Böbreküstü bezlerinde tesadüfen saptanan xoşxassəli şişlerin büyük bölümü klasik anlamda hormon üreten şişler olarak değerlendirilmez. Bununla yanaşı bu xəstələrın önemli bir bölümünde, Cushing sendromunun belirgin fiziksel tapıntıları bulunmasa bilə kortizol salgısının vücudun normal baskılama mekanizmalarından kısmen bağımsızlaştığı görülebilir. Bu durum “hafif otonom kortizol salgılanması”, İngilizce adıyla mild autonomous cortisol secretion və kısaltmasıyla MACS olarak diaqnozmlanmaktadır.

MACS daha önce diyabet, kalp-damar xəstəlikları, kırıklar və metabolik pozuntularla ilişkiləndirilmiştir. Lakin hafif və uzun süreli kortizol artıqlığının depresyon, narahatlıq, psikoz və ya maddə istifadəsi bozukluğu gibi psixiatrik nəticələrla ilişkisi konusunda büyük və nüfus tabanlı məlumatler sınırlıdır.

Bu araşdırma, Stockholm bölgesinde adrenal şiş diaqnozsı alan və 1 mg deksametazon baskılama testi sonucu bulunan 3.195 şəxsyi incelemiştir. Deksametazon sonrasında serum kortizolü 50 nmol/L və yaxudha aşağı olan 1.979 şəxs “funksiyasız adrenal şiş” grubu, 50 nmol/L’nin üzerinde olan 1.216 şəxs ise MACS grubu olarak sınıflandırılmıştır.

Araşdırma başlangıcında iştirakçıların %18,4’ünün daha önce kaydedilmiş en az bir psixiatrik diaqnozsı bulunmaktaydı. MACS grubunda herhangi bir psixiatrik diaqnoznın bulunma odds’u, yaş, cinsiyet, eğitim, gelir və işsizlik günlerine görə düzeltme yapıldıktan sonra funksiyasız adrenal şiş grubundan daha yüksəkti: düzəldilmiş odds nisbəti 1,35 və %95 etibar intervalı 1,11-1,64’tü.

Bununla yanaşı başlangıçtaki ilişki bütün psixiatrik alt gruplarda aynı biçimde görülmedi. Kaygı, əhval-ruhiyyə və psikotik pozuntuların başlangıç prevalansında MACS ilə açık və istatistiksel olarak güvənilir bir ilişki saptanmazken, maddə istifadəsi pozuntuları MACS grubunda belirgin biçimde daha yaygındı. Madde kullanım pozuntuları için düzəldilmiş odds nisbəti 2,22 olarak bildirildi.

Asıl güçlü örüntü uzun dönemli izləməde ortaya çıktı. Medyan 4,7 yıllık izləmə sırasında 334 şəxs yeni bir psixiatrik diaqnoz aldı. MACS bulunan xəstələrda yeni psixiatrik xəstəlik gelişme hazardı, funksiyasız adrenal şişü bulunanlara görə daha yüksəkti: düzəldilmiş hazard nisbəti 1,79 və %95 etibar intervalı 1,43-2,23’tü.

MACS ayrıca izləmə sırasında yeni narahatlıq bozukluğu, əhval-ruhiyyə bozukluğu və maddə istifadəsi bozukluğu diaqnozlarıyla ilişkili bulundu. Düzeltilmiş hazard oranları sırasıyla 1,41, 1,56 və 2,50’ydi. Psikotik pozuntular için ise güvənilir bir ilişki gösteriləmedi.

Deksametazon sonrasındaki kortizol değeri yalnızca iki gruba ayrılmadığında da benzer bir örüntü görüldü. Kortizol düzeyi 51-82, 83-138 və 138 nmol/L’nin üzerinde olan gruplarda yeni psixiatrik diaqnoz hazardı, sırasıyla 1,63, 1,89 və 2,16 kat olarak hesaplandı. Bu kademeli artım, psixiatrik riskin yalnızca 50 nmol/L sınırının aşılmasıyla başlamaktan çok, kortizol baskılanmasındaki pozuntu arttıkça yükselen bir ilişki gösterebiləceğini düşündürür.

En güçlü alt grup ilişkisi 65 yaşından genç erkəklerde görüldü. Bu grupta MACS ilə yeni psixiatrik diaqnoz arasındaki düzəldilmiş hazard nisbəti 3,11’di. Lakin alt grup nəticələri daha az sayıda olayaxudyandığından keşif niteliğinde değerlendirilmelidir; genç erkəklerin kortizole biyolojik olarak kesin biçimde daha duyarlı olduğu sonucuna varılamaz.

Araşdırma, MACS’ın psixiatrik xəstəliklara birbaşa neden olduğunu sübut etmir. Kortizol özerkliğinin ne zaman başladığı bilinmemekte, tek bir deksametazon testi uzun dönemli kortizol maruziyetini tam olarak yansıtmayabilmektedir. Alkol və diğer maddeler hem psixiatrik xəstəliklarla ilişkili olabilir hem de deksametazon baskılama testini etkiləyebilir. Bu nedenle özellikle maddə istifadəsi pozuntularına ilişkin güçlü ilişkilər ters nedensellik və karıştırıcı etkenler açısından dikkatle şərh edilməlidir.

Araşdırmanın klinik mesajı, adrenal şişü və biyokimyasal kortizol özerkliği bulunan xəstələrda psixi sağlamlıq öyküsünün və yeni gelişen psixiatrik belirtilərin göz ardı edilmemesi gerektiğidir. Lakin araşdırma psixiatrik taramanın xəstə nəticələrinı iyiləştirdiğini və ya adrenal cerrahinin psixiatrik riski azalttığını test etmemiştir.

Ətraflı İzah

Araşdırmanın ele aldığı temel problem

Adrenal bezler, böbreklerin üst bölümünde bulunan və kortizol, aldosteron və katekolaminler gibi yaşamsal hormonlar üreten küçük endokrin organlardır. Karın bölgesinin bilgisayarlı tomografi və ya manyetik rezonans görüntülemeyle daha sık incelenmesi, başka bir nedenle yapılan görüntülemelerde adrenal kitlelerin tesadüfen görülmesini yaygınlaştırmıştır.

Bu şekilde bulunan kitleler sıklıkla “adrenal insidentaloma” olarak adlandırılır. Araşdırmada genel toplumdaki tahmini prevalanslarının %2-3 civarında olduğu və yaşla birlikte belirgin biçimde arttığı belirtilmektedir.

Adrenal şişlerin büyük bölümü xoşxassəlidur. Bir kısmı görünürde hormon üretmeyen, yani “funksiyasız” şişler olarak sınıflandırılır. Lakin bazı xəstələrda belirgin Cushing sendromu bulunmaksızın kortizol üretiminin hipofizden gelen normal kontrol sinyalinden kısmen bağımsızlaştığı görülür.

Araşdırmanın yanıtlamaya çalıştığı temel soru şudur:

Belirgin Cushing sendromuna ulaşmayan hafif kortizol özerkliği, adrenal şişlü xəstələrda psixiatrik xəstəlikların mevcut olma və yaxudha sonra gelişme olasılığıyla ilişkili midir?

MACS nedir?

MACS, belirgin Cushing sendromunun klasik fiziksel tapıntıları olmadan deksametazon baskılama testinde kortizolün yeterince baskılanmamasıyla diaqnozmlanan biyokimyasal durumdur.

Araşdırmanın kullandığı 2023 Avrupa Endokrinoloji Derneği ölçütüne görə:

• NFAT: Deksametazon sonrası kortizol ≤50 nmol/L
• MACS: Deksametazon sonrası kortizol >50 nmol/L

NFAT, İngilizce non-functional adrenal tumour ifadesinin kısaltmasıdır və funksiyasız adrenal şişü belirtir.

MACS, İngilizce mild autonomous cortisol secretion ifadesinin kısaltmasıdır və hafif otonom kortizol salgılanmasını ifade eder.

Araşdırmada MACS’ın adrenal insidentalomalı şəxslərin yaklaşık üçte biri ilə yarısı arasında görülebiləceği belirtilmektedir. Bu nedenle MACS, belirgin Cushing sendromundan çok daha yaygın bir klinik durumdur.

Deksametazon baskılama testi nasıl çalışır?

Deksametazon, güçlü sentetik bir glukokortikoiddir. Sağlıklı geri bildirim sisteminde gece məlumatlen deksametazon, hipofizden ACTH salgısını azaltır və ertesi sabah adrenal bezlerin kortizol üretimini baskılar.

Testin temel fizyolojik zənciri açıklama amacıyla şöyle gösteriləbilir:

\[ Deksametazon \rightarrow ACTH\ baskılanması \rightarrow Adrenal\ kortizol\ üretiminin\ azalması \]

Adrenal kitle kortizolü kısmen bağımsız biçimde üretiyorsa deksametazon məlumatlmesine rağmen sabah kortizolü yeterince düşmeyebilir.

Araşdırmada kullanılan sınır:

\[ Kortizol_{DST} > 50\ \text{nmol/L} \Rightarrow MACS \]

\[ Kortizol_{DST} \leq 50\ \text{nmol/L} \Rightarrow NFAT \]

Burada Kortizol_DST, 1 mg deksametazon tətbiqsından sonra ölçülen serum və ya plazma kortizolünü ifade eder.

Bu sınıflama, 50 nmol/L’nin altında hiç kortizol özerkliği bulunmadığı və ya 50 nmol/L’nin üzerinde bütün xəstələrın aynı klinik riske sahip olduğu anlamına gelmez. Bu nedenle tədqiqatçılar kortizolü ikili sınıflamanın yanında kategorik və sürekli değişken olarak da analiz etmiştir.

Kortizol neden psixi sağlamlıqyla ilişkili olabilir?

Kortizol, vücudun stres yanıtında görəv alan temel glukokortikoid hormondur. Merkezi sinir sisteminde hüceyrəsel metabolizmayı, nörotransmisyonu, nöronal olgunlaşmayı, hüceyrə çoğalmasını, hayatta kalma süreçlerini və nöroplastisiteyi etkiləyebilir.

Kısa süreli kortizol yanıtı uyum sağlayıcıdır. Tehlike və ya xəstəlik sırasında enerji mənbəlarının kullanılmasını, kan basıncının korunmasını və iltihabun düzenlenmesini sağlar. Lakin kortizol etkisinin uzun süreli və ya ritmik olmayan biçimde devam etmesi ruh hâli, uyku, hafıza və stres yanıtları üzerinde mənfi etkiləre yol açabilir.

Belirgin Cushing sendromunda depresyon, narahatlıq, bilişsel sorunlar və yaşam kalitesinde düşüş iyi bilinen klinik özelliklerdir. MACS’taki kortizol artıqlığı daha hafiftir; lakin kronik və özellikle gece saatlerinde devam eden kortizol maruziyeti, zaman içinde merkezi sinir sistemi üzerinde birikimli etki oluşturabilir.

Araşdırmada MACS’ın normal sirkadiyen kortizol ritmini bozabildiği və gece kortizol maruziyetini artırabildiği belirtilmektedir. Bununla yanaşı araşdırmada gün içi kortizol ritmi və ya gece kortizolü birbaşa ölçülmemiştir. Psikiyatrik ilişkilər de beyin görüntüleme, nöropsikolojik test və ya biyolojik mekanizma təcrübəleriyle incelenmemiştir.

Araşdırmanın literatürde yanıtladığı boşluk

Daha önceki araşdırmalarda adrenal şişlü şəxslərde depresif belirtilər, narahatlıq, uyku pozuntuları, bilişsel sorunlar və aşağı yaşam kalitesi bildirilmişti. Lakin kanıtların önemli məhdudiyyətləri bulunmaktaydı:

• Örneklem sayılarının küçük olması,
• Üçüncü basamak merkezlerden seçilmiş xəstələra dayanması,
• MACS və funksiyasız şişlerin aynı grupta değerlendirilmesi,
• Kortizol özerkliği için fərqlı sınırların kullanılması,
• Psikiyatrik nəticələrin yalnızca öz bildirim ölçekleriyle ölçülmesi,
• Birinci basamakta müalicə edilən vakaların kayıtlarda eksik kalması,
• Kortizol özerkliği ilə psixiatrik xəstəlığın zaman sırasının belirsiz olması.

Bu araşdırma, laboratuvarla diaqnozmlanan kortizol düzeylerini ulusal diaqnoz kayıtları, reçete məlumatleri və sosyoekonomik bilgilərle birleştirerek bu boşluğa cevap vərmeye çalışmıştır. Yazarlar araşdırmayı, bugüne kadar MACS ilə psixiatrik morbidite arasındaki ilişkiyi inceleyen en büyük araşdırma olarak diaqnozmlamaktadır.

Kullanılan məlumat mənbəları

Araşdırmanın temelini Stockholm Sodium Cohort oluşturmuştur. Bu kohort, 2005-2018 yılları arasında Stockholm bölgesinde serum və ya plazma sodyumu ölçülmüş 1.632.249 şəxsyi kapsamaktadır.

Bu şəxsləre ilişkin fərqlı məlumat mənbəları kimlik numaraları üzerinden birleştirilmiştir:

Psikiyatrik diaqnozlar ICD-10 kodlarıyla, psixiatrik ilaçlar ise Anatomik Terapötik Kimyasal sınıflama sistemi olan ATC kodlarıyla belirlenmiştir.

İştirakçı akışı və dışlamalar

İştirakçı akış şeması, 8.952 adrenal şiş diaqnozlı şəxsden 3.195 şəxslik nihai analitik kohorta nasıl ulaşıldığını göstərir.

İlk dışlama grubunda 118 Cushing sendromu, 174 feokromositoma, 8 konjenital adrenal hiperplazi, 247 primer aldosteronizm, 83 birincil adrenal malignite və 2.036 ikincil adrenal malignite diaqnozsı bulunmaktaydı.

Bu ayrıntılı dışlama işlemi, belirgin hormon üreten şişlerin və kanserlerin MACS grubuna karışmasını azaltmayı amaçlamıştır.

Manuel inceleme neden önemliydi?

Sağlık kayıtlarındaki tek bir diaqnoz kodu her zaman xəstənın gerçek hormonal durumunu doğru biçimde göstermeyebilir. Tədqiqatçılar bu nedenle adrenal şişlü her olgunun:

• ICD-10 diaqnozlarını,
• ATC ilaç kodlarını,
• Plazma metanefrinlerini,
• Aldosteron və renin nəticələrinı,
• 24 saatlik idrar kortizolü gibi hormonal məlumatlerini manuel olarak incelemiştir.

Bu yaklaşım yanlış sınıflandırmayı azaltan önemli bir güçlü yöndür. Bununla yanaşı kayıt və laboratuvar məlumatlerinde hiç bulunmayan klinik bilgilər manuel incelemeyle de elde ediləmez.

Kortizol özerkliği üç fərqlı biçimde analiz edildi

Tədqiqatçılar deksametazon sonrası kortizolü üç metodle değerlendirmiştir.

1. İkili sınıflama

• ≤50 nmol/L: NFAT
• >50 nmol/L: MACS

2. Dört kategorili sınıflama

• ≤50 nmol/L
• 51-82 nmol/L
• 83-138 nmol/L
• >138 nmol/L

3. Sürekli kortizol analizi

Kortizolün her 1 nmol/L artımında psixiatrik nəticə riskinin ne ölçüde değiştiği hesaplanmıştır.

Üç fərqlı yaklaşımın benzer nəticə vərmesi, tapıntıların yalnızca tek bir diaqnozsal eşik seçimine bağlı olma ihtimalini azaltmaktadır.

Psikiyatrik nəticələr nasıl diaqnozmlandı?

Birincil nəticə, ICD-10’un F1-F4 bölümlerinde kayıtlı herhangi bir psixiatrik diaqnozydı.

Diaqnozyaxudyalı və ilaca dayalı nəticələrin ayrı değerlendirilmesi önemlidir. Uzman sağlamlıq hizmetinde diaqnoz kodu bulunmayan lakin birinci basamakta ilaç müalicəsi alan şəxslər reçete kayıtlarıyla yakalanabilir.

Buna karşılık antidepresanlar ağrı, uyku və ya başka nörolojik nedenlerle de kullanılabilir. Psikiyatrik ilaç kullanımı, ilgili psixiatrik diaqnoznın kesin kanıtı değildir. Tədqiqatçılar özgüllüğü artırmak için ilaç nəticələrinda tekrarlanan teslimleri dikkate almış və ilaç nəticələrinı diaqnozlardan ayrı analiz etmiştir.

Prevalans və insidans arasındaki fərq

Araşdırma iki fərqlı zaman sorusunu yanıtlamıştır.

• Prevalans analizi: Adrenal şiş diaqnozsından önce və ya diaqnoz tarihinde psixiatrik xəstəlik mevcut muydu?
• İnsidans analizi: Adrenal şiş diaqnozsından sonra izləmə sırasında yeni bir psixiatrik xəstəlik gelişti mi?

Prevalans analizi, iki durumun aynı şəxsde birlikte görülmesini gösterir. Lakin psixiatrik xəstəlığın kortizol özerkliğinden önce mi sonra mı başladığını belirleyemez.

İnsidans analizinde ise ilgili psixiatrik diaqnozsı daha önce bulunan şəxslər o özel nəticə analizinden çıkarılmıştır. Örneğin daha önce narahatlıq diaqnozsı bulunan bir şəxs yeni narahatlıq analizi dışında bırakılmış; lakin daha sonra əhval-ruhiyyə bozukluğu geliştirme analizine katkıda bulunabilmiştir.

İştirakçıların başlangıç özellikleri

Nihai kohortun medyan yaşı 64 yıl, çeyrekler arası aralığı 56-71 yıldı. İştirakçıların %58,9’u kadındı.

MACS grubu NFAT grubundan daha yaşlıydı:

• NFAT medyan yaş: 62 yıl
• MACS medyan yaş: 67 yıl

Başlangıçtaki eş xəstəliklar da MACS grubunda genel olarak daha yaygındı:

Bu başlangıç fərqlılıkları, MACS grubunun yalnızca kortizol düzeyi qayğıından değil yaş və genel xəstəlik yükü qayğıından da fərqlı olduğunu göstərir. Modeller yaş və sosyoekonomik değişkenlere görə düzəldilmiş olsa da bütün klinik, davranışsal və sağlamlıq hizmeti kullanım fərqlılıklarının ortadan kaldırıldığı söylenemez.

Başlangıçtaki psixiatrik xəstəlik yükü

Adrenal şiş diaqnozsından önce və ya diaqnoz tarihinde kohortun %18,4’ünde kayıtlı bir psixiatrik diaqnoz bulunmaktaydı.

Ham oranlarda bütün psixiatrik diaqnozlar MACS grubunda yalnızca iki yüzde puanı daha yüksəktir. En belirgin fərq maddə istifadəsi pozuntularında görülmektedir.

Başlangıç prevalansı için düzəldilmiş analiz

Başlangıç prevalansı lojistik regresyonla değerlendirilmiştir. Model yaş, cinsiyet, eğitim, gelir və işsizlik günlerine görə düzəldilmiştir.

Lojistik regresyonda temel ilişki açıklama amacıyla şöyledir:

\[ \log\left(\frac{p}{1-p}\right)=\beta_0+\beta_1X_1+\cdots+\beta_kX_k \]

Burada p, psixiatrik diaqnoznın bulunma olasılığını; X değişkenleri MACS durumu, yaş, cinsiyet və sosyoekonomik özellikleri ifade eder.

Bir değişkenin odds nisbəti:

\[ OR=e^{\beta} \]

MACS için düzəldilmiş odds nisbəti 1,35 tapılmışdır. Bu değer, diğer model değişkenleri sabit tutulduğunda başlangıçta psixiatrik diaqnoz bulunma odds’unun NFAT grubuna görə %35 daha yüksək olduğunu ifade eder.

Bu nəticə, psixiatrik xəstəlik prevalansının birbaşa %35 daha yüksək olduğu anlamına gelmez. Odds oranı ilə risk və ya prevalans oranı aynı ölçü değildir.

Başlangıçtaki ana odds oranları

Başlangıçta bütün psixiatrik diaqnozları kapsayan ilişkinin önemli bir kısmı maddə istifadəsi pozuntularından mənbəlanmış görünmektedir. Kaygı və əhval-ruhiyyə pozuntuları için belirgin başlangıç ilişkisi bulunmamıştır.

Başlangıç nəticələri neden zaman sırasını göstermez?

Başlangıç psixiatrik morbiditesi, 1997’den itibaren kaydedilmiş diaqnozları və 2005’ten itibaren teslim alınan ilaçları kapsamaktadır. Bazı psixiatrik diaqnozlar adrenal şişün saptanmasından yıllar önce konmuş olabilir.

Adrenal şişün görüntülemede diaqnozndığı tarih de şişün və ya kortizol özerkliğinin başladığı tarih değildir. Tümör yıllardır mevcut olabilir yaxud kortizol salgılama özelliği zamanla değişmiş olabilir.

Dolayısıyla başlangıç analizi şu soruya kesin cevap vəremez:

Önce kortizol özerkliği mi başladı, yoksa psixiatrik xəstəlik mı?

Bu zaman belirsizliği, tədqiqatçıların izləmə sırasında yeni gelişen psixiatrik xəstəliklara özel önem vərmesinin temel nedenidir.

Takip sırasında yeni psixiatrik xəstəliklar

İştirakçılar medyan 4,7 yıl boyunca izlenmiştir. Çeyrekler arası izləmə süresi 2,3-7,6 yıldır. Bu dönemde 334 şəxs, yani bütün kohortun %10,5’i yeni bir psixiatrik diaqnoz almıştır.

İnsidans analizinde Cox orantısal hazard modeli istifadə edilmişdir. Modelin temel yapısı açıklama amacıyla şöyle gösteriləbilir:

\[ h(t|X)=h_0(t)e^{\beta X} \]

Burada:

• h(t|X), belirli özelliklere sahip şəxsnin t anındaki olay hazardını,
• h₀(t), temel hazardı,
• β, MACS və ya diğer değişkenin model katsayısını ifade eder.

Hazard oranı:

\[ HR=e^{\beta} \]

Hazard, henüz olayı yaşamamış şəxslər arasında belirli bir anda yeni olay meydana gelme hızını ifade eder. HR=1,79 sonucu, izləmə boyunca MACS grubundaki anlık yeni psixiatrik diaqnoz hazardının NFAT grubuna görə %79 daha yüksək olduğunu gösterir. Bu değer, xəstələrın %79’unun psixiatrik xəstəlik geliştirdiği anlamına gelmez.

Takip dönemindeki ana nəticələr

Psikotik pozuntular için hazard nisbəti 1’in üzerinde görünse de etibar intervalı çok geniştir və 1’i içermektedir. Yalnızca 19 yeni olay bulunduğundan bu nəticə, MACS’ın psikoz riskini artırdığına ilişkin güvənilir kanıt sunmamaktadır.

Kaygı, əhval-ruhiyyə və maddə istifadəsi pozuntularında ise güvən aralıkları 1’in üzerinde kalmıştır.

Kortizol düzeyi yükseldikçe risk de yükseldi mi?

Dört kategorili analizde yeni psixiatrik diaqnoz hazardı, deksametazon sonrasındaki kortizol düzeyi yükseldikçe artmışdır.

Bu nəticə, daha yüksək deksametazon sonrası kortizolün daha yüksək psixiatrik diaqnoz hazardıyla kademeli biçimde ilişkili olduğunu göstərir.

Başlangıç prevalansında aynı derecede açık bir doza-yanıt eğilimi görülmemiştir. Kategorik başlangıç analizinde yalnızca 51-82 nmol/L grubunun NFAT grubundan əhəmiyyətli biçimde fərqlı olduğu bildirilmişdir. Bu durum, uzun dönemli insidans nəticələrinın başlangıçtaki çapraz kesitsel nəticələrdan daha tutarlı olduğunu göstərir.

Kortizol sürekli değişken olarak ne gösterdi?

Deksametazon sonrası kortizol sürekli değişken olarak analiz edildiğinde, her 1 nmol/L artım için yeni psixiatrik diaqnoz hazard nisbəti 1,003 olarak hesaplanmıştır.

Bir nmol/L için değişim küçük görünse de 10 nmol/L fərq için araşdırma mantığını açıklayan hesaplama şöyledir:

\[ HR_{10}=(1{,}003)^{10}\approx1{,}03 \]

Bu yaklaşık olarak 10 nmol/L daha yüksək kortizolün yeni psixiatrik diaqnoz hazardında %3 civarında artımla ilişkili olduğunu gösterir.

Örneğin 50 nmol/L daha yüksək bir değer için aynı ilişkinin doğrusal kaldığı varsayılırsa:

\[ HR_{50}=(1{,}003)^{50}\approx1{,}16 \]

Bu ikinci hesaplama araşdırmadaki katsayının matematiksel ölçeklendirilmesidir; araşdırmada ayrı klinik eşik olarak sunulmamıştır. Ayrıca sürekli model, bütün kortizol aralığında ilişkinin aynı biçimde devam ettiği varsayımına dayanır.

Yaş və cinsiyete görə fərqlılıklar

Psikiyatrik xəstəlikların ham başlangıç prevalansı kadınlarda erkəklerden daha yüksəkti:

• Kadınlar: %19,1
• Erkekler: %17,5

Ayrıca 65 yaşından genç şəxslərde psixiatrik diaqnoz prevalansı %23,2, 65 yaş və üzerindekilərde %13,5’ti.

Bununla yanaşı araşdırmanın asıl sorusu genel psixiatrik xəstəlik oranından çok, MACS ilə NFAT arasındaki görəli fərqtır. Bu görəli ilişki erkəklerde daha güçlü görünmüştür.

En yüksək izləmə hazard nisbəti 65 yaşından genç erkəklerde görülmüşdür: aHR 3,11 və %95 etibar intervalı 1,87-5,18.

Bu tapıntı birkaç fərqlı biçimde açıklanabilir:

• Erkeklerdeki arka plan psixiatrik diaqnoz oranları fərqlı olabilir.
• Sağlık hizmetine başvurma və diaqnoz alma davranışları cinsiyete görə değişebilir.
• Madde kullanım pozuntuları erkəklerde daha yaygın olabilir.
• Kortizol etkilərine biyolojik duyarlılık fərqlı olabilir.

Araşdırma bu mekanizmaları birbirinden ayırmamıştır. Alt gruplardaki olay sayıları ümumilikdə kohorttan daha az olduğu için nəticələr keşif niteliğindedir.

Madde kullanım pozuntuları neden ayrı değerlendirilmelidir?

MACS ilə en güçlü və en tutarlı ilişkilərden biri maddə istifadəsi pozuntularında görülmüşdür:

• Başlangıç aOR: 2,22
• Takip aHR: 2,50
• Madde kullanım bozukluğu ilacına başlama aHR: 3,50

Lakin bu tapıntılar birbaşa “kortizol artıqlığı maddə istifadəsiına yol açtı” şeklinde yorumlanamaz.

Özellikle alkol kullanımı:

• Hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni etkinleştirebilir,
• Kortizol salgısını değiştirebilir,
• Deksametazon sonrasında kortizolün yeterince baskılanmamasına yol açabilir,
• Depresyon və narahatlıq gibi başka psixiatrik xəstəliklarla birlikte görülebilir.

Dolayısıyla maddə istifadəsiı hem yüksək post-DST kortizolün nedeni və ya karıştırıcısı hem de psixiatrik xəstəlik yükünün bir parçası olabilir. Buna ters nedensellik və ortak nedenlere bağlı karıştırıcılık olasılığı dahildir.

Araşdırmanın yazarları da maddə istifadəsi nəticələrinın temkinli yorumlanması gerektiğini açıkça belirtmektedir.

Psikiyatrik ilaç nəticələri neden diaqnoz nəticələrindan fərqlıydı?

Diaqnozyaxudyalı analizde MACS; yeni narahatlıq və əhval-ruhiyyə pozuntularıyla ilişkili bulunurken, izləmə sırasında anksiyolitik və ya antidepresan kullanımına başlama açısından əhəmiyyətli fərq görülmemiştir.

Bu fərqlılığın olası nedenleri şunlardır:

• Psikiyatrik diaqnoz alan herkes ilaç kullanmayabilir.
• Psikoterapi və yaxudnışmanlık reçete kayıtlarında görünmez.
• Antidepresan və anksiyolitik ilaçlar ağrı, uyku və ya nörolojik sorunlar için de kullanılabilir.
• İlaç kullanımının başlangıç tarihi, psixiatrik xəstəlığın gerçek başlangıç tarihiyle aynı olmayabilir.
• Diaqnoz və reçete sistemleri sağlamlıq hizmetlerinin fərqlı bölümlerini yansıtır.

İlaç nəticələrinın daha az tutarlı olması, diaqnozyaxudyalı ilişkilərin otomatik olarak yanlış olduğu anlamına gelmez. Lakin psixiatrik morbiditenin nasıl diaqnozmlandığının nəticələri etkilədiğini göstərir.

Sodyum kohortuyla vaka belirlemek güvənilir miydi?

Araşdırma, serum və ya plazma sodyumu ölçülmüş şəxslərden oluşan büyük bir kohort içinde adrenal şişleri belirlemiştir. Bu durum, sodyum ölçümü yapılmamış adrenal şişlü xəstələrın kaçırılmış olabiləceği sorusunu doğurur.

Tədqiqatçılar bunu değerlendirmek için Karolinska Ünivərsitesi Hastanesindeki 637 adrenal insidentaloma xəstəsının kayıtlarını incelemiştir. Bu şəxslərin 632’sinde, yani %99,2’sinde ilk ziyaretin iki yıl əvvəli və ya sonrasında sodyum ölçümü bulunduğu görülmüşdür.

Bu nəticə, sodyum ölçümü üzerinden oluşturulan başlangıç kohortunun adrenal insidentaloma vakalarının çok büyük bölümünü kapsadığını düşündürür. Bununla yanaşı bu doğrulama tek bir klinik merkeze dayanmaktadır.

Araşdırmanın gündəlik klinik yaşama ilişkin anlamı

Adrenal insidentaloma değerlendirmesi çoğu zaman kitlenin kötü huylu olup olmadığına və hormon üretip üretmediğine odaklanır. MACS saptandığında da diyabet, hipertansiyon, kalp-damar xəstəlığı və kemik sağlığı öne çıkar.

Bu araşdırma, psixi sağlamlıqnın da değerlendirmede göz önünde bulundurulabiləceğini düşündürür. Özellikle:

• Yeni başlayan depresif belirtilər,
• Kaygı və stresle ilişkili yakınmalar,
• Uyku pozuntuları,
• Madde kullanım sorunları,
• Bilişsel və ya işlevsel değişiklikler klinik görüşmede sorgulanabilir.

Lakin araşdırma belirli bir psixiatrik tarama ölçeğini test etmemiş, taramanın xəstə nəticələrinı iyiləştirdiğini göstermemiş və bütün MACS xəstələrına psixiatrik diaqnoz konması gerektiğini iləri sürmemiştir.

Adrenal şişün müalicəsi psixiatrik riski azaltır mı?

Bu araşdırma bu soruyu yanıtlamamaktadır. Hastalar adrenal cerrahi, ilaç və ya izləmə stratejilərine rastgele atanmadı. Cerrahi uygulananlarla uygulanmayanların psixiatrik nəticələri karşılaştırılmadı.

Dolayısıyla:

• Adrenalektominin depresyon və ya narahatlıqyı azalttığı,
• MACS müalicəsinin yeni psixiatrik xəstəlikları önlediği,
• Kortizolün düşürülmesinin maddə istifadəsi sorunlarını azalttığı bu araşdırma tarafından gösterilmemiştir.

Yazarlar da sonraki araşdırmaların kortizol özerkliğinin müalicə edilmesinin psixiatrik riski azaltıp azaltmadığını incelemesi gerektiğini belirtmektedir.

Araşdırmanın güclü tərəfləri

• 3.195 şəxslik geniş və nüfus tabanlı bir kohort istifadə edilmişdir.
• Kortizol özerkliği yalnızca diaqnoz koduyla değil laboratuvar DST nəticələriyla belirlenmiştir.
• Belirgin Cushing sendromu və diğer hormon üreten adrenal xəstəliklar dışlanmıştır.
• Adrenal kanserler və metastazlar analiz dışında bırakılmıştır.
• Diaqnoz, ilaç və hormonal laboratuvar nəticələri manuel olarak incelenmiştir.
• Dışarıdan kullanılan sistemik kortikosteroidlerin etkisini azaltmak için son altı aylık kullanım dışlama ölçütü yapılmıştır.
• Ulusal diaqnoz və reçete kayıtları birlikte istifadə edilmişdir.
• Başlangıç prevalansı ilə izləməte gelişen yeni xəstəliklar ayrı değerlendirilmiştir.
• Medyan izləmə süresi 4,7 yıldır.
• Kortizol ikili, kategorik və sürekli değişken olarak analiz edilmiştir.
• Yaş, cinsiyet və sosyoekonomik özelliklere görə düzeltme yapılmıştır.
• Yaş və cinsiyet alt grupları incelenmiştir.
• Sodyum kohortunun adrenal vakaları kaçırma olasılığı ayrı kayıt incelemesiyle değerlendirilmiştir.

Araşdırmanın məhdudiyyətləri

• Hakem değerlendirmesi yoktur: Araşdırma henüz rəyçilikten geçmemiş bir preprinttir.
• Retrospektif gözlemsel tasarım: MACS ilə psixiatrik xəstəlik arasındaki ilişki nedensellik kanıtlamaz.
• Tek DST ölçümü: Tek bir deksametazon testi uzun dönemli kortizol maruziyetini tam olarak yansıtmayabilir.
• Kortizol zamanlaması bilinmiyor: Otonom salgının ne zaman başladığı və ne kadar sürdüğü belirlenememiştir.
• Eksik DST nedeniyle seçim: Deksametazon sonrası kortizolü bulunmayan 2.525 şəxs dışlanmıştır. Biyokimyasal olarak değerlendirilmemiş adrenal şişlü xəstələra genellenebilirlik sınırlıdır.
• Uzman qayğı diaqnozları: Ulusal xəstə kayıtları temel olarak xəstənede və ya uzman ayaktan qayğıda diaqnoz alan vakaları yakalar.
• Birinci basamak eksikliği: Yalnızca ailə hekimi tarafından izlenen və uzman kaydına girmeyen psixiatrik vakalar eksik kalmış olabilir.
• Psikoterapi görünmez: İlaç kullanmadan danışmanlık və ya psikoterapi alan şəxslər reçete nəticələrina yansımaz.
• İlaç endikasyonları örtüşür: Antidepresan və anksiyolitikler psixiatrik olmayan nedenlerle de kullanılabilir.
• Madde kullanımı karıştırıcı olabilir: Alkol və diğer maddeler hem DST sonucunu hem psixiatrik diaqnozları etkiləyebilir.
• Artık karıştırıcılık: Yaşam tarzı, sağlamlıq hizmeti kullanımı, alkol miktarı və başka klinik etkenler tam olarak kontrol edilmemiş olabilir.
• Başlangıç zaman belirsizliği: Önceden kaydedilmiş psixiatrik xəstəlikların kortizol özerkliğinden önce və ya sonra başladığı bilinmez.
• Alt grup analizleri: Özellikle psikoz və bazı ilaç nəticələrinda olay sayısı aşağıtür və güvən aralıkları geniştir.
• Cerrahi etkisi değerlendirilmedi: Adrenalektomi və ya başka müalicəlerin psixiatrik nəticələri değiştirip değiştirmediği incelenmemiştir.
• Belirti düzeyi ölçülmedi: Diaqnoz kayıtları xəstəlığın şiddetini, yaşam kalitesini və ya belirtilərin gündəlik işlev üzerindeki etkisini göstermez.

Araşdırma nə deyir?

• Adrenal şişlü 3.195 xəstənın %18,4’ünde başlangıçta kayıtlı psixiatrik diaqnoz bulunmaktadır.
• MACS grubunda başlangıçtaki herhangi bir psixiatrik diaqnoznın düzəldilmiş odds’u NFAT grubundan daha yüksəktir.
• Başlangıçtaki fərq özellikle maddə istifadəsi pozuntularında belirgindir.
• Medyan 4,7 yıllık izləməte MACS yeni psixiatrik diaqnozlarla daha güçlü və tutarlı biçimde ilişkilidir.
• MACS yeni narahatlıq, əhval-ruhiyyə və maddə istifadəsi bozukluğu diaqnozlarıyla ilişkilidir.
• Psikotik pozuntular için güvənilir bir ilişki gösteriləmemiştir.
• Kortizol kategoriləri yükseldikçe yeni psixiatrik diaqnoz hazardı kademeli biçimde artmışdır.
• Sürekli analizde daha yüksək post-DST kortizol, daha yüksək psixiatrik diaqnoz hazardıyla ilişkilidir.
• İlişki erkəklerde, özellikle 65 yaşından genç erkəklerde daha güçlü görünmektedir.
• Ruh sağlığı sorunları MACS’ın olası klinik yükünün bir parçası olabilir.

Araşdırma nə demir?

• MACS’ın psixiatrik xəstəliklara birbaşa neden olduğunu sübut etmir.
• Her MACS xəstəsının psixiatrik xəstəlik geliştireceğini göstermemektedir.
• 50 nmol/L’nin kesin biyolojik zarar sınırı olduğunu sübut etmir.
• Genç erkəklerin kortizole kesin olarak daha duyarlı olduğunu göstermemektedir.
• Madde kullanım pozuntularının kortizol artıqlığından mənbəlandığını sübut etmir.
• Psikiyatrik ilaçların MACS üzerinde etkili olduğunu və ya kortizolü düzelttiğini göstermemektedir.
• Adrenal cerrahinin depresyon, narahatlıq və ya maddə istifadəsi riskini azalttığını test etmemektedir.
• MACS saptanan herkese psixiatrik ilaç başlanmasını desteklememektedir.
• Psikiyatrik taramanın klinik nəticələri iyiləştirdiğini sübut etmir.
• Araşdırma sonucu bireysel xəstə için müalicə və ya ameliyat kararı sağlamamaktadır.

Araşdırmanın Metodu və Tapıntıları

Texniki metod özeti

Ana tapıntıların teknik özeti

Etik onay və finansman

Araşdırma İsvəç Etik İnceleme Kurumu tarafından 2024-03936-01 protokol numarasıyla və Stockholm Bölgesel Etik Komitesi tarafından 2012/785-31/1 protokol numarasıyla onaylanmıştır.

Retrospektif kayıt tasarımı nedeniyle bireysel bilgiləndirilmiş onam zorunluluğu kaldırılmıştır.

Araşdırma Stockholm Läns Landsting və Karolinska Institutet hibeleriyle desteklenmiştir. Fon sağlayıcıların araşdırma tasarımı, məlumat ümumilikdəa, analiz, yorum, yazım və ya yayımlama kararında rolü bulunmadığı bildirilmişdir.

Yazarlar çıkar çatışması beyan etmemiştir.

Mənbə və Metod Qeydi

Bu içerik, Hadis Mirzaei, Jonatan D. Lindh, Alexandra Falhammar, Merit Schaafsma, Buster Mannheimer və Henrik Falhammar tarafından hazırlanan “Mild autonomous cortisol secretion and psychiatric morbidity in patients with adrenal tumours: a population-based retrospectivə cohort study” başlıklı araşdırmayaxudyanmaktadır.

Araşdırma SSRN’de yayımlanmış bir preprinttir. Özgün metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Dolayısıyla tapıntılar bağımsız bilimsel rəyçi qiymətləndirməsindən keçməmişdir və sonraki sürümlerde metod, analiz və ya yorumlar değişebilir.

Araşdırma klinik müdahale və ya randomize müalicə araşdırması değildir. Stockholm bölgesindeki sağlamlıq, reçete, ölüm, sosyoekonomik və laboratuvar kayıtlarının retrospektif analizidir.

MACS, tek bir 1 mg deksametazon baskılama testi sonrasında kortizolün 50 nmol/L’nin üzerinde bulunmasıyla diaqnozmlanmıştır. Tek ölçüm uzun dönemli kortizol maruziyetini tam olarak temsil etmeyebilir.

Psikiyatrik nəticələr uzman qayğı diaqnoz kayıtları və teslim alınmış ilaçlarla belirlenmiştir. Yalnızca birinci basamakta izlenen, ilaç kullanmayan və ya psikoterapi alan vakalar eksik temsil edilmiş olabilir. Psikiyatrik ilaçların fərqlı klinik kullanım alanları da yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.

Özellikle maddə istifadəsi pozuntularıyla ilgili ilişkilər, alkol və diğer maddelerin hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni və deksametazon baskılama sonucunu etkiləyebilmesi nedeniyle dikkatle şərh edilməlidir.

Araşdırma, kortizol özerkliğinin psixiatrik xəstəliklara neden olduğunu, adrenal cerrahinin psixiatrik riski azalttığını və ya belirli bir psixi sağlamlıq tarama programının klinik yarar sağladığını sübut etmir.

Bu makale yalnızca yüklenen araşdırmanın iştirakçı akışı, metodleri, tabloları, diaqnoz və ilaç diaqnozmları, istatistiksel nəticələri, yazar yorumları və məhdudiyyətləri temel alınarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan nedensellik, müalicə başarısı, cerrahi üstünlük və ya psixiatrik iyiləşme garantisi iddiaları eklenmemiştir.