən 100.000 kişide 49, bazı aşşəbəkəı və orta gəlirli bölgelerde ise 139’a kadar ulaşabildiği ifade edilmektedir. Bu fark aşşəbəkəıdaki etkenlerle əlaqələndirilmişdir:

• Nörosistiserkoz və serebral sıtma gibi merkezi sinir sistemi enfeksiyonları,
• Doğum sırasında oksijensiz kalma,
• Trafik kazaları və travmatik beyin hasarı,
• Koruyucu sşəbəkəlık hizmetlerine sınırlı erişim,
• Tanı və tutma önleyici dərmanlara erişimdeki eşitsizlik.

Düşük gelirli bölgelerde müalicə edilmeyen xəstə nisbətinın %75’e kadar çıkabildiği; buna karşılık uygun diaqnostika və müalicəye erişildiğinde epiləpsiyali kişilərin təxminən %70’inin tutmasizliğe ulaşabiləceği aktarılır.

Erken ölüm niyəleri arasında epiləpsiyade ani beklenmedik ölüm, status epiləptikus və tutma sırasında meydana gelen kazalar mövcuddur. İcmal ayrıca ergen və genç erişkinlerde yeni vaka sayısının 2044 yılına kadar yıllık 1,47 milyona ulaşabiləceğine ilişkin bir model tahminini aktarmaktadır. Bu sayı geleceğe yönelik istatistiksel bir projeksiyondur; kesinleşmiş bir nəticə deyildir.

2025 ILAE tutma sınıflandırmasında anlatılan değişiklikler

İcmal, Uluslararası Epiləpsiyayle Savaş Ligi’nin 2025 tutma sınıflandırmasını önceki 2017 çerçevəsiyle karşılaştırmaktadır. Yeni sistemin 37 uluslararası uzmanla yürütülen değiştirilmiş Delphi uzlaşı süreciyle hazırlandığı və tutma türlerinin 63’ten 21’e indirildiği qeyd olunur.

Dört ana sınıf korunmuştur:

• Fokal tutmalar,
• Jeneralize tutmalar,
• Fokal mi jeneralize mi olduğu bilinmeyen tutmalar,
• Sınıflandırılamayan tutmalar.

Epiləptik negatif miyoklonus da yeni sınıflandırmaya eklenen tutma türlerinden biri olaraq aktarılmıştır. Bu durum kasılma yerine kısa süreli kas aktivitesi kaybıyla ortaya çıkan motor duraklamaların diaqnostikamlanmasını kolaylaştırmayı məqsəd daşıyır.

Yeni yanaşmaın əsas sşəbəkəlık hizmetlerinde kullanılabiləcek sade bir düzey ilə iləri epiləpsiya merkezlerinde ayrıntılı tutma yayılımını diaqnostikamlayabiləcek geniş bir düzey sunmayı hədəflediği qeyd olunur.

Bununla yanaşı bu preprint, klinisyenler üçün resmî sınıflandırma kılavuzu deyildir. Klinik kullanımda sınıflandırmanın güncel ILAE belgelerinden təsdiqlənməsi lazımdır.

Epiləptogenez: Normal şəbəkə necə tutma üretmeye yatkın hâle geliyor?

Epiləptogenez, başlangıçta normal və ya görece dengeli çalışan bir sinir şəbəkəının, genetik değişiklik, gelişimsel bozukluk, enfeksiyon, tümör, travma, inme ya da uzun süren tutmalar sonrasında kalıcı şəkildə tutma üretmeye yatkın hâle gelmesidir.

İcmalnin merkezindeki biyolojik fikir, uyarılma və baskılanma arasındaki dengenin bozulmasıdır:

• Glutamat, başlıca oyadıcı sinir iləticisidir.
• GABA, başlıca tormozlayıcı sinir iləticisidir.

Sşəbəkəlıklı beyinde bu iki sistem birbirini dengeler. Epiləptik şəbəkəda qlutamaterjik uyarı artabilir, GABAerjik baskılama azalabilir və ya her iki değişiklik aynı anda ortaya çıkabilir. Sonuçta nöronlar daha düşük eşikte və daha eşzamanlı şəkildə ateşlenmeye başlar.

İyon kanalları və genetik epiləpsiyaler

Nöronların elektriksel davranışı natrium, kalium, kalsium və xlor iyonlarının hüceyrə zarından kontrollu geçişiyle oluşur. Bu geçişi yöneten ion kanallarındaki genetik ya da sonradan gelişen bozukluklar tutma eşiğini değiştirebilir.

SCN1A və NaV1.1 kanalı

SCN1A geni, NaV1.1 adlı voltaj bşəbəkəımlı natrium kanalının alfa alt birimini kodlar. İcmalde bu gendeki değişikliklerin ailəvi ateşli tutmalarden GEFS+ tablosuna və Dravət sendromuna kadar uzanan bir spektrumla ilişkili olduğu qeyd olunur.

NaV1.1 kanalı özellikle hızlı ateşleyen, parvalbümin pozitif GABAerjik ara nöronlarda yoğun olaraq mövcuddur. Bu ara nöronlar beynin fren sistemi gibi çalışır. NaV1.1 işlevi azaldığında tormozlayıcı nöronların ateşleme kapasitesi düşebilir. Sonuç, natrium akımının ümumi olaraq azalması deyil, frenleyici hüceyrəlerin zayıflaması niyəiyle bütün şəbəkəın aşırı uyarılabilir hâle gelmesidir.

NaV1.6 və odaksal aşırı uyarılabilirlik

İcmalde tümörle ilişkili epiləpsiya modellerinde, tümör kaynaklı eksozomlardan salınan TNF-α’nın NaV1.6 kanallarının aşırı ifade edilmesine katkıda bulunabiləceği aktarılır. NaV1.6 artışı kalıcı natrium akımını güçlendirerek nöronların tekrarlayan ateşleme eğilimini artıra bilər.

Diğer kanal sistemleri

• HCN kanalları: Dinlenim potansiyeli və ritmik elektriksel etkinliğin düzenlenmesine katkı sşəbəkələr.
• Kv7 və ya M kanalları: Potasyum çıkışı üzerinden nöronun yeniden ateşlenmesini sınırlar.
• NKCC1 taşıyıcısı: Hücre içi xlor düzeyini etkiləyerek GABA’nın tormozlayıcı etkisinin gücünü değiştirebilir.

Bu kanalların herhansı birindeki değişiklik, nöronun dinlenim potansiyelini, refrakter dönemini və ya yeniden ateşleme eşiğini değiştirebilir.

Astrositler, mikroglia və neyroinflamasiya

Epiləpsiyanin yalnız nöronların xəstəlığı olmadığı özellikle vurgulanmaktadır. Astrositler və mikroglialar, nöronların çevresindeki kimyasal ortamı yöneten aktif hüceyrəlerdir.

Glutamat-GABA-glutamin döngüsü

Astrositler sinaptik aralıkta biriken qlutamat və GABA’yı alarak glutamine dönüştürür. Glutamin daha sonra nöronlara geri taşınır və yeni nörotransmitter üretiminde istifadə olunur.

Epiləptik dokuda glutamin sentetaz enziminin azalması və ya oyadıcı aminoasit taşıyıcılarının işlev bozukluğu, qlutamatın hüceyrə dışında birikmesine niyə ola bilər. Artan qlutamat:

• Nöronları sürekli depolarize edebilir,
• NMDA reseptörlerini aşırı uyarabilir,
• Hücre üçüne aşırı kalsium girişine yol açabilir,
• Eksitotoksik hüceyrə hasarını artıra bilər.

P2X7 reseptörü

P2X7, hüceyrə dışındaki ATP ilə etkinleşen bir iyon kanalıdır. Mikroglialarda etkinleştiğinde interlökin-1 beta və TNF-alfa gibi inflamatuvar sitokinlerin salınmasını artıra bilər. Bu durum yerel şəbəkəın uyarılabilirliğini və hüceyrəvi hasarı güçlendirebilir.

İcmal, P2X7’nin bazı nöronal hüceyrəlerde geçici koruyucu etkilər gösterebiləceğini de aktarmaktadır. Beləliklə aynı molekülün etkisi bulunduğu hüceyrə tipine göre değişebilir.

Kan-beyin bariyeri bozukluğu

Nöbet çevresindeki inflamasyon, qan-beyin baryerinin sıkı bşəbəkəlantılarını bozabilir. Serum albümini beyin dokusuna geçtiğinde astrositlerde TGF-beta reseptörlerine bşəbəkəlanabilir.

Bu sinyal zinciri:

• Kir4.1 kalium kanallarının azalmasına,
• Akuaporinlerin değişmesine,
• Hücre dışı kaliumun temizlenmesinin bozulmasına

niyə ola bilər. Potasyumun hüceyrə dışında birikmesi, çevredeki nöronların ateşleme eşiğini düşürerek yeni bir tutmai kolaylaştırabilir.

Böylece tutma inflamasyonu, inflamasyon bariyer bozukluğunu, bariyer bozukluğu da yeni tutma eğilimini besleyen bir döngü yarada bilər.

Epigenetik değişiklikler, mitokondri və oksidatif stres

Epiləptogenez yalnız kanal proteinlerinin işlevini deyil, genlerin hansı səviyyədə açılıp kapandığını da değiştirebilir. İcmalde aşşəbəkəıdaki epigenetik mekanizmalar ele alınmaktadır:

• DNA hipermetilasyonu,
• Histon deasetilazların etkinleşmesi,
• MikroRNA ifadelerindeki değişiklikler.

Bu değişiklikler nöronal büyüme, sinaptik işlev, iyon kanalı üretimi və inflamasyonla ilişkili çox sayıda genin ifadesini etkiləyebilir.

Uzun süren yoğun tutma etkinliği yüksek miktarda enerji tələb edir. ATP rezervlerinin azalması və mitokondrilərin zorlanması reaktif oksijen türlerinin artmasına yol açabilir. Bu moleküller:

• Hücre zarındaki lipitlere zarar vərebilir,
• Antioksidan savunmayı aşabilir,
• Mitokondri işlevini daha da bozabilir,
• Programlanmış hüceyrə ölümü yollarını etkinleştirebilir.

Protein kinaz A və protein kinaz C gibi enzimler ion kanallarını fosforilə ederek ilətkenliklerini və açılıp kapanma davranışlarını değiştirebilir. Normalde öğrenme və sinaptik uyum üçün gerekli olan bu hızlı düzenleme, epiləptogenez sırasında şəbəkəı patolojik bir uyarılabilirlik düzeyine taşıyabilir.

mTOR yolu anormal hüceyrəvi büyüme və şəbəkə yeniden yapılanmasıyla; P-glikoprotein ise bazı dərmanların beyinden uzaklaştırılması və çoxlu dərman direnciyle ilişkiləndirilmektedir.

Otofaji niyə mühümdir?

Otofaji, hüceyrənin hasarlı protein və organelleri parçalayarak geri dönüştürdüğü əsas bir temizlik sistemidir. İcmalye göre otofajinin bozulması, GABA-A reseptörlerinin nöron zarına taşınmasını azalda bilər.

Zarda daha az işlevsel GABA-A reseptörü bulunması, tormozlayıcı xlor akımını zayıflatır. Böylece nöronal şəbəkəın fren kapasitesi azalabilir və kendiliğinden tutma oluşma olasılığı artabilir.

Metabolik və inflamatuvar yolların birlikte hədəflenmesi de olası müalicə alanı olaraq təqdim olunur. İcmalde PPAR-α agonisti fenofibrate’ın eksperimental epiləptogenez modellerinde kortikal inflammazom ifadesini və qlutamat reseptörü alt birimlerini bölgeye özgü şəkildə değiştirdiği aktarılır. Bu tapıntılar eksperimental bşəbəkəlamdadır və standart epiləpsiya müalicəsi anlamına gelmez.

Hipokampal skleroz və yosunsu lif filizlenmesi

İlaçlara dirençli erişkin fokal epiləpsiyanin mühüm türlerinden biri temporal lob epiləpsiyasidir. Bu durumda hipokampusun dentat girus, CA1 və CA3 bölgelerinde hüceyrə kaybı və yapısal yeniden örgütlenme görülə bilər.

Normalde dentat girus, neokorteksten gelen yüksek frekanslı etkinliğin hipokampusa kontrolsüz şəkildə girmesini engelleyen bir kapı gibi çalışır. Hilar yosunsu hüceyrəlerin və bazı inhibitör devrelerin kaybı bu kapının direncini azalda bilər.

Dentat granül hüceyrəlerin aksonları olan yosunsu lifler, hüceyrə kaybından sonra yeni bşəbəkəlantılar oluşturmak amacıyla filizlenebilir. Lakin bu yeniden büyüme her zaman yararlı deyildir. Lifler komşu granül hüceyrəlerle anormal, tekrarlayan oyadıcı bşəbəkəlantılar yarada bilər.

Sonuçta şu patolojik döngü oluşabilir:

1. Bir granül hüceyrə ateşlenir.
2. Yeni oluşmuş yosunsu lif bşəbəkəlantıları komşu granül hüceyrəleri uyarır.
3. Komşu hüceyrəler yeniden ilk hüceyrəyi və çevredeki şəbəkəı uyarır.
4. Yerel effektivlik giderek güçlenerek tutma benzeri boşalıma dönüşür.

İcmalde aktarılan bir hesaplamalı dentat girus modelinde 500 granül hüceyrə, 15 yosunsu hüceyrə, 6 sepet hüceyrəsi və 6 hilar perforan yol ilişkili hüceyrə simüle edilmiştir. Yosunsu lif filizlenme düzeyi ilə granül hüceyrə ateşleme artışı arasında \(R=0,95\) və \(p<0,0001\) değerleriyle çox güçlü ilişki raporlandığı qeyd olunur.

Bu sayı icmalnin özgün deney sonucu deyildir; atıf yapılan hesaplamalı model çalışmasından aktarılmıştır.

Öğrenme mekanizmaları necə patolojik hâle gelebilir?

Uzun süreli güçlenme, kısa süreli yoğun uyarımdan sonra sinaptik bşəbəkəlantının uzun süre daha güçlü çalışmasıdır. Normal koşullarda öğrenme və hafıza üçün gereklidir.

Kindling adı vərilən eksperimental epiləpsiya modelinde, başlangıçta tutma oluşturmayan düşük düzeyli uyarımlar tekrarlandığında sinaptik şəbəkə giderek güçlenir. Her tekrar tutma eşiğini biraz daha düşürür. Sonunda daha önce zararsız olan uyarım tutma yarada bilər və bazı modellerde kendiliğinden tutmalar gelişebilir.

Bu proses, beynin öğrenme mekanizmasının xəstəlikli şəkildə kullanılması gibi düşünülebilir. Ağ normal bir bilgiyi öğrenmek yerine, tutma üretme örüntüsünü kalıcılaştırmaktadır.

Nöbet bütün beyne necə yayılıyor?

Klinik tutmalar tek bir nöronun ateşlenmesiyle açıklanamaz. Çok sayıda beyin bölgesinin hızla eşzamanlı hâle gelmesi lazımdır.

İcmalde tutmain üç dinamik evresi aktarılır:

• S0: Başlangıç,
• S1: Yayılım,
• S2: Sonlanma.

Bşəbəkəlantı analizlerine göre tutmain başlamasında yalnız en güçlü sinaptik bşəbəkəlantılar rol oynamamaktadır. Başlangıçta değişken və zayıf bşəbəkəlantıların hızla yeniden düzenlenmesi, daha güçlü alt şəbəkələrı devreye sokarak tutmain genişlemesine yardım edebilir.

Nöbet aktivitesinin komşu bir beyin bölgesine ulaştığında iki olası nəticə diaqnostikamlanmaktadır:

Yayılımın durdurulduğu durum

Komşu bölgedeki hızlı ateşleyen inhibitör nöronlar güçlü şəkildə devreye girer. İcmalde örneklenen modelde bu hüceyrəler təxminən 15 Hz düzeyinde ateşlerken oyadıcı düzenli ateşleyen hüceyrəler təxminən 2 Hz’de tutulmaktadır. Güçlü inhibitör ton, gelen tutma dalgasını bastırabilir.

Yayılımın sürdüğü durum

Gelen oyadıcı effektivlik yerel tormozlayıcı kapasiteyi aşarsa oyadıcı hüceyrəler yüksek hızda boşalmaya başlar. Bölgə yalnız tutmai kabul etmekle kalmaz, onu güçlendirerek bir sonraki bşəbəkəlantılı bölgeye aktarır.

Bu səbəbdən tutmain yayılıp yayılmaması yalnız tutma odşəbəkəının gücüne deyil, çevredeki dokunun inhibitör bşəbəkəlantı yoğunluğuna da bşəbəkəlıdır.

Nöbet necə sonlanıyor?

İcmal tutma sonlanmasını tek bir “kapatma düğmesine” bşəbəkəlamamaktadır. Birden çox mekanizmanın birlikte çalıştığı qeyd olunur:

• Hücre dışı ortamın asitleşmesi,
• Adenozin salınımının artması,
• ASIC1a gibi aside duyarlı kanalların etkinliği,
• Na⁺/K⁺ pompasının yoğun çalışması,
• Hücre dışı kalium yığılmasıne bşəbəkəlı depolarizasyon bloğu,
• Enerji və iyon dengesinin tükenmesi.

Bu proseslər oyadıcı sinaptik ilətimi zayıflatır və şəbəkəın tutma üretme kapasitesini geçici olaraq tüketir. Nöbet sonrasında görülen postiktal baskılanma, beynin iyonik və metabolik dengesini yeniden kurmaya çalıştığı dönem olaraq yorumlanabilir.

Yüksek yoğunluklu EEG və elektrik mənbə görüntüləməsi

Standart EEG’de sınırlı sayıda elektrot istifadə olunurken yüksək sıxlıqlı EEG sistemleri 256’ya kadar sık aralıklı elektrot içerebilir. Bu sistemlerin əsas avantajı zamansal çözünürlüğü korurken kafa üzeyindeki elektriksel dşəbəkəılımı daha ayrıntılı örneklemektir.

Lakin kafa derisinde ölçülen sinyal, beynin üçündeki kaynşəbəkəın doğrudan görüntüsü deyildir. Elektriksel kaynak görüntüleme, xəstəya ait yapısal MRI vəriləriyle EEG sinyallerini birleştirerek üzeydeki potansiyeli oluşturmuş olası beyin kaynaklarını hesaplamaya çalışır.

İcmalde FINE və IRES gibi metodler ele alınmaktadır:

• FINE: Akım dipollerinin üçölçülü beyin hacmindeki olası konumlarını hesaplamayı amaçlar.
• IRES: Kaynşəbəkəın yalnız merkezini deyil, mekânsal yayılımını və hacmini de tahmin etmeye çalışır.

İnteriktal epiləptik dikenin yükselen eğrisinin təxminən %50 noktasında yapılan kaynak analizinin, əsas epiləptik kaynşəbəkəı yerelleştirmede diken tepesine göre daha değerli olabiləceği aktarılır. Dikenin zirvə noktası, başlangıç odşəbəkəından çox ikincil yayılım bölgelerini yansıtabilir.

EEG, fMRI və PET niyə birlikte kullanılıyor?

Her görüntüleme metodinin farklı bir gücü vardır:

• EEG: Milisaniyelik elektriksel değişimleri gösterir.
• fMRI: Kan oksijenlenmesine bşəbəkəlı bölgesel hemodinamik yanıtları gösterir.
• 18F-FDG-PET: Beyin bölgelerinin glikoz metabolizmasını değerlendirir.

EEG’de belirlenen interiktal boşalımlar, fMRI analizinde zaman işaretleyicisi olaraq istifadə oluna bilər. Genel doğrusal model və ya bşəbəkəımsız biləşen analiziyle, tek bir elektriksel dikenle ilişkili geniş beyin şəbəkəı değişiklikleri araştırılabilir.

Bu metodler epiləptik odşəbəkəın yalnız tek bir nokta olmadığını, birbiriyle bşəbəkəlantılı bölgelerden oluşan epiləptojenik şəbəkə olabiləceğini göstermeyi məqsəd daşıyır.

Virtual Epiləptik Xəstə nədir?

Virtual Epiləptik Xəstə, gerçek bir bireyin beyin anatomisi və tutma kayıtlarından kişiselleştirilmiş matematiksel beyin modeli oluşturmayı amaçlayan bir hesaplamalı nöroloji yanaşmaıdır.

İcmalde iş akışı dört ana aşamada açıklanmaktadır:

1. Anatomik iskelet: T1 şəbəkəırlıklı MRI və difüzyon MRI traktografisiyle xəstəya özgü bşəbəkəlantı haritası oluşturulur.
2. Dinamik model: Beyin farklı bölgelere ayrılır və her bölgeye tutma geçişlerini taklit eden Epiləptor adlı doğrusal olmayan sinir kütlesi modeli yerleştirilir.
3. Bayesçi çıkarım: Xəstədan stereotaktik EEG ilə kaydedilən gerçek tutmalar, kaynak-sensör kazanç matrisi üzerinden sanal modele bşəbəkəlanır.
4. Hedef haritası: Model, epiləptojenik şəbəkəda hansı bölgelerin daha yüksek ehtimalla tutma üretici olduğunu gösteren istatistiksel bir harita yaradır.

Bu modelle olası cərrahi çıkarımlar bilgisayar ortamında denenebilir. Məqsəd, hansı bölgelerin çıkarılmasının tutma yayılımını daha çox azaltabiləceğini gerçek cərrahiden önce tədqiqatktır.

İcmal bu yanaşmaın EPINOV klinik çalışmasında değerlendirildiğini və epiləpsiya cərrahisindeki təxminən %60 düzeyinde ifade edilən başarı nisbətinı iyiləştirmeyi hədəflediğini bildirir. EPINOV değerlendirmesinin 2026 sonlarında tamamlanmasının planlandığı aktarılmıştır.

Bu nəticə henüz tamamlanmış nihai klinik təsdiqləmə deyildir. Sanal beyin modeli umut vərici bir tədqiqat teknolojisi olaraq təqdim olunur.

Yapay zekâ, qraf neyron şəbəkələri və Transformer modelleri

EEG kanalları arasındaki ilişkilər doğal olaraq bir grafik şəklində temsil ediləbilir. Bu yapıda:

• Her EEG və ya SEEG kanalı bir düğüm,
• Kanallar arasındaki işlevsel bşəbəkəlantılar kenar,
• Zaman üçünde değişen eşzamanlılık ise dinamik grafik özelliğidir.

Grafik sinir şəbəkələrı bu ilişkiləri kullanarak tutma öncesi bşəbəkəlantı değişikliklerini və ya tutma başlangıç bölgesini tahmin etmeye çalışmaktadır. İcmal bazı uzamsal-zamansal GNN sistemlerinde erken tutma tahmini üçün %98’e kadar kesinlik və duyarlılık bildirildiğini aktarmaktadır.

Transformer mimariləri ise uzun EEG zaman dizilərindeki uzak ilişkiləri öz-dikkat mekanizmasıyla inceleyebilir. Temporal-Patchify Encoding yanaşmaı, tek boyutlu EEG sinyalini görüntü benzeri küçük parçalara dönüştürerek SegFormer və ya MambaVision gibi mimarilərle işlemeyi məqsəd daşıyır.

İcmalde bu metodin işlem gecikmesini %20’den çox azaltabildiği, bazı yapay sinir şəbəkəı sistemlerinin epiləpsiya ilə şizofreni gibi farklı nörolojik durumları frekans alt bantlarından %95 duyarlılıkla ayırabildiği qeyd olunur.

Lakin icmal bu oranların elde edildiği vəri setlerini, bşəbəkəımsız test koşullarını, xəstə sayılarını və ya dış təsdiqləmə nəticələrını ayrıntılı şəkildə karşılaştırmamaktadır. Bu səbəbdən yüksek performans üzdeleri doğrudan rutin klinik performans olaraq yorumlanmamalıdır.

Hassas nörofarmakoloji

İcmal, epiləpsiya xəstələrının təxminən %30’unda tutmalarin dərmanlara rşəbəkəmen devam edebildiğini bildirir. Yeni dərman geliştirme yanaşmaı, bütün merkezi sinir sistemini geniş şəkildə baskılamak yerine belirli kanal durumlarını və ya reseptör alt tiplerini hədəflemeye yönelmektedir.

Cenobamate

Cenobamate, erişkinlerde dirençli fokal tutmalar üçün iki mekanizmayı birlikte kullanan bir dərman olaraq açıklanmaktadır:

• GABA-A reseptörlerinde pozitif allosterik modülasyon,
• Voltaj bşəbəkəımlı natrium kanallarının baskılanması.

İcmal özellikle kalıcı natrium akımının baskılanmasını vurgulamaktadır. Kalıcı akım, aksiyon potansiyelinin hızlı başlangıcını oluşturan geçici natrium akımından farklı olaraq nöronun uzun süre yüksek uyarılabilirlikte kalmasına katkıda bulunabilir.

Cenobamate’ın özellikle NaV1.6 ilə ilişkili kalıcı natrium akımını azaltırken geçici akımı görece koruduğu aktarılır. Bu iki etki, oyadıcı ateşlemeyi azaltırken GABAerjik baskılamayı güçlendirmeyi amaçlar.

Fenfluramine

Fenfluramine geçmişte iştah tormozlayıcı olaraq istifadə olunmuş, daha sonra Dravət və Lennox-Gastaut sendromlarında tutma müalicəsi amacıyla yeniden değerlendirilmiştir.

İcmalye göre fenfluramine:

• Serotonin salınımını artırır,
• 5-HT1A, 5-HT2A və 5-HT2C reseptörlerini etkilər,
• Sigma-1 reseptöründe pozitif allosterik modülasyon yarada bilər.

Serotonin və Sigma-1 yollarının birlikte etkilənmesi, hüceyrə içi kalsium düzenini və NMDA reseptörü ilişkili uyarılabilirliği değiştirebilir. İcmal bunu gelişimsel və epiləptik ensefalopatilər açısından mühüm bir mekanizma olaraq sunmaktadır.

XEN1101 və ya azetukalner

XEN1101, KCNQ2/3 yani Kv7.2/7.3 kalium kanallarını açmayı hədəfleyen eksperimental küçük moleküldür. Bu kanallar açıldığında pozitif yüklü kalium hüceyrə dışına çıkar və nöron zarı hiperpolarize olur.

Hiperpolarizasyon, nöronun yeni bir aksiyon potansiyeli üretmesini zorlaştırır. Böylece şəbəkəın aşırı ateşleme eğilimi azaltılmaya çalışılır.

İcmal, XEN1101’in eski Kv7 açıcı retigabine göre farklı moleküler yapıda tasarlandığını və renkli fenazinyum benzeri ürünler oluşturmaması niyəiyle retinal toksisite sorununu önlemeyi hədəflediğini bildirir.

Belgede XEN1101’in fokal tutmalar üçün X-TOLE2 və X-TOLE3, primer jeneralize tonik-klonik tutmalar üçün X-ACKT Faz 3 çalışmalarında değerlendirildiği aktarılmıştır. Bu səbəbdən dərman, icmalde henüz eksperimental və klinik tədqiqat aşamasında təqdim olunur.

Ganaxolone

Ganaxolone, doğal nörosteroid allopregnanolone’un sentetik benzeri olaraq ele alınmaktadır. Özellikle sinaps dışındaki delta alt birimli GABA-A reseptörlerini etkilər.

Bu reseptörler kısa süreli sinaptik baskılama yerine sürekli tonik xlor akımı yaradır. Tonik inhibisyon, nöronun ümumi uyarılabilirlik düzeyini aşşəbəkəıda tutan sürekli bir fren mekanizmasına benzetiləbilir.

İcmal ganaxolone’un katamenial epiləpsiya və CDKL5 eksikliği gibi nadir pediatrik genetik epiləpsiyaler açısından önemini vurgulamaktadır. Lakin bu yazı herhansı bir xəstə üçün dərman seçimi və ya doz önerisi təqdim etmir.

Nöromodülasyon və biyoelektronik müalicəler

İlaçlara dirençli epiləpsiyade cərrahiye uygun olmayan xəstələr üçün elektriksel neyromodulyasiya seçenekleri değerlendiriləbilir. İcmalde üç ana sistem ele alınmaktadır:

• Vagus siniri uyarımı,
• Derin beyin uyarımı,
• Duyarlı nörostimülasyon.

Duyarlı nörostimülasyon

Duyarlı nörostimülasyon, kapalı döngü çalışan bir sistemdir. Beyne yerleştirilən derin və ya üzey elektrotları yerel alan potansiyellerini sürekli izler.

Sistem xəstəya özgü tutma öncesi elektriksel örüntüyü algıladığında kısa və odaklanmış elektriksel uyarımlar vərir. Məqsəd, tutma şəbəkəı tam klinik tutmae dönüşmeden aşırı eşzamanlılığı bozabilmektir.

Bu yanaşma sürekli uyarım yapmak yerine yalnız şüpheli aktivite belirdiğinde müdahale eder. İcmalde iki temporal lobdan bşəbəkəımsız tutmalari bulunan xəstələrda elektrotların anterior talamusa yerleştirilmesi gibi yeni uygulamaların araştırıldığı qeyd olunur.

Optogenetik

Optogenetik, belirli nöron tiplerine ışığa duyarlı ion kanalları və ya pompaları yerleştirerek bu hüceyrəleri ışıkla kontrol etmeyi amaçlar. Genellikle viral vəktör kullanılarak hədəf hüceyrəlerin belirli ışık dalga boylarına yanıt vərmesi sşəbəkəlanır.

İcmalde HcKCR1-hs adlı kalium seçici kanalrodopsin ele alınmaktadır. Deneysel status epiləptikus modellerinde kafatası üzerinden ışıkla etkinleştirildiğinde:

• İlk tutmae kadar geçen süreyi uzattığı,
• Toplam tutma etkinliğini azalttığı

aktarılır.

Bu tapıntılar eksperimental modeller düzeyindedir. İnsanlarda rutin, noninvaziv optogenetika epiləpsiya müalicəsinin kanıtı deyildir.

Gen müalicəsi və AAV vəktörleri

Tek gen bozukluğuna bşəbəkəlı gelişimsel epiləptik ensefalopatilərde, altta yatan moleküler kusuru doğrudan düzeltmek xəstəlık değiştirici müalicə açısından mühüm bir hədəftir.

Adeno-ilişkili virüsler, nöronlara genetik materyal taşımak üçün kullanılan vəktörlerdir. Düşük sistemik bşəbəkəışıklık uyarımı və sinir hüceyrəlerine yönlendiriləbilme özellikleri avantaj sşəbəkəlamaktadır.

Lakin AAV vəktörlerinin təxminən 4,7 kilobazlık sınırlı taşıma kapasitesi vardır. SCN1A gibi büyük genlerin tam kopyası standart AAV üçüne sığmamaktadır.

İcmal bu sorunu aşmak üçün ETX101 benzeri gen düzenleyici stratejiləri örnek vərmektedir. Bu yanaşma bütün SCN1A genini taşımak yerine, GABAerjik ara nöronlarda bireyin mevcut SCN1A geninin ifadesini artıracak tasarlanmış bir transkripsiyon faktörü taşımayı məqsəd daşıyır.

Hedef, NaV1.1 kanal üretimini artırarak tormozlayıcı ara nöronların işlevini güçlendirmektir. Bu yanaşma eksperimental gen terapiyası alanındadır; standart klinik müalicə olaraq sunulmamaktadır.

Kan-beyin bariyerini aşan hədəfli müalicəler

Epiləpsiya dərmanlarının dirençli tutma odşəbəkəına yeterli yoğunlukta ulaşamaması müalicə başarısızlığına katkıda bulunabilir. Kan-beyin bariyeri beyni zararlı maddelerden korurken bazı dərmanların və büyük müalicə moleküllerinin geçişini de sınırlar.

İcmalde araştırılan yanaşmalar şunlardır:

• İntrakraniyal hədəfli dərman salım sistemleri,
• Biyolojik olaraq parçalanabilir işlevselleştirilmiş nanopartiküller,
• MR kılavuzlu odaklanmış ultrasonla qan-beyin baryerinin geçici olaraq açılması.

Odaklanmış ultrason, yalnız seçilən milimetre ölçekli bölgede bariyer geçirgenliğini geçici olaraq artırmayı hədəfler. Böylece büyük dərman molekülleri və ya viral vəktörlerin cərrahi kraniyotomi olmadan hədəf dokuya ulaştırılması araşdırılır.

Bu metodler gelecek yönelimleri olaraq təqdim olunur və kesinleşmiş təhlükəsizlik ya da effektivlik garantisi deyildir.

Tədqiqatın güclü tərəfləri

• Epiləpsiyayi iyon kanalından bütün beyin şəbəkəına kadar çox ölçekli şəkildə ele alması,
• Nöronların yanında astrosit, mikroglia və qan-beyin baryerinin rolünü açıklaması,
• Moleküler patogenezi nörogörüntüleme və hesaplamalı modellerle ilişkiləndirmesi,
• Klinik kullanımda bulunan müalicəlerle eksperimental müalicəleri aynı bilimsel haritada toplaması,
• Düşük və orta gelirli ülkelerdeki müalicə açığına dikkat çekmesi,
• 2025 tutma sınıflandırması, süni intellekt və sanal xəstə modelleri gibi yeni konuları ele alması,
• İlaç müalicəsinin yanında nörostimülasyon və gen terapiyasıni de incelemesi.

Tədqiqatın məhdudiyyətləri

• Belge resenziyadan keçməmiş bir preprintdir.
• Tek müəlliflı və bşəbəkəımsız tədqiqatcı tarafından hazırlanmıştır.
• Yeni klinik vəri, xəstə grubu, deney və ya özgün meta-analiz təqdim etmir.
• Sistematik literatür tarama metodi açıklanmamıştır.
• Hangi vəri tabanlarının hansı tarihler arasında tarandığı belirtilmemiştir.
• Dâhil etme və dışlama ölçütleri sunulmamıştır.
• Kaynakların kalite və ya yanlılık riski değerlendirilmemiştir.
• Kaynak listesinde hakemli tədqiqatların yanında kurum sayfaları, haber niteliğinde içerikler, ticari siteler, bloglar, Wikipedia və geleceğe dönük yayınlar mövcuddur.
• Bazı güncel dərman, klinik çalışma və 2026 tarihli gelişme iddiaları üçün birincil kanıt ayrıntılı şəkildə incelenmemiştir.
• Yapay zekâ üçün vərilən %95–98 düzeyindeki performanslar farklı vəri setlerinden aktarılmıştır; doğrudan karşılaştırılabilir deyildir.
• 50 milyondan çox toplam xəstə ilə 24,22 milyon aktif xəstə değeri arasındaki metodsel fark ayrıntılı açıklanmamıştır.
• “Devrim niteliğinde”, “kesin paradigma değişimi” və “yakın klinik gerçeklik” gibi güçlü ifadeler, kanıtların olgunluk düzeyinden daha kesin bir izlenim yarada bilər.
• Deneysel hayvan və ya hüceyrə tapıntıları ilə doğrulanmış insan müalicəleri her bölümde aynı açıklıkta ayrıştırılmamıştır.

Tədqiqat nə deyir, nə demir?

Keçmiş, bu gün və gələcək baxımından əhəmiyyəti

Keçmiş açısından epiləpsiya uzun süre tutmain dışarıdan görünen davranışına göre sınıflandırılmış və müalicə büyük ölçüde deneme-yanılma metodiyle dərman seçimine dayanmıştır. Standart EEG və yapısal görüntüleme, birçox xəstəda tutma şəbəkəının tamamını göstermekte yetersiz kalmıştır.

Bu gün açısından xəstəlık; genetik, moleküler, hüceyrəvi və şəbəkə düzeyindeki bilgilərin birlikte değerlendirildiği sistem nörolojisi yanaşmaına doğru ilərlemektedir. Yüksek yoğunluklu EEG, MRI bşəbəkəlantı haritaları, SEEG, PET və hesaplamalı modellerin entegrasyonu, tutmain yalnız başladığı noktayı deyil yayıldığı şəbəkəı da anlamayı hədəflemektedir.

Gələcək açısından əsas amaç yalnız tutmai bastırmak deyil, tutma yatkınlığını oluşturan biyolojik mekanizmayı xəstəya özgü şəkildə hədəflemektir. Genetik bozukluk, belirli iyon kanalı, inflamatuvar yol və ya şəbəkə düğümü saptanabildiğinde müalicə seçiminin buna göre yapılması hədəflenmektedir.

Lakin bu gelecek vizyonunun önünde mühüm engeller vardır:

• Deneysel tapıntıların insanlarda təsdiqlənməsi,
• Uzun dönem təhlükəsizlik vərilərinin elde edilmesi,
• Gen və hüceyrə tipi hədəflemesinin hassaslaştırılması,
• Yapay zekâ modellerinin bşəbəkəımsız və çox merkezli təsdiqlənməsi,
• İleri teknolojilərin düşük gelirli bölgelerde erişiləbilir hâle getirilmesi,
• Xəstə vərilərinin mahremiyeti və hesaplamalı model şeffaflığı.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

Tədqiqatnın metod türü

Bu belge özgün eksperimental tədqiqat deyil, geniş kapsamlı anlatısal icmaldir. Yazar mevcut yayınları bir araya getirerek epiləpsiyayi aşşəbəkəıdaki ölçeklerde incelemiştir:

İcmalde öne çıkarılan nicel tapıntılar

Mekanizma və olası hədəf eşleştirmesi

Tedavilərin gelişim düzeyi

Mənbə və Metod Qeydi

Bu məzmun, Samuelson G. tarafından hazırlanan “Neural Epiləpsy: A Comprehensivə Multi-Scalar Analysis of Pathogenesis, Diagnostics, and Advanced Therapeutics” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Yazar metinde bşəbəkəımsız tədqiqatcı olaraq diaqnostikamlanmıştır. Tədqiqat, yeni bir xəstə grubu, laboratuvar deneyi, klinik müdahale və ya hesaplamalı model sonucu üretmeyen kapsamlı anlatısal icmal niteliğinde bir preprintdir.

Belgede açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi mövcuddur. Beləliklə çalışma resenziyadan keçməmişdir. Metinde doğrulanabilir dergi kabulü və ya çalışmaya ait DOI bilgisi vərilməmişdir.

Tədqiqatda sistematik icmal protokolü, vəri tabanı arama dizgisi, tarama tarihi, dâhil etme-dışlama ölçütü, PRISMA akışı, kanıt derecelendirmesi və ya yanlılık riski analizi mövcud deyil. Bu səbəbdən metin sistematik icmal və ya meta-analiz olaraq değerlendirilmemelidir.

Kaynakça; hakemli makaleler, resmî kurum sayfaları və klinik yayınların yanında haber içerikleri, eğitim sayfaları, bloglar, ticari siteler və Wikipedia gibi farklı güvənilirlik düzeyindeki kaynakları birlikte içermektedir. Bazı 2025–2026 gelişmeleri və klinik çalışma durumları ikincil kaynaklara dayandırılmıştır.

Bu səbəbdən icmalde vərilən dərman onayı, klinik çalışma aşaması, süni intellekt performansı və ya geleceğe yönelik müalicə iddiaları klinik uygulamada kullanılmadan önce birincil yayınlardan və güncel resmî düzenleyici kaynaklardan doğrulanmalıdır.

Tədqiqat klinik çalışma deyildir. Xəstə müalicəsi, dərman seçimi, doz belirleme, cərrahi karar, cihaz yerleştirme və ya gen terapiyası uygunluğu konusunda bireysel öneri təqdim etmir. Burada açıklanan eksperimental mekanizmalar klinik etki garantisi deyildir.

Makale yalnız yüklenen PDF’deki anlatı, sayısal değerler, tablolar və müəllifın kullandığı kaynak çerçevəsine dayanılarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan kesin müalicə başarısı, təhlükəsizlik garantisi, xəstəlık iyiləşmesi və ya gelecekte standart müalicə olacşəbəkəına ilişkin ek iddialar eklenmemiştir.